Современные подходы к фармакотерапии эндогенных депресий

Эндогенная депрессия представляет собою патологически представленный симптомокомплекс пониженного настроения. По своему происхождению причинно она не связана с какими-либо внешними факторами (ситуационными, психогенными) или с соматическими и органическими заболеваниями, а возникает аутохтонно, в результате нарушения нервно-психических процессов в головном мозгу. Эндогенная депрессия в отечественной систематике психических заболеваний не является нозологически самостоятельной, хотя болезнь может целиком проявляться только лишь в депрессивном состоянии. Она всегда является проявлением эндогенного заболевания.

Депрессивный синдром составляет одно из основных расстройств при маниакально-депрессивном психозе, но может наблюдаться при шизофрении и шизоаффективном психозе. Клиническая картина эндогенных депрессий разнообразна как по тяжести проявлений, так и по психопатологической структуре, однако основным для эндогенной депрессии является наличие так называемой депрессивной триады расстройств - симптомов эмоционального, двигательного и идеаторного торможения, которые включают диффузные чувства тоски, подавленности, отчаяния, тревоги, сопровождающиеся рядом тягостных телесных ощущений (витальностью) и суточными колебаниями в интенсивности проявлений. Идео-моторная заторможенность сочетается с депрессивным моноидеизмом («толкучкой мыслей»), замедленным образованием ассоциаций, а также временной утратой привычных бытовых и профессиональных навыков и нарушением социально-трудовой адаптации. Характерны также болезненно переживаемое чувство бесчувствия, первичное чувство вины с беспощадно заниженной моральной оценкой себя, вплоть до бреда вины и идей самообвинения, а также высокий риск суицидального поведения. Эти симптомы составляют содержание классической меланхолической (тоскливо-заторможенной) депрессии.

В зависимости от доминирования тех или иных расстройств выделяют разные варианты эндогенной депрессии: тоскливая, тревожная, анестетическая, заторможенная, адинамическая, дисфорическая и т.д. Основные ее типы тоскливая, тревожная и адинамическая депрессии.

Основным методом лечения эндогенных депрессивных состояний является фармакотерапия. С конца 50-х годов XX столетия было положено начало синтезу антидепрессантов (тимоаналептиков) - психотропных средств, основным свойством которых является способность воздействовать на пониженное настроение, устранять витальную депрессию и повышать психомоторную активность депрессивных больных. Спектр психотропной активности антидепрессантов включает, помимо общего собственно антидепрессивного действия, также седативный (или анксиолитический) и/или стимулирующий (активирующий) эффекты, которые в совокупности и определяют особенности терапевтической активности каждого из антидепрессивных препаратов, подразделяя их соответственно на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы.

Направленный синтез антидепрессантов с самого начала был связан с представлением об участии биогенных аминов и их метаболитов в патогенезе эндогенных депрессий. Среди них основное значение придается нарушению обмена и дефициту в синапсах головного мозга норадреналина и серотонина.

Трициклические по химическому строению антидепрессанты (ТСА), синтезированные одними из первых среди представителей этого класса соединений, получили наиболее широкое распространение в психиатрической практике и на сегодняшний день традиционно рассматриваются как основные в антидепрессивной терапии. Терапевтическое действие трициклических антидепрессантов связывается с их способностью потенцировать эффекты норадреналина и серотонина, активировать норадренергические и серотонинергические процессы, компенсируя недостаток указанных моноаминов.

ТСА являются большими антидепрессантами и подразделяются на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы. Представителями антидепрессантов-седатиков являются амитриптилин, тримипрамин (сюрмонтил, герфонал), доксепин (синекван). Они обладают высоким тимоаналептическим действием, которое сочетается с выраженным седативным и антитревожным. Такой спектр антидепрессивной активности позволяет применять их при разных типах эндогенных депрессий разной тяжести. Но особенно эти препараты показаны при тревожных и ажитированных депрессиях, в том числе и с нарушением сна. Они не вызывают обострения психотической симптоматики, назначаются 2-3 раза в день, а также и на ночь. Трициклические антидепрессанты-стимуляторы - имипрамин (мелипрамин), дибензепин (новерил), дезипрамин (пертофран, петилил), кломипрамин (анафранил, гидифен) — обладают способностью устранять витальный депрессивный аффект и активизировать заторможенную идеаторную и моторную деятельность. В то же время они способны обострять проявления тревоги, бреда и галлюцинаций, усиливать или вызывать нарушения сна. Поэтому основным показанием к их назначению являются разной глубины классическая меланхолическая и заторможенная депрессии. Вышеперечисленные препараты рекомендуются к применению только дважды в день (утром и днем) и не назначаются вечером и на ночь.

Побочные эффекты трициклических антидепрессантов обусловлены холинолитическим эффектом воздействия на вегетативную нервную систему. Эти психотропные средства нередко осложняют терапию эндогенных депрессий, приводя к ее отмене.

Трициклические антидепрессивные соединения относятся к антидепрессантам I поколения, но амитриптилин и имипрамин используются вплоть до настоящего времени как эталонные при сравнительном исследовании психотропной активности новых групп антидепрессантов.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО) также представляют антидепрессанты I поколения, но в настоящее время используются ограниченно, так как, не имея преимуществ по силе тимоаналептической активности перед трициклическими антидепрессантами-стимуляторами, они обладают выраженной токсичностью (с токсическим влиянием на печень) и свойством вызывать реакции несовместимости с рядом медикаментов (эфедрин, адреналин, мезатон, морфий, резерпин) и пищевых продуктов (сыры, томаты, бобовые, копчености, мясо, дрожжи, сельдь, сливки, пиво, вина) вплоть до летального исхода. Наибольшее распространение в психиатрии получили ниаламид (нуредал), индопан, транилципронил (трансамин), фенелзин (нардил). В спектре их психотропной активности тимоаналептический эффект представлен умеренно и сочетается с выраженным стимулирующим. Основными показаниями к назначению могут служить заторможенные и адинамические депрессии, в том числе резистентные к другим видам антидепрессивной терапии. Они ведут к обострению психотической симптоматики. Недопустимо сочетание ИМАО друг с другом, с трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, с психостимуляторами. При переходе к терапии несовместимыми препаратами до и после назначения ИМАО необходим перерыв в лечении не менее двух недель.

Опыт использования трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО показал, что в ряде случаев (около 30%) они оказались неэффективными или же давали выраженные побочные эффекты холинолитического свойства, усугубляя тем самым болезненное состояние пациентов. Это, естественно, потребовало расширения арсенала антидепрессантов и обосновало поиск оптимально эффективных по индивидуальным показаниям тимоаналептиков. Поэтому, начиная с 60-х годов внимание психиатров все более стали привлекать вновь синтезированные соединения, в специальной литературе называемые новыми «атипичными» антидепрессантами, известными также как антидепрессанты II поколения. Они отличались от предшествующих химической структурой (преимущественно это были би- и тетрациклические соединения) и механизмами действия — не влияли на обратный захват моноаминов.

Сопоставление результатов лечения эндогенных депрессий при разных нозологических диагнозах выявило несколько большую эффективность трициклических («типичных») антидепрессантов по сравнению с «атипичными» при клинически более тяжелых депрессивных состояниях. Лечебный же эффект «атипичных» антидепрессантов был наибольшим при относительно неглубоких депрессиях - неврозоподобной, адинамической (астенической), сенестоипохондрической, психопатоподобной и в меньшей мере при классических эндогенных депрессивных синдромах.

Такая тенденция подтверждается данными о большей эффективности «атипичных» антидепрессантов по сравнению с «типичными» при относительно легких депрессиях (у 73,5% больных против 39,0%), тогда как при лечении тяжелых (развернутых) депрессий новые антидепрессанты значительно уступали «типичным» (соответственно 47,9 и 80,0% терапевтически эффективных больных) (см. табл. 1). Оказалось также, что «атипичные» антидепрессанты существенно отличаются и по спектру антидепрессивного действия, в котором собственно тимоаналептический компонент проявляется в меньшей мере, чем стимулирующий (активирующий) и седативный (анксиолитический). Поэтому эти препараты нельзя однозначно отнести ни к препаратам-стимуляторам, ни к препаратам седативного действия. Одновременное сочетание всех трех компонентов воздействия на основные депрессивные симптомы дало основание некоторым авторам говорить о «биполярном», или «балансированном» действии некоторых из них, что и определило предпочтительный ряд депрессивных синдромов для лечения «атипичными» антидепрессантами и обусловило особенности методики их назначения — три раза в день, включая вечерний прием. Терапевтическое улучшение проявлений депрессии при лечении «атипичными» антидепрессантами обнаруживается значительно быстрее, в среднем на 3-4 день приема препаратов, тогда как при использовании больших трициклических антидепрессантов признаки отчетливого улучшения регистрировались в большинстве случаев к 6-7 дню терапии. Несмотря на сравнительно большую частоту холинолитических побочных эффектов (в среднем у 21,2 и 16,2% больных, соответственно), наиболее тяжелые из них (мышечная слабость, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, задержка мочеиспускания, острая спутанность) чаще сопровождают терапию типичными антидепрессантами.

Из «атипичных» антидепрессантов II поколения на практике получили распространение мапротилин (лудиомил), а также вилоксазин (вивалан, эмовит), миансерин (миансан, леривон, толвон), тразодон (трандин), номифензин (аливал), опипрамол (инсидон, прамолан), отечественные пиразидол и инказан. Среди антидепрессантов II поколения в последующем большое распространение на практике получила группа антидепрессантов ИМАО кратковременного действия, неизбирательно (инказан) или избирательно блокирующие моноаминооксидазу типа А (пиразидол, бефол, караксазон, моклобемид или аурорикс). Характерными свойствами для механизма их действия являются усиление действия серотонина и дофамина в головном мозгу, блокада, подобно ТСА, обратного захвата норадреналина и в меньшей степени - серотонина. Являясь обратимым ИМАО, они более безопасны при использовании их в качестве антидепрессантов. В спектре антидепрессивной активности препаратов умеренное тимоаналептическое действие сочетается с выраженным активирующим и менее представленным седативным.

Преимуществом ИМАО типа А является возможность длительного приема в амбулаторных условиях. Они относятся к малым антидепрессантам и наиболее эффективны при неглубоких эндогенных депрессиях с атипичной картиной и явлениями адинамии, анестетическими и астеническими проявлениями.

В последующем среди «малых» антидепрессантов признание психиатров получило трициклическое соединение тианептин (коаксил, стаблон). В отличие от других антисеротонинергических препаратов он облегчает обратный захват серотонина и не оказывает норадренергического и дофаминергического действия. Препарат обладает умеренным тимолептическим и более отчетливым анксиолитическим действием, восстанавливает нарушенный сон, что обусловливает основные показания для его назначения при эндогенных депрессиях неглубокого уровня с соматовегетативными, сенесто-алгическими и тревожно-фобическими нарушениями, а также позволяет рекомендовать его прием до 3-4 раз в течение дня, в том числе и в вечернее время, а также в амбулаторных условиях.

Дальнейший поиск эффективных антидепрессивных средств шел по пути разработки соединений, обладающих свойством селективности нейрохимического действия. Так, с 80-х годов XX столетия получила распространение группа антидепрессантов, которых объединяло свойство избирательного воздействия на обмен серотонина практически без влияния на норадренергические процессы. Они получили название селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI-препараты), обозначаются так же, как антидепрессанты III поколения. В нейрохимическом механизме клинического действия этой группы препаратов имеет место неселективное участие разных типов серотониновых рецепторов. В соответствии с рецепторной теорией формирования депрессий они обусловливают особенности действия серотонинергических препаратов. Воздействие на рецептор 5-НТ1 обеспечивает собственно тимоаналептическое и противотревожное действие этих препаратов, а стимуляция 5НТ2 и 5НТ3 определяет наличие и характер их побочного действия.

В практику психиатров за последние 20 лет постепенно были внедрены пять препаратов этой группы соединений — флюоксетин (прозак, продеп), флювоксамин (феварин), сертралин (золофт), пароксетин (паксил) и циталопрам (ципрамил). Антидепрессанты группы SSRI отличают малая токсичность, быстрота наступления терапевтического эффекта (на 3-7 день лечения) и высокая общая терапевтическая эффективность (у 64,3-100,0% больных). Несмотря на частоту побочных холинолитических эффектов при лечении препаратами SSRI (от 40,9 до 78,7% больных) они не препятствовали проведению терапии. Опыт их применения показал, что несмотря на принадлежность к одной группе химических соединений, спектр антидепрессивной активности каждого из них имеет свои особенности, которые определяют преимущественные показания к их индивидуальному назначению. Неоднозначность их клинического действия как антидепрессантов, по-видимому, связана с индивидуальной характеристикой карбоциклических соединений и радикалов, дополняющих бензольное кольцо, лежащее в основе химической структурной формулы препаратов.

Изучение клинических свойств SSRI-антидепрессантов показало довольно высокий процент значительного улучшения депрессии (редукция депрессивных расстройств более, чем на 50% по шкале депрессий Гамильтона) к концу курсового лечения (см. табл. 2), но обнаружило особенности в проявлениях и соотношении собственно тимолептического, седативно-анксиолитического и стимулирующего компонентов действия этих антидепрессантов (см. табл. 3). Индивидуальные антидепрессивные свойства каждого из SSRI-препаратов позволили определить преимущественные показания к их назначению при основных клинических типах эндогенных депрессий, меланхолической, тревожной и апато-адинамической. Наиболее «универсальным» препаратом для лечения разных типов эндогенной депрессии как тяжелой, так и средней степени тяжести является паксил, отличающийся относительно равномерной выраженностью всех трех компонентов в спектре психотропной активности. При меланхолических депрессиях наиболее эффективен паксил (у 100% больных). По «универсальности» клинического действия и диапазону терапевтической активности близко к паксилу стоит ципрамил. Особенно высокий терапевтический эффект он обнаружил у больных апато-адинамической и тревожной депрессиями как тяжелой, так и легкой степени тяжести. У феварина обнаружено несколько менее выраженное терапевтическое действие, примерно одинаковое при разных типах депрессии средней тяжести, но с некоторой предпочтительностью показаний при тревожных и меланхолических ее типах. В спектре антидепрессивной активности золофта преобладает седативно-анксиолитическое действие. Наиболее эффективным он оказался при тревожно-фобических депрессиях, но только легкой и средней степени тяжести. Прозак может быть определен как высокоэффективный и наименее токсичный среди SSRI. Преимущественным показанием для него являются апато-адинамические депрессии, но в силу высокого собственно тимоаналептического и анксиолитического эффекта прозака, выявляющегося лишь к четвертой неделе лечения и нарастающего к концу курсового лечения, его рекомендуется назначать при меланхолических и тревожных депрессиях легкой и средней степени тяжести, но с добавлением транквилизаторов в первые 2-3 недели лечения для нейтрализации доминирующего стимулирующего эффекта в спектре его психотропной активности и избежания обострений депрессии.

После традиционных трициклических антидепрессантов селективные ингибиторы обратного захвата серотонина на сегодняшний день вошли в число наиболее используемых средств для дифференцированного лечения эндогенных депрессивных состояний с разной психопатологической картиной и с разной степенью их тяжести. Будучи менее токсичными по сравнению с ТСА SSRI-соединения, как и антидепрессанты II поколения, в целом уступают им по выраженности антидепрессивного эффекта и, как это видно из таблиц 2-3, сближаются по этому показателю с «атипичными» антидепрессантами II поколения.

При создании более совершенных антидепрессантов, задача которых - сведение к минимуму недостатков, свойственных антидепрессантам I, II и III поколений, осуществлялся целенаправленный синтез типоаналептиков, действие которых направлено на одновременное повышение норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии при избирательном воздействии на серотониновый рецептор 5-НТ1, связанный с проявлением собственно антидепрессивного действия препарата, и одновременной блокадой 5-НТ2 и 5НТ3 рецепторов, препятствующей развитию побочного эффекта. Эти соединения условно относятся к антидепрессантам IV поколения. Они включают группу норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA) и группу специфических ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI).

NaSSA-антидепрессанты обладают высокой антидепрессивной активностью при практическом отсутствии побочного холинолитического эффекта. К этому классу соединений относится миртазапин, зарегистрированный в России под названием ремерон. Клинически он как бы объединяет в себе положительные качества антидепрессантов предыдущих поколений: по силе антидепрессивного влияния ремерон сопоставим с действием ТСА-седатиков и превосходит «атипичные» антидепрессанты II поколения и SSRI-соединения, купирует проявления тревоги и ажитации, расстройства сна, суицидальное поведение. Терапевтический эффект ремерона проявляется быстро, с седьмого дня лечения. У 80% больных эндогенной депрессией к концу 4-недельного курсового лечения отмечается значительное улучшение состояния. Препарат эффективен также при лечении терапевтически резистентных депрессий и хорошо переносится даже при длительном многомесячном применении.

Другая группа современных антидепрессантов — SNRI-препараты — также имеет новые перспективы в оптимизации антидепрессивной терапии эндогенных депрессий. Представители этой группы соединений: милнаципран (иксел) и венлафаксин (эффексор), как и NaSSA-препараты — обнаруживают сходную с ТСА антидепрессивную активность при эндогенных депрессиях и превосходят таковую у SSRI-соединений (см. табл. 4). Они отличаются быстрым выявлением терапевтического эффекта, а практическое отсутствие их воздействия на гистаминовые, мускариновые и альфа-адренергические рецепторы делает препараты SNRI особенно малотоксичными и безопасными в применении.

Таким образом, последовательное введение в практику психиатрии разных групп антидепрессантов, получивших свое развитие на разных этапах становления фармакотерапии депрессий, показывает неисчерпаемость ее возможностей и необходимость усовершенствования путем познания механизмов действия антидепрессивных средств и определения перспектив их направленного синтеза.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"