Современные особенности лечения стабильной стенокардии

В. Маколкин, К. Осадчий,

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается важнейшей проблемой современной кардиологии. Распространенность ИБС высока и достигает 10% среди взрослого населения, а среди пожилых — 20% и более. Вероятно, в связи с процессами старения населения России эти цифры будут только увеличиваться.

Вместе с артериальной гипертензией (АГ) ИБС занимает главенствующее место среди причин смерти населения европейских стран. По данным ВОЗ, смертность от ИБС составляет более 21%, превосходя показатель летальности от всех онкологических заболеваний. В европейских странах ИБС — главная причина смерти лиц старше 45 лет. Согласно данным Европейского кардиологического общества, наивысшая смертность от ИБС среди всех европейских стран наблюдается именно в России (до 2500 на 100 000 мужчин в возрасте старше 65 лет).

К сожалению, лечение этого заболевания не всегда проводится адекватно. Оценить истинное положение дел в этой области можно, опираясь на данные проведенного в 2001 г. международного эпидемиологического клинического исследования АТР survey (Angina Treatment Pattern Survey), в которое вошли 1653 российских пациента, отобранные 167 врачами из 17 регионов Российской Федерации. Недавно его результаты были впервые доложены академиком Р.Г. Огановым.

Механизмы развития стенокардии

Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20-40% синтеза АТФ). Глюкоза вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА. СЖК, поступая в цитоплазму кардиомиоцита, преобразуются в ацил-КоА жирных кислот, который затем подвергается бета-окислению в митохондриях с образованием ацетил-КоА. Образующийся в ходе метаболизма глюкозы и СЖК ацетил-КоА поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ. Важно отметить, что хотя при “сгорании” молекулы СЖК синтезируется большее количество молекул АТФ, чем при расщеплении глюкозы, метаболизм СЖК является менее “эффективным”, так как требует для образования эквивалентного количества АТФ на 10% больше кислорода.

Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем, возникает нарушение перфузии миокарда и его ишемия. Недостаток кислорода вызывает изменения метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к бета-окислению СЖК. Как уже указывалось, такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует ПДК и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования. Накопление СЖК в цитоплазме оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции.

Клеточный ацидоз, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ приводят сначала к диастолической, а затем и к систолической дисфункции миокарда, электрофизиологическим нарушениям (выражающимся в изменениях зубца Т и сегмента ST на ЭКГ) и лишь потом к возникновению болей в грудной клетке. Данная последовательность изменений получила название “ишемический каскад”. Очевидно, что стенокардия представляет собой его конечный этап, по сути — верхушку айсберга, в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда.

Симптоматика и диагностика стенокардии

Под стенокардией понимают ощущения боли или дискомфорта в грудной клетке, вызванное, как правило, ишемией миокарда, возникающей на фоне атеросклероза коронарных артерий, хотя подобные симптомы могут возникнуть не только при ИБС, но и при аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии и ряде других состояний. В данной публикации будет рассмотрена только стенокардия ишемической природы.

Стенокардия характеризуется тремя основными признаками: 1) боль или ощущение дискомфорта за грудиной; 2) связь боли с физической нагрузкой и рядом других провоцирующих факторов; 3) купирование боли в покое или после приема короткодействующих нитратов.

Боль при стенокардии обычно локализуется в области нижней трети грудины или иногда слева от нее. Она может иррадиировать в левое плечо, под левую лопатку, в левую руку (по локтевой и ладонной поверхности до кисти к мизинцу и безымянному пальцу), шею, нижнюю челюсть, зубы. Нередко боль распространяется по грудной клетке в обе стороны. Больные стенокардией чаще описывают боль как давящую, сжимающую, “перехватывающую”, иногда жгучую или режущую. Боль может сопровождаться чувством нехватки воздуха, страхом, потливостью, ощущением сердцебиения. Длительность боли в типичных случаях до 15 мин. Стенокардия провоцируется физической нагрузкой (стенокардия напряжения), эмоциональным напряжением, приемом пищи. Она может возникать при выходе из теплого помещения на холод, при коитусе. Стенокардия, возникающая при одном и том же уровне нагрузки, называется стабильной. Боль, как правило, купируется в покое или после приема нитроглицерина в течение 2-5 минут.

Вместе с тем типичный характер приступа наблюдается далеко не всегда. Нередко встречается так называемая атипичная стенокардия, характеризующаяся наличием лишь двух признаков из вышеописанной триады. Подчас у больных возникает не боль, а приступ одышки, резкой слабости. В таких случаях говорят об эквивалентах стенокардии.

В ходе обследования пациента важно не только подтвердить наличие ИБС, оценить тяжесть стенокардии, толерантность больного к физической нагрузке, но обязательно выявить все имеющиеся факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Как лечить стенокардию

Основными целями лечения больных со стабильной стенокардией согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества являются:

улучшение прогноза больного путем предупреждения инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти;

минимизация или устранение клинических проявлений заболевания.

Достижения этих целей можно добиться сочетанным применением мер немедикаментозного воздействия, направленных на коррекцию имеющихся факторов риска, и медикаментозного лечения. Альтернативой последнему в ряде случаев могут служить методы интервенционной кардиологии (баллонная ангиопластика, стентирование) и коронарной хирургии (шунтирование, трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация).

На любом этапе развития заболевания у всех больных должна проводиться коррекция факторов риска.

Больные стенокардией обязательно должны поддерживать посильную физическую активность, поскольку она может способствовать увеличению толерантности к нагрузкам, нормализации АД, уровня липидов, улучшению толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину. Это также поможет снизить избыточную массу тела (в исследовании АТР survey нормальный индекс массы тела имели менее 25% больных стенокардией).

Важное значение имеет лечение сопутствующих АГ и сахарного диабета, являющихся факторами риска ИБС. Согласно данным исследования АТР survey, артериальной гипертензией страдали более 81% больных стенокардией, а сахарный диабет выявлялся более чем у 15% пациентов. Следует не только стремиться к достижению целевого уровня АД, но и стараться использовать препараты, одновременно обладающие и антигипертензивной, и антиангинальной активностью,– бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК). У больных с сахарным диабетом наиболее оправдано использование ИАПФ, а также АК. БАБ менее предпочтительны.

Медикаментозное лечение. Все больные стенокардией при отсутствии противопоказаний должны получать ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 75-160 мг в сутки, что позволяет снизить частоту ИМ и внезапной смерти как минимум на 30%. Основными противопоказаниями к применению АСК относятся язвенная болезнь, эрозивный гастрит, дуоденит. В таких случаях возможно применение тиклопидина, хотя его влияние на прогноз убедительно не доказано. Применение дипиридамола не показано из-за низкой эффективности и опасности потенцирования приступов стенокардии.

Всем больным стенокардией следует рекомендовать для купирования возникающих ангинозных приступов использование короткодействующих нитратов (НТ). Больные должны постоянно иметь при себе тот или иной нитросодержащий препарат короткого действия. Традиционно для этой цели применяются таблетки нитроглицерина. Однако они небольшого размера, нередко крошатся, поэтому их использование часто затруднительно, особенно пожилыми, больными с нарушениями двигательной сферы. Более удобны короткодействующие НТ в виде дозированных аэрозолей, которые распыляют в полости рта. Важно объяснять пациентам необходимость своевременной замены упаковки препарата еще до истечения срока годности, а также опасность многократного бесконтрольного приема НТ короткого действия, что чревато развитием гипотензии и указывает на недостаточную эффективность антиангинальной терапии в целом.

Для предотвращения приступов стенокардии традиционно используются препараты гемодинамического действия, которые, влияя на параметры центральной гемодинамики, уменьшают потребность миокарда в кислороде или увеличивают его доставку. На сегодня применяются препараты трех основных групп: пролонгированные НТ, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

В качестве пролонгированных НТ используются препараты изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата. Последние лучше переносятся, меньше вызывают головную боль. Использование препаратов глицерил тринитрата и тетранитрата не оправдано из-за низкой эффективности и неудобства применения (необходим многократный прием).

Основными побочными явлениями терапии НТ являются головная боль, артериальная гипотензия, покраснение кожи, изредка синкопальные состояния. К существенным недостатком препаратов этого класса следует отнести развитие толерантности, преодолеть которую можно либо временной отменой этих средств, либо наращиванием дозы. Избежать развития толерантности к нитратам можно путем рационального дозирования, обеспечивающего “безнитратный промежуток” длительностью не менее 8 часов (обычно ночью).

Бета-адреноблокаторы широко применяются в лечении стенокардии. Они особенно показаны больным стенокардией, перенесшим ИМ, поскольку во многих рандомизированных исследованиях показана способность этих препаратов увеличивать выживаемость таких пациентов. Улучшение прогноза больных стенокардией без ИМ в анамнезе на сегодня убедительно не доказано.

При лечении стенокардии предпочтение отдается кардиоселективным БАБ. При этом следует добиваться снижения частоты пульса в покое до 50-60 уд./мин.

Основными побочными реакциями на фоне приема БАБ являются брадикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, ухудшение переносимости физических нагрузок, бронхоспазм и эректильная дисфункция.

Следует избегать применения БАБ у больных с бронхиальной обструкцией (особенно бронхиальной астмой), заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом, хотя в ряде подобных случаев возможно применение высокоселективных препаратов.

Необходимо обратить внимание на применение БАБ у больных стенокардией с сопутствующей хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В рандомизированных исследованиях (MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS) показана эффективность при ХСН только трех препаратов этого класса — метопролола, бисопролола и карведилола. Применение других БАБ не оправдано. Лечение больных стенокардией на фоне ХСН должно начинаться с малых доз и только на фоне адекватной терапии ИАПФ и диуретиками, причем в первое время закономерно ожидать некоторого усугубления симптомов ХСН.

Антагонисты кальция (АК) также часто используют в лечении стенокардии. Наиболее предпочтительны верапамил и его пролонгированная форма, а также дилтиазем. Можно использовать пролонгированные дигидропиридины второго и третьего поколений. По-прежнему широко применяется нифедипин (в исследовании АТР survey более 54% принимавших АК лечились именно нифедипином). Однако необходимо помнить, что среди всех АК он обладает наибольшим отрицательным инотропным эффектом и что его применение противопоказано у больных нестабильной стенокардией и ИМ. Кроме того, нифедипин короткого действия не обеспечивает стабильности концентрации лекарственного вещества в сыворотке крови.

Основными побочными реакциями на фоне приема АК являются усугубление систолической дисфункции миокарда, отеки, запоры, нарушения атриовентрикулярной проводимости (для недигидропиридиновых АК).

Часто в процессе лечения стенокардии не удается достичь успеха с помощью монотерапии. В таких случаях целесообразно применять комбинации антиангинальных средств с различным механизмом действия. Исследование АТР survey показывает, что комбинированная терапия потребовалась более чем 76% пациентов. Нецелесообразно комбинировать препараты одного класса из-за неэффективности и резко возрастающего риска побочных действий. Следует соблюдать осторожность при комбинации БАБ с верапамилом или дилтиаземом, поскольку резко возрастает риск развития нарушений проводимости и дисфункции левого желудочка.

Хотя комбинированная антиангинальная терапия применяется повсеместно, эффективность ее не всегда оказывается достаточной. Так, в ряде исследований (IMAGE, TIBET и др.) продемонстрировано отсутствие эффекта от комбинирования БАБ с АК или с НТ по сравнению с монотерапией БАБ или АК. Это заставляет искать иные подходы к медикаментозной терапии больных стенокардией.

Новым перспективным направлением в лечении пациентов со стабильной стенокардией является воздействие на метаболизм кардиомиоцитов, изменения которого, как указывалось выше, играют центральную роль в развитии стенокардии. Попытки воздействия на метаболизм кардиомиоцитов предпринимались неоднократно, однако использовавшиеся ранее для этой цели препараты (рибоксин, кокарбоксилаза, АТФ и др.) себя не оправдали. На сегодня их применение признано нецелесообразным. Реальная возможность для метаболической терапии появилась с созданием триметазидина (предуктала) — первого цитопротективного препарата метаболического действия с доказанной эффективностью.

Согласно современным представлениям механизм действия триметазидина заключается в ингибировании 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) — ключевого фермента цепи бета-окисления СЖК. Это приводит к метаболическому “сдвигу” от окисления СЖК к окислению глюкозы. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования, уменьшается клеточный ацидоз и предотвращается избыточное накопление ионов кальция. Триметазидин усиливает также обмен фосфолипидов клеточных мембран, что приводит к уменьшению содержания СЖК и предотвращает их неблагоприятное воздействие на функции кардиомиоцитов.

Эффективность триметазидина как антиангинального средства на сегодня убедительно доказана. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу, но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда. В другом рандомизированном испытании триметазидин оказался столь же эффективен, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных эффектов. Доказана также большая эффективность комбинированной терапии пропранололом и триметазидином, чем терапии пропранололом и изосорбида динитратом. Добавление триметазидина к терапии дилтиаземом у пациентов со стабильной стенокардией приводит к достоверному улучшению толерантности к физической нагрузке.

Заметим, что практически во всех клинических исследованиях изучалось добавление триметазидина к монотерапии традиционными антиангинальными средствами. Однако наш опыт и результаты наших исследований показывают, что добавление триметазидина к комбинации традиционных антиангинальных средств также эффективно. Интересно, что в исследовании АТР survey среди 396 пациентов, лечившихся триметазидином, 294 (74,2%) принимали препарат в дополнение к комбинации традиционных антиангинальных средств.

Важнейшим преимуществом триметазидина является отсутствие у него какого-либо влияния на гемодинамику. Это позволяет использовать препарат в ряде клинических ситуаций, когда применение традиционных средств затруднительно. Так, очень удобным оказывается применение триметазидина у больных с брадиаритмиями, нарушениями атриовентрикулярной проводимости, синдромом слабости синусового узла, когда использование БАБ или АК небезопасно, а часто даже невозможно. Триметазидин не влияет на функции автоматизма и проводимости, не усугубляет брадикардию.

Перспективно применение триметазидина у больных стенокардией с сопутствующей дисфункцией левого желудочка или ХСН. В ряде работ показано, что препарат способен улучшать сократимость гипокинетичных участков миокарда. Наши собственные исследования с применением триметазидина в комбинации с традиционными средствами подтверждают эти данные.

Особенно целесообразно использовать триметазидин у больных стенокардией с сопутствующим сахарным диабетом. Это часто наиболее тяжелые больные, плохо поддающиеся традиционному лечению. В исследовании TRIMPOL I было убедительно показано, что добавление триметазидина к одному из препаратов гемодинамического действия улучшает результаты пробы с физической нагрузкой, уменьшает частоту приступов стенокардии и в то же время не приводит к развитию гипогликемии.

Триметазидин обеспечивает новые возможности и для лечения пожилых больных, у которых возрастает риск побочных эффектов и неблагоприятных лекарственных взаимодействий при использовании традиционных антиангинальных средств.

Высокая переносимость триметазидина подтверждена результатами ряда исследований. Достаточно отметить, что среди 547 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР survey, лишь трое больных сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости.

Все это позволило широко использовать препарат в практике лечения больных стенокардией (в исследовании АТР survey триметазидином лечились почти 24% пациентов). Важно отметить, что триметазидин включен в рекомендации по лечению стенокардии Европейского кардиологического общества.

Недавно в России зарегистрирована новая лекарственная форма триметазидина — триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества (предуктал МВ). В новой, покрытой оболочкой таблетке триметазидина с модифицированным высвобождением действующее вещество равномерно распределено в объеме гидрофильного матрикса, что обеспечивает его замедленное контролируемое высвобождение. Это позволяет увеличить плато концентрации триметазидина в крови в течение суток (рис. 1) и дает возможность поддерживать постоянную антиангинальную эффективность триметазидина МВ в течение 24 часов. Поскольку новая форма позволяет повысить значение минимальной концентрации на 31% при сохранении максимальной, триметазидин МВ обеспечивает лучшую защиту миокарда от ишемии в ранние утренние часы. Триметазидин МВ принимается 2 раза в день, что обеспечивает более удобный режим дозирования и повышает приверженность больных лечению.

В недавно проведенном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 больных стенокардией II-III функционального класса была подтверждена высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина МВ даже через 12 часов после приема таблетки (рис. 2, 3). Кроме того доказана высокая безопасность применения препарата у лиц очень пожилого возраста (средний возраст 84 года) в течение года терапии. В ходе исследования продемонстрирована высокая клиническая и биологическая переносимость триметазидина МВ.

Все это позволяет рекомендовать триметазидин с модифицированным высвобождением (предуктал МВ) для лечения стенокардии как в виде монотерапии, так и в комбинации с традиционными антиангинальными средствами.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"