Место b-блокаторов в лечении острого коронарного синдрома: какие препараты, у каких пациентов и когда следует применять?

Профессор А.Л. Сыркин, к.м.н. А.В. Добровольский

ММА имени И.М. Сеченова

Введение

Острый коронарный синдром совокупность клинических и электрокардиографических признаков, которая при первом контакте врача с больным позволяет заподозрить острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию и диктует необходимость выбирать тактику лечения до установления окончательного диагноза [1]. Выделение острого коронарного синдрома и двух основных его форм (с подъемами сегмента ST или впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ и без подъема сегмента ST) имеет принципиальное значение прежде всего для решения вопроса о том, целесообразно ли применять активные методы лечения, направленные на восстановление просвета коронарных артерий (тромболитическая терапия или коронарная ангиопластика). В то же время современное лечение любых форм ишемической болезни сердца предполагает одновременное использование различных лекарственных средств, призванных оптимизировать соотношение между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой к сердечной мышце. В настоящем обзоре будут рассмотрены различные аспекты применения bадреноблокаторов у больных с острым коронарным синдромом.

Обзор литературы

Число работ, посвященных применению bадреноблокаторов при оказании помощи больным ОКС на догоспитальном этапе, относительно невелико. S. Yusuf с соавт. проанализировали результаты 28 клинических испытаний (общее число пациентов около 27500), выполненных до 1985 года и посвященных применению bадреноблокаторов в первые часы после появления симптомов, свидетельствующих о возможном развитии острого инфаркта миокарда [2]. Результаты метаанализа показывают, что терапия bадреноблокаторами снижает смертность в раннем постинфарктном периоде на 13% (р<0,02), число рецидивов инфаркта миокарда на 20% (р<0,05) и частоту возникновения фибрилляции желудочков на 15% (р<0,02). Кроме того, по данным S. Yusuf с соавт., у больных инфарктом миокарда, получавших bадреноблокаторы, к 7м суткам после начала заболевания отмечалось снижение летальности с 4,3% до 3,7%. Применение bадреноблокаторов сопровождалось небольшим количеством обратимых побочных эффектов. Однако следует, отметить, что (1) все проанализированные клинические испытания были проведены в дотромболитическую эру (т.е. до широкого распространения тромболизиса) и (2) снижение летальности было доказано лишь у пациентов с низким риском смерти.

В недавнем исследовании, проведенном M. Gardtman с соавт., оценивался анальгизирующий эффект метопролола у больных с острым коронарным синдромом [3]. С этой целью 262 пациентам с болями в груди и подозрением на острый инфаркт миокарда во время транспортировки в кардиологический стационар бригадами скорой медицинской помощи произвольным образом назначалась терапия морфином в дозе 5 мг внутривенно и метопрололом в дозе 5 мг внутривенно (n=134) или морфином в той же дозе и плацебо (n=128). Выраженность болевых ощущений до и после лечения оценивалась по модифицированной визуальной аналоговой шкале. В целом по выборке динамика интенсивности болевого синдрома после введения метопролола и плацебо достоверно не различалась. В то же время при ретроспективном анализе было установлено, что в подгруппе больных с несомненным или высоко вероятным инфарктом миокарда после терапии метопрололом интенсивность ангинозных болей становилась достоверно ниже, чем после введения плацебо. Терапия метопрололом приводила к уменьшению ЧСС на 10-15% и умеренному снижению АД (лишь у двух больных после введения метопролола развилась выраженная артериальная гипотония, потребовавшая инфузии вазопрессорных препаратов), хорошо переносилась пациентами и не сопровождалась какимилибо побочными эффектами. Частота развития осложнений (АВ-блокады высоких градаций, жизнеопасные желудочковые аритмии) у пациентов, получивших метопролол и плацебо, также была сопоставимой.

В соответствии с Рекомендациями Европейского кардиологического общества по оказанию медицинской помощи больным с сердечным приступом на догоспитальном этапе [4] при остром коронарном синдроме применение bадреноблокаторов в сочетании с тромболизисом является безопасным. Назначение этих препаратов может быть желательным при тахиаритмиях и высоком артериальном давлении, а также в качестве вспомогательной терапии для купирования ангинозного приступа. Однако с учетом того, что, вопервых, благоприятное воздействие ранней (до поступления в стационар) терапии внутривенными bадреноблокаторами на выживаемость больных острым коронарным синдромом по сравнению с их отсроченным назначением до настоящего времени не доказано и, вовторых, существует определенный риск развития побочных эффектов (в первую очередь брадикардии и артериальной гипотонии), Рабочая группа Европейского кардиологического общества признала неоправданным рутинное применение на догоспитальном этапе внутривенных bадреноблокаторов у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих лечение фибринолитиками и/или нитратами.

Применение bадреноблокаторов у больных ОКС в течение первых 8-12 часов после госпитализации (время, необходимое для оценки состояния больного, определения краткосрочного риска и выбора тактики дальнейшего лечения [1]) рассматривалось в целом ряде клинических испытаний, большинство из которых были проведены в дотромболитическую эру. При этом в большинстве ранних работ исследуемым препаратом являлся метопролол. Первое двойное слепое рандомизированное исследование такого рода (Goteborg Metoprolol Trial), в рамках которого 1395 пациентам в первые часы после появления симптомов были назначены метопролол или плацебо, продемонстрировало существенное (на 21-45% в различных возрастных группах) снижение летальности к 90му дню после инфаркта миокарда в группе больных, получавших терапию метопрололом [5]. В клиническое испытание MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) были включены 5778 пациентов, которым случайным образом была назначена терапия метопрололом (три внутривенные инфузии 5 мг препарата с интервалом в 2 минуты и последующее назначение метопролола в дозе 200 мг в сутки) или плацебо в аналогичных лекарственных формах [6]. Средний интервал от момента появления симптомов до рандомизации и начала терапии составлял 7 часов. Спустя 15 дней лечения общая летальность среди больных, принимавших метопролол, составила 4,3%, а в группе плацебо 4,9% (различие статистически незначимо). Последующий анализ в подгруппах показал, что метопролол не оказывает влияние на выживаемость больных с низким риском летального исхода, однако значительно (на 29%) снижает летальность пациентов с высоким риском смерти. Наконец, одной из задач многоцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого клинического испытания HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial) являлась оценка влияния терапии метопрололом и нифедипином на частоту неблагоприятных исходов (рецидивирующие ангинозные приступы или развитие инфаркта миокарда) в течение первых 48 часов после госпитализации у больных с нестабильной стенокардией, ранее не получавших bадреноблокаторы [7]. Было установлено, что метопролол оказывал благоприятное воздействие на краткосрочный прогноз больных нестабильной стенокардией (относительная частота развития неблагоприятных исходов по сравнению с плацебо 0,76; 95% доверительный интервал 0,49-1,16).

Применение иных bадреноблокаторов при остром коронарном синдроме изучалось значительно реже. Так, в двух небольших рандомизированных исследованиях без плацебоконтроля сравнивалась эффективность лечения пропранололом и дилтиаземом у больных нестабильной стенокардией, начатого в течение первых 24 часов после госпитализации [8,9]. Было установлено, что пропранолол уменьшает частоту, продолжительность и интенсивность загрудинных болей, а также уменьшает потребность в сублингвальном приеме нитратов. В другом открытом неконтролируемом исследовании у 19 пациентов с острым коронарным синдромом без признаков сердечной недостаточности изучалась эффективность и безопасность эсмолола (bадреноблокатор ультракороткого действия). По сообщению авторов, эсмолол при внутривенном введении эффективно и обратимо снижал частоту сердечных сокращений и диастолическое артериальное давление без каких бы то ни было серьезных неблагоприятных воздействий [10].

Три более поздних рандомизированных клинических исследования были посвящены применению bадреноблокаторов при остром коронарном синдроме в сочетании с тромболизисом. Так, M. Pfisterer с соавт. ретроспективно проанализировали воздействие ранней терапии атенололом на выживаемость больных инфарктом миокарда, включенных в многоцентровое клиническое испытание GUSTOI (Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Coronary Arteries) и подвергнутых тромболитической терапии стрептокиназой или алтеплазой [11]. В рамках этого исследования пациентам без противопоказаний (артериальная гипотония, брадикардия или признаки сердечной недостаточности) в максимально ранние сроки атенолол вводился внутривенно в дозе 5 мг с повторным внутривенным введением спустя 10 минут и последующим назначением его внутрь в дозе 50-100 мг в сутки. Авторами была сопоставлена 30-дневная летальность у больных инфарктом миокарда, которым атенолол не назначался (n=10073), был назначен в любой форме (n=30771), назначался внутривенно с последующим пероральным приемом или без него (n=18200), был назначен только внутрь (n=12545) и назначался как внутривенно, так и перорально (n=16406). Было показано, что исходный риск у пациентов, получавших терапию атенололом, был ниже, чем у тех, кто не принимал этот препарат. 30-дневная летальность среди принимавших атенолол была достоверно ниже, чем в группе сравнения. В то же время риск смерти у больных, получавших атенолол внутривенно и перорально, был значимо выше (соотношение рисков 1,3; 95% доверительный интервал 1,01,5; p=0,02), чем среди принимавших атенолол только внутрь. Кроме того, внутривенное введение атенолола ассоциировалось с более выраженной сердечной недостаточностью, а также чаше сопровождалось кардиогенным шоком, рецидивирующей ишемией миокарда и необходимостью в электрокардиостимуляции по сравнению с приемом этого препарата внутрь. Авторы заключают, что при инфаркте миокарда наиболее эффективным и безопасным является назначение атенолола внутрь сразу же после того, как будет стабилизировано состояние больного.

В многоцентровом рандомизированном клиническом испытании ISIS1 (First International Study of Infarct Survival) 16027 пациентам случайным образом назначалась терапия атенололом или плацебо внутривенно в течение первых 12 часов после появления симптомов инфаркта миокарда и затем внутрь на протяжении 7 дней. При анализе результатов исследования выявлено снижение летальности на 15% среди леченных атенололом больных по сравнению с принимавшими плацебо (р=0,04) [12]. В рамках проведенного исследования TIMI IIB (Thrombolysis In Myocardial Ischemia trial) с тканевым активатором плазминогена (алтеплазой) у 1434 больных инфарктом миокарда сопоставлялись раннее и отсроченное назначение метопролола [13]. При раннем начале лечения (n=720) применение метопролола начинали с его внутривенного введения в первые часы после инфаркта миокарда с последующим назначением внутрь, а при отсроченном начале терапии (n=714) метопролол назначался только внутрь, начиная с шестых суток после инфаркта миокарда. Несмотря на то, что ближайшая и отдаленная летальность у пациентов, получавших различные режимы терапии метопрололом, достоверно не различалась, раннее назначение последнего сопровождалось значимым снижением частоты возникновения рецидивирующих инфарктов миокарда (2,7% против 5,1%; р=0,02) и ранней постинфарктной стенокардии (18,8% против 24,1%; р=0,02). Кроме того, при раннем назначении метопролола отмечена тенденция к снижению частоты геморрагических инсультов после применения алтеплазы.

Результаты некоторых исследований помогают понять механизмы, посредством которых терапия bадреноблокаторами влияет на выживаемость больных острым коронарным синдромом. Так, по данным обсервационного исследования LAPIS (Late Potentials Italian Study), посвященного влиянию тромболизиса и bадреноблокаторов на показатели сигналусредненной электрокардиограммы при остром инфаркте миокарда, внутривенное введение атенолола или метопролола на догоспитальном этапе приводит к достоверно более редкому выявлению поздних желудочковых потенциалов у больных с левожелудочковой фракцией выброса і40% [14]. В другом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании было показано, что ранняя терапия внутривенными bадреноблокаторами достоверно уменьшает размеры инфаркта миокарда [15].

В заключение следует отметить, что согласно Рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС/АНА) [16] при остром коронарном синдроме лечение bадреноблокаторами внутрь или внутривенно следует начинать в максимально ранние сроки у всех пациентов, которым эти препараты не противопоказаны. Рабочая группа Европейского кардиологического общества по оказанию медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда на догоспитальном этапе и в стационаре рекомендует шире использовать внутривенные bадреноблокаторы у пациентов с тахикардией, относительной артериальной гипертонией или болевым синдромом, не купирующимся опиоидами [17].

Обсуждение

Результаты проведенных контролируемых клинических испытаний позволяют утверждать, что раннее применение bадреноблокаторов при остром коронарном синдроме является оправданным. Однако в действительности эти препараты, повидимому, назначаются достаточно редко. Так, по данным исследования LAPIS на момент поступления в стационар внутривенное введение атенолола и метопролола осуществлялось лишь у 18% больных [14].

В проведенных клинических испытаниях была доказана высокая эффективность при остром коронарном синдроме таких кардиоселективных b1адреноблокаторов, как метопролол и атенолол. В связи с этим весьма перспективными для раннего лечения острого коронарного синдрома представляются и другие кардиоселективные bадреноблокаторы, в частности, бисопролол [18] и препарат ультракороткого действия эсмолол. Применение неселективных bадреноблокаторов (пропранолол, тимолол, надолол и др.) при остром коронарном синдроме практически не исследовалось, поэтому судить об их эффективности весьма затруднительно. Однако с учетом того, что, по данным некоторых авторов, пропранолол способен вызывать выраженный спазм коронарных артерий [19,20], а неселективные bадреноблокаторы значимо увеличивают потребность миокарда в кислороде у больных нестабильной стенокардией по сравнению с кардиоселективными [21], раннее назначение внутривенных неселективных bадреноблокаторов при остром коронарном синдроме вряд ли можно считать оправданным (Это ни в коей мере не противоречит данным целого ряда ключевых исследований (в частности, исследования BHAT (Beta blocker Heart Attack Trial) [22] и Норвежского многоцентрового исследования [23]), продемонстрировавших снижение летальности пациентов, перенесших инфаркт миокарда под влиянием терапии неселективными b-адреноблокаторами (соответственно пропранололом и тимололом), назначаемыми внутрь в позднем постинфарктном периоде.) .

С точки зрения безопасности терапии в острых ситуациях одной из наиболее важных характеристик внутривенных bадреноблокаторов является продолжительность действия. В этом смысле к числу наиболее перспективных препаратов относится кардиоселективный bадреноблокатор ультракороткого действия эсмолол, период полужизни которого составляет всего 9 минут. Практическими преимуществами эсмолола являются возможность длительного многочасового введения и индивидуального титрования дозировок, а также быстрая (в течение 30 минут) обратимость эффекта. Однако до настоящего времени не проведены рандомизированные клинические испытания этого препарата при остром коронарном синдроме. Опубликованы лишь единичные исследования, свидетельствующие об относительной безопасности терапии эсмололом при нестабильной стенокардии и в остром периоде инфаркта миокарда (в том числе при наличии относительных противопоказаний к применению bадреноблокаторов) [10, 24-26].

По мнению некоторых авторов, эффективность bадреноблокаторов может существенно различаться в зависимости от возраста больного. При этом наибольший эффект можно ожидать в старших возрастных группах. Так, метаанализ трех обширных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (Goteborg Metoprolol Trial, MIAMI и ISIS1) показал, что у 8513 больных старше 60 лет раннее внутривенное введение bадреноблокаторов снижает смертность в среднем с 8,9% до 6,9% или позволяет сохранить 20 жизней на 1000 леченных пациентов. В то же время у 14687 больных инфарктом миокарда в возрасте менее 60 лет снижение летальности оказалось незначительным (с 2,6% до 2,5%) [27]. Однако врачи зачастую неохотно назначают bадреноблокаторы пожилым пациентам. Так, по данным проведенного M.W. Rich с соавт. обсервационного исследования, вероятность назначения внутривенных bадреноблокаторов больным старше 70 лет, госпитализированным в университетскую клинику в связи с развитием острого инфаркта миокарда, на 66% меньше, чем вероятность применения этих препаратов у более молодых пациентов [28]. Сходные данные получены и в исследовании LAPIS [14].

На эффективность bадреноблокаторов при остром коронарном синдроме могут оказывать влияние сроки начала терапии. Так, в исследовании MIAMI (не выявившем воздействие bадреноблокаторов на летальность при остром инфаркте миокарда) только у 15% пациентов лечение bадреноблокаторами было начато в течение первых 6 часов после появления симптомов, в то время как в клиническом испытании ISIS1 (продемонстрировавшем снижение летальности при ранней терапии атенололом) 38% больных начали получать bадреноблокаторы в течение первых четырех часов после дебюта инфаркта миокарда [29].

Резюмируя все вышеизложенное, можно еще раз рекомендовать возможно шире и раньше начинать терапию кардиоселективными bадреноблокаторами внутривенно или внутрь у больных с острым коронарным синдромом. При этом основаниями для отказа от применения bадреноблокаторов могут быть лишь "классические" противопоказания (интервал PQ более 0,24 с, А-Вблокада II-III степени в отсутствие электрокардиостимулятора, ЧСС менее 50 в минуту, систолическое АД менее 90 мм рт.ст., выраженная сердечная недостаточность, бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких), но отнюдь не возраст больного.

Литература:

1. Лечение острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Consilium Medicum 2001; 3 (Приложение): 415.

2. Yusuf S., Peto R., Lewis J., et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985; 27: 33571.

3. Gardtman M., Dellborg M., Brunnhage C. et al. Effect of intravenous metoprolol before hospital admission on chest pain in suspected acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 8219.

4. The prehospital management of acute heart attacks. Recommendations of a Task Force of the The European Society of Cardiology and The European Resuscitation Council. Eur Heart J 1998; 19: 114064.

5. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J., et al: Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: A doubleblind randomized trial. Lancet 1981; 2: 823827.

6. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI): A randomized placebocontrolled international trial. Eur Heart J 1985; 6:199226.

7. Lubsen J., Tijssen J.G. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987; 60: 18A25A.

8. Theroux P., Taeymans Y., Morissette D., et al. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 71722.

9. Ramires J.A., Mansur A.D., Cesar L.A., et al. Angina instavel: efeito comparativo entre diltiazem e propranolol. Arq Bras Cardiol 1992; 58: 6973.

10. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M., Braunwald E. Use of an ultra shortacting betablocker in patients with acute myocardial ischemia. Circulation 1985; 72: 87380.

11. Pfisterer M., Cox J.L., Granger C.B., et al. Atenolol use and clinical outcomes after thrombolysis for acute myocardial infarction: The GUSTOI experience. Global Utilization of Streptokinase and TPA Alteplase) for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol 1988; 32: 63440.

12. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1986; 2: 5766.

13. Roberts R, Rogers WJ, Mueller HS. et al Immediate versus deferred betablockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIB Study. Circulation 1991; 83: 42237.

14. Santarelli P., Lanza G.A., Biscione F., et al. Effects of thrombolysis and atenolol or metoprolol on the signalaveraged electrocardiogram after acute myocardial infarction. Late Potentials Italian Study (LAPIS). Am J Cardiol 1993; 72: 52531.

15. GalceraTomas J., CastilloSoria F.J., VillegasGarcia M.M., et al. Effects of early use of atenolol or captopril on infarct size and ventricular volume: A doubleblind comparison in patients with anterior acute myocardial infarction. Circulation 2001; 103: 8139.

16. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W., et al: ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062.

17. The Task Force on the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: prehospital and inhospital management. Eur Heart J 1996; 17: 4363.

18. Cruickshank J.M. The beta 1 hyperselectivity in betablocker treatment. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25 (Suppl 1): S3546.

19. Rafflenbeul W., Jost S., Berger C., Lichtlen P. Wirkung von Kalziumantagonisten und Betarezeptorenblockern auf die Koronarweite. Z Kardiol 1989; 78 (Suppl 5): 169.

20. Lin Y.J., Liu Y.B., Wu C.C., et al. Painless Prinzmetals ST elevation related to propranolol: a case report. Int J Cardiol 1997; 60: 3114.

21. Cleophas T.J., Stapper G.J. A pressor effect of noncardioselective betablockers in mildly hypertensive patients during acute hospitalization. Angiology 1990; 41: 12432.

22. BetaBlocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propanolol in patients with acute myocardial infarction I: mortality results. JAMA 1982; 247: 170714

23. Norwegian Multicenter Study Group. Timololinduced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 8017.

24. Hohnloser S.H., Meinertz T., Klingenheben T. et al. Usefulness of esmolol in unstable angina pectoris. European Esmolol Study Group. Am J Cardiol 1991; 67: 131923.

25. Mooss A.N., Hilleman D.E., Mohiuddin S.M., et al. Safety of esmolol in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy who had relative contraindications to betablocker therapy. Ann Pharmacother 1994; 28: 7013.

26. Шалаев С.В. Бетаадреноблокаторы в лечении острых коронарных синдромов (или нужно ли доказывать доказанное?). Consilium Medicum 2001; 3: 469472.

27. Friesinger G.C., Ryan T.J Coronary heart disease. Stable and unstable syndromes. Cardiol Clin 1999; 17: 93122.

28. Rich M.W., Bosner M.S., Chung M.K., et al. Is age an independent predictor of early and late mortality in patients with acute myocardial infarction? Am J Med 1992; 92: 713.

29. Kjekshus J.K. According to MIAMI and ISISI trials, can a general recommendation be given for beta blockers in acute myocardial infarction? Cardiovasc Drugs Ther 1988; 2: 1139.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала