Комбинированные оральные контрацептивы в терапии заболеваний репродуктивной системы у девочек

Профессор Е.А. Богданова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Применение половых гормонов для лечения заболеваний репродуктивной системы началось сразу же после появления гормоносодержащих препаратов. При этом использовались различные биологические свойства эстрогенов и гестагенов.

Эстрогены улучшают питание тканей эстрогенчувствительных органов (мочеполовых органов, молочных желез, кожи). Они вызывают пролиферацию эндометрия, эпителия кожи и слизистых наружных половых органов и влагалища, увеличение размеров матки и молочных желез, усиливают секрецию апокриновых и парауретральных желез, повышают усвоение кальция костной тканью, устраняя остеопороз, способствуют росту костей, стимулируя функцию остеобразования. Эстрогены снижают уровень атерогенных фракций липидов в крови, благотворно влияют на функцию мозга и подкорковых структур, снимая вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства. Эстрогены усиливают свертываемость крови, способствуя увеличению числа тромбоцитов и повышая активность других факторов свертывания.

Гестагены вещества, обладающие прогестероноподобным действием на организм. Они вызывают секреторные превращения эндометрия, способствуют нидации оплодотворенной яйцеклетки, ее развитию, снижают сократительную активность матки и маточных труб.

Сочетанное одновременное применение эстрогенов с гестагенами имитирует функцию яичника в первой фазе менструального цикла, что кажется более физиологичным в сравнении с раздельным, последовательным применением эстрогенов и гестагенов. Поэтому в настоящее время чаше всего используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие различные комбинации разных доз эстрогенов и гестагенов. Среди эстрогенов используется синтетический стероид этинилэстрадиол, обладающий выраженной эстрогенной активностью. В последние годы был получен эстрадиолвалерат эфир натурального эстрадиола. Эти эстрогены входят в состав подавляющего большинства КОК.

Что касается гестагенов, то со времени создания КОК синтезировано 3 поколения гестагенов, входящих в их состав. Каждое новое поколение имеет меньше побочных эффектов, чем предыдущее, сохраняя или даже усиливая контрацептивные свойства КОК, что позволяет уменьшать дозу эстрогенов в нем. Первое поколение гестагенов это норэтинодрел, этинадиола ацетат. Второе норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел. Третье гестоден, дезогестрел, норгестимат. Большинство из них (С19гестагены) являются производными тестостерона и сохраняют в известной степени свойства последнего. Поэтому все больше внимания уделяется производным прогестерона (С21гестагенам), которые имеют минимальное количество побочных эффектов, не оказывают андрогенного воздействия на женский организм. Это дидрогестерон, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат.

При контрацепции в основном используется свойство КОК подавлять овуляторный выброс гонадотропинов. Этот и многие другие эффекты КОК стали использовать для лечения заболеваний репродуктивной системы и ряда соматических страданий. КОК применяют для лечения нарушений менструального цикла, они снижают объем менструальной кровопотери, увеличивают количество регулярных циклов, уменьшают предменструальное напряжение, снижают частоту железодефицитных анемий, уменьшают риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза. Обладая антиандрогенным действием, благоприятно влияют на кожу, уменьшая акне, себорею и гирсутизм.

Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует применение КОК без ограничений при:

• доброкачественных опухолях яичников
• эндометриозе
• миоме матки
• воспалительных заболеваниях органов малого таза
• внематочной беременности в анамнезе
• нарушениях менструального цикла (после уточнения диагноза)
• эктропионе шейки матки
• диффузной мастопатии
• железодефицитной анемии
• эпилепсии
• туберкулезе
• вирусном гепатите в анамнезе
• варикозном расширении вен
• дисфункции щитовидной железы
• ожирении
• диабете беременных в анамнезе.

Противопоказания для применения КОК (ВОЗ):

• повышение АД свыше 180/110 мм рт.ст., ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе
• тромбоз глубоких вен, легочная эмболия
• длительная (более 6 мес) иммобилизация после хирургических операций
• курящие женщины старше 35 лет
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой
• острый вирусный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, опухоль печени
• заболевания клапанного аппарата сердца с осложненным течением (гипертензия малого круга кровообращения, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит в анамнезе)
• рак молочной железы и органов репродуктивной системы
• порфирия, гемоглобинопатия
• беременность.

Показания для применения КОК в клинике гинекологии детей и подростков:

• заместительная гормонотерапия
• гемостатическая терапия
• терапия, регулирующая менструальный цикл
• терапия, улучшающая кровообращение в половых органах
• терапия, усиливающая пролиферацию эпителия половых органов
• терапия, способствующая секреторным превращениям эндометрия
• терапия, вызывающая атрезию эндометрия
• подведение гонадотропной функции гипофиза
• лечение ретенционных кист яичника
• регуляция сократительной функции матки
• лечение мастопатии
• лечение гиперандрогенных состояний кожи.

Среди многочисленных КОК заслуживают внимания препараты фирмы ｫГедеон Рихтерｻ, старейшего (с 1967 г.) производителя гормональных препаратов: трирегол, ригевидон, регулон и новинет.

Трирегол трехфазный оральный контрацептив, состоящий из этинилэстрадиола и левоноргестрела. Ригевидон содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг норгестрела. Оба препарата применяются для регуляции менструального цикла и в качестве заместительной гормонотерапии. Помимо контрацептивного эффекта и вышеуказанных показаний эти препараты используются для стимуляции эпителизации эктопии шейки матки.

В 1993 г. компанией ｫГедеон Рихтерｻ была создана и внедрена собственная технология производства дезогестрела. Дезогестрел гестаген нового поколения, действующим началом которого является 3кетодезогестрел, обладающий наивысшим индексом селективности из всех существующих в настоящее время гестагенов и самыми высокими антиандрогенными свойствами. Дезогестрел был введен в состав КОК так появились регулон и новинет. Регулон содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела; новинет 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. С лечебной целью эти препараты чаще всего применяются у больных с гиперандрогенией. Регулон и новинет это препараты из последней, новейшей серии КОК.

Заместительная терапия половыми гормонами у девочек и девушек используется при врожденной недостаточности функции яичников, как правило, у больных различными формами дисгенезии яичников или после удаления по разным причинам обоих яичников. Ранее с заместительной целью применяли последовательное введение эстрогенов и гестагенов. Использование КОК более удобно для больных, т. к. оба гормона содержатся в одной таблетке, нет необходимости постоянно помнить о том, что за приемом эстрогенов следует принимать гестагены. Заместительная терапия триреголом или ригевидоном у таких больных продолжается всю жизнь. В пубертатном возрасте она необходима для формирования вторичных половых признаков, для снятия комплекса собственной физической и сексуальной неполноценности, для стимуляции роста у низкорослых больных и торможения роста у высоких девочек, для развития матки и нормализации менструального цикла.

Гемостатический эффект КОК используется в терапии ювенильных кровотечений. КОК вызывают активацию пролиферации эпителия эндометрия, закрытие его кровоточащих участков и прекращение кровотечения. Остановке кровотечения способствует также усиление свертывающих свойств крови, происходящее во время терапии КОК. С этой целью назначаются по 24 таблетки ригевидона в день до полного прекращения кровянистых выделений. После прекращения выделений можно начать постепенное уменьшение дозы препарата (по 1/2 таблетки в 2 дня). Через день после прекращения терапии начинается менструальноподобная реакция.

Регуляция менструального цикла основана на выбросе гонадотропинов, следующим за подавлением КОК овуляторного цикла, более высоком, чем наблюдалось до проведения терапии КОК, а также на навязывании определенного, чаще всего 28дневного, ритма менструаций. Более значительный, чем до лечения, выброс гонадотропинов способствует активизации функции фолликула и более активной выработке эстрогенов. Назначение ригевидона, новинета или других КОК повторяют после 12 месяцев перерыва, во время которого больная регулярно измеряет базальную температуру. С помощью УЗИ устанавливают наличие доминирующего фолликула на 1215 день цикла и исследуют уровень прогестерона в крови на 2122 день цикла. Во время перерыва в лечении целесообразно проводить ｫциклическуюｻ витаминотерапию: в первую фазу менструального цикла (с первого дня менструальноподобной реакции в течение 14 дней) назначают витамины комплекса В, глутаминовую и фолиевую кислоты, витамин Е, затем 14 дней (предполагаемая вторая фаза цикла) - аскорбиновую кислоту до 1,0 г в день и витамин Е по 100 мкг в день.

Свойство КОК улучшать кровообращение в половых органах используется в лечении воспалительных процессов органов малого таза. КОК способствуют большему приливу артериальной крови, усиливают снабжение матки и придатков кислородом, а также улучшают доставку антибиотиков и других лекарственных препаратов. С этой целью эффективно в комплекс терапии сальпингитов вводить новинет, как КОК, содержащий минимальные, но достаточные дозы эстрогенов.

Для усиления эпителизации эндометрия или слизистой вульвы и влагалища применяются различные КОК, в том числе новинет и ригевидон, или эстриол. Последний слабый эстроген, может вводиться в мазевой основе или в таблетированном виде. Пероральный прием КОК ускоряет пролиферацию эндометрия и одновременно способствует развитию эндометриальных желез, которые начинают секретировать слизистый секрет. Отмена препарата и резкое снижение концентрации эстрогенов и гестагенов в крови вследствие этого вызывают реакцию отторжения эндометрия, которая протекает закономерно с полноценным удалением функционального слоя эндометрия.

Способность КОК снижать гонадотропную секрецию и тем самым нормализовать соотношение ЛГ и ФСГ, а также их взаимоотношения с яичниками мы используем для лечения девочек с формирующимся синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Симптомы формирующегося СПКЯ у девочек слагаются из нерегулярных редких менструаций с менархе, гирсутизма, двустороннего увеличения размеров яичников с утолщением их капсулы и множеством фолликулов небольшого размера при отсутствии признаков доминирующего фолликула или желтого тела, высокого уровня секреции ЛГ и тестостерона. Для снижения секреции ЛГ назначали терапию новинетом или регулоном по 1 таблетке в день ежедневно 21 день подряд в течение 36 месяцев. После такой терапии отмечалось снижение секреции и ЛГ, а также тестостерона. Дезогестрел, содержащийся в новинете, в 10 раз меньше связывает половой глобулин в крови больных в сравнении с другими синтетическими гестагенами, что ведет к увеличению связывания тестостерона с глобулином. Вследствие этого концентрация свободного (активного) тестостерона в крови снижается, гиперандрогения исчезает. Снижению уровня тестостерона способствует также уменьшение уровня ЛГ, стимулирующего продукцию яичникового тестостерона. В результате подобной терапии отмечено не только снижение ЛГ и тестостерона в крови, но и некоторое уменьшение размеров яичников.

Известно, что среди опухолей и опухолевидных образований яичников у девочек более половины составляют ретенционные кисты. Основная часть последних фолликулярные кисты и кисты желтого тела. Полагают, что имеет смысл лечить ретенционные кисты яичников различными КОК. Вопервых, такая терапия является профилактикой ювенильного кровотечения, т.к. способствует секреторному превращению эндометрия, вовторых, снижает секрецию гонадотропинов и, возможно, подавляет активность клеток гранулезы непосредственно в кисте, способствуя регрессу кисты. Ригевидон назначают и отменяют в соответствии с предполагаемой фазой менструального цикла. Аналогичную терапию предлагают проводить для лечения кисты желтого тела. Прием препарата и его отмена вызывают отторжение эндометрия. После отмены усиливается секреция гонадотропинов, что вызывает созревание более полноценного фолликула, который способен овулировать с образованием нормального желтого тела. Такой консервативный метод ведения фолликулярных кист и кист желтого тела у девочек уменьшает количество оперативных вмешательств на яичниках, сохраняя таким образом яичники и будущую фертильность больной. Лечение проводится под УЗконтролем за размерами кист и состоянием эндометрия.

Одно из наиболее частых заболеваний репродуктивной системы девочек дисменорея, т.е. болезненные менструации. Причиной функциональной дисменореи, не имеющей органических оснований, является нарушение правильных взаимоотношений между уровнем эстрогенов и гестагенов в крови в течение менструального цикла. Недостаточность прогестерона нарушает созревание и отторжение эндометрия, вызывает гиперпростагландинемию и спастические, неритмичные сокращения матки во время менструации. Те оптимальные соотношения между этими гормонами, которые соблюдены в препарате Ригевидон, благотворно влияют на матку, вызывая синхронизацию сокращений ее мышечных групп, уменьшая образование в ней простагландинов и тем самым, снимая боль. Например, лечение ригевидоном у девочек с дисменореей начинают с 5 дня цикла, назначая по 1 таблетке в день в течение 21 дня. Терапию можно проводить 3 месяца подряд. Если после определенного перерыва дисменорея повторяется, терапию следует повторить.

КОК можно использовать для лечения у девочек масталгии, т.е. болезненности молочных желез, которая может быть симптомом предменструального напряжения или формирующейся мастопатии. Боли возникают вследствие нарушения соотношений эстрогенов и прогестерона, характерных для периода становления менструальной функции. Недостаточность прогестерона приводит к уменьшению активности фермента 17гидроксистероиддегидрогеназы2, инактивирующего эстрогены в тканях молочной железы. В связи с этим уровень активных эстрогенов в тканях молочных желез длительно остается высоким, даже при нормальном уровне гормона в периферической крови. Прогестерон, кроме того, повышает экспрессию эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста в молочных железах и снижает экспрессию инсулиноподобного фактора1, вызывающего пролиферацию эпителия молочных желез (А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин, 2000 г.). Поэтому лечение гестагенами или низкодозированными КОК (регулон или новинет) показано при масталгиях и диффузной мастопатии у девочекподростков.

Антиандрогенные свойства КОК позволяют использовать их для лечения акне и себореи (В.Н. Серов, С.В. Никитин, 2000 г.). Себорея и акне характерны для девочек в периоде полового созревания, особенно проявляясь перед менструацией. Себорея гиперфункция сальных желез кожи, акне перифолликулярное воспаление в устье волосяного фолликула. Сальные железы кожи и волосяные фолликулы высокочувствительны к тестостерону и дигидротестостерону. А в первой фазе пубертатного периода, когда уровень эстрогенов еще не достигает своего максимума, наблюдается относительно высокая концентрация андрогенов, способствующая появлению себорреи и акне. Гестагены третьего поколения, особенно дезогестрел, снижают концентрацию активных андрогенов в крови, способствуя их связыванию с половым глобулином и в какойто мере подавляя активность 5aредуктазы, превращающей в коже тестостерон в более активную андрогенную фракцию дигидротестостерон. Одновременно эстрогены, входящие в состав новинета, уменьшают образование андрогенов в яичниках. Сочетанное воздействие эстрогена и дезогестрела в таких препаратах, как новинет и регулон, снижают уровень андрогенов в коже и тем самым уменьшает выраженность себорреи и акне.

Таким образом, комбинированные оральные контрацептивы трирегол, ригевидон, регулон и новинет широко показаны для применения в клинике гинекологии детей и подростков.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала