Возможности коррекции возрастного гипогонадизма у мужчин

Ю. Аляев, член-корреспондент РАМН, профессор,
М. Чалый, доктор медицинских наук, профессор,
B. Пронин, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Эндокринные аспекты старения всегда находились под пристальным вниманием исследователей, заинтересованных не только в изучении его патогенеза, но и в разработке способов продления активного долголетия. Актуальность этого направления обусловлена складывающейся в последние годы в индустриально развитых странах демографической ситуацией, проявляющейся в прогрессирующем старении общества и уменьшении доли работоспособного (прежде всего – мужского) населения. Отсюда естественными представляются попытки профилактики и медикаментозной коррекции возрастзависимых морфофункциональных нарушений, эффективность которых поступательно увеличивается по мере появления новых знаний о механизмах старения и расширения возможностей заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Как известно, у человека процесс старения, начинающийся сразу после достижения физической и половой зрелости, занимает наибольшую часть его жизни. К сожалению, вторая половина жизни протекает в условиях формирования и манифестации различной «геронтологической» патологии, в первую очередь – сердечно-сосудистых, обменных и онкологических заболеваний, негативно влияющих на продолжительность и качество жизни. Эндокринная составляющая развития болезней старения представляет собой поступательное угасание деятельности желез внутренней секреции, проявляющееся комплексом психофизиологических и патологических нарушений, профилактика и лечение которых требуют постоянного и компетентного врачебного участия. Один из способов решения данной проблемы – персонифицированная реализация стратегии ЗГТ.

Если для женской части населения ЗГТ, назначаемая в перименопаузальный период, давно перешла в разряд практического использования, то у мужчин данная тема еще не вышла за пределы научной дискуссии, и это на фоне того, что выживаемость мужчин существенно ниже, чем женщин. Например, в России в настоящее время средняя продолжительность жизни мужчин крайне низка – 59 лет, тогда как у женщин – 75 лет, причем даже если из набора причин летальности вычесть алиментарные, токсические и травматические факторы, неизменно повышающие показатель случайной смертности у мужчин, все равно их выживаемость будет гораздо ниже, чем женщин, что объясняют высокой степенью риска кардиоваскулярных, церебральных и мочеполовых нарушений [4]. Отсюда понятна исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем, а также с качеством жизни мужчин среднего и пожилого возраста.

Доказано, что по мере старения происходит поступательное развитие полиорганной патологии, которая является следствием прогрессирующей гормональной недостаточности и сопровождается формированием синдрома генерализованной видовой клеточной деспециализации с характерными для стареющего организма усиливающимися морфофункциональными нарушениями. У мужчин наиболее значимые возрастные системные изменения обусловлены прежде всего неуклонным снижением продукции суммарных андрогенов как тестикулярного, так и надпочечникового происхождения, а также гормона роста и связанных с ним ростовых факторов. Возрастное изменение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы проявляется снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона (Т), а также изменением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ). Недавно было отмечено, что с возрастом у мужчин происходит снижение образования не только Т, но и эстрадиола [5].

Среди патогенетических факторов, лежащих в основе андропаузы, выделяют: снижение секреции гонадолиберина с уменьшением продукции ЛГ; повышение чувствительности гипофиза и гипоталамуса к Т; снижение чувствительности клеток Лейдига к стимулирующему влиянию ЛГ в результате уменьшения внутриклеточной сигнальной трансдукции. Поэтому для возрастного гипогонадизма характерно небольшое снижение уровня Т при сохранении нормального уровня гонадотропинов.

Помимо андропаузы, стареющий мужчина сталкивается с адренопаузой, проявляющейся уменьшением секреции надпочечниковых андрогенов. Показано, что в возрасте старше 80 лет продукция надпочечниками дегидроэпиандростеронасульфата приблизительно в 5 раз ниже, чем у 30-летних мужчин. Скорость поступательного снижения концентрации надпочечниковых андрогенов составляет в среднем 3% в год [19].

Немаловажной составляющей процесса старения является снижение соматотропной функции, проявляющейся прогрессирующим уменьшением содержания гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-I) в сыворотке крови.

Таким образом, начинающийся примерно в 4-й декаде жизни процесс старения характеризуется поступательным снижением анаболической составляющей, что на тканевом уровне проявляется прогрессирующим снижением энергетических и пластических реакций. В условиях усиливающегося энергодефицита доля энергозависимых синтетическихреакций в клетках прогрессивно снижается, что сопровождается сокращением возможности субстратного депонирования, репаративной и пролиферативной деятельности и приводит к генерализованному развитию дистрофических и атрофических изменений.

Кроме того, развивающаяся при старении полигормональная недостаточность приводит к развитию видовой деспециализации, что, с одной стороны, проявляется прогрессирующей функциональной органной недостаточностью, а с другой – повышением риска развития в тканях атрофических и неопластических процессов.

Предполагается, что в норме активность соматотропной функции находится под модулирующим влиянием андрогенов. Максимальная интенсивность продукции гормона роста (и ИФР-I) наблюдается в период полового созревания. Затем, параллельно со снижением секреции Т, происходит и снижение суточной продукции гормона роста, что проявляется достоверным уменьшением как частоты, так и амплитуды его ритмической секреции. Показано, что назначение больным с гипогонадизмом препаратов Т сопровождается повышением в крови среднего уровня соматотропина и амплитуды его пульсовой концентрации, а также увеличением сывороточной концентрации ИФР-I. Это свидетельствует о том, что врожденная или приобретенная тестикулярная недостаточность вносит определенный вклад и в снижение секреции гормона роста.

Таким образом, основным патогенетическим фактором развития характерных морфофункциональных нарушений при старении является поступательное уменьшение системообразующего действия гормонов на гормонзависимые ткани. При этом приоритетным следует признать угасание половой функции организма с развитием синдрома возрастного андрогенного дефицита (ВАД).

С учетом сказанного ВАД у мужчин представляет собой связанный со старением клинико-биохимический симптомокомплекс, обусловленный прежде всего прогрессирующим развитием тестикулярной недостаточности и проявляющийся полифункциональными системными и органными нарушениями, приводящими к снижению продолжительности и качества жизни [1, 19].

С биологической точки зрения существующая стратегия старения позволяла бескровно элиминировать из популяции особи, потерявшие фертильные способности. Такая инициированная возрастной гонадной недостаточностью программированная биологическая смерть является следствием прогрессирующей функциональной несостоятельности жизненно важных систем организма, полноценная деятельность которых в норме контролируется половыми гормонами. Отсюда следует, что продление выживаемости мужчин, равно как и мужское здоровье, напрямую связаны со своевременной и адекватной компенсацией ВАД. По мере старения происходит поступательное развитие полиорганной патологии, которая является следствием прогрессирующей гормональной недостаточности и сопровождается формированием синдрома генерализованной видовой клеточной деспециализации с характерными для стареющего организма усиливающимися морфофункциональными нарушениями

Выделяют 2 степени возрастного снижения секреции Т тестикулами [4]:

• относительный дефицит продукции Т, характеризующийся снижением концентрации Т по сравнению с предыдущими годами, но не выходящий за пределы нормальных показателей;
• абсолютный дефицит продукции Т, проявляющийся запредельным уменьшением содержания Т (<12 нмоль/л для общего Т), что квалифицируется как гипогонадное состояние.

Поскольку в норме Т влияет на многие физиологические функции и метаболические процессы, его относительный или абсолютный дефицит облигатно отражается практически на всех органах и системах мужского организма. Клинические проявления ВАД весьма разнообразны, что обусловлено многочисленностью тканей-мишеней Т. Для выявления симптомов, обусловленных дефицитом Т, необходим тщательный целенаправленный расспрос, позволяющий оценить всю клиническую картину в совокупности.

Как известно, основное количество Т синтезируется и секретируется в клетках Лейдига. Приблизительно 60% циркулирующего Т связано с секс-связывающим глобулином (ССГ), 38% – с альбумином или другими протеинами и только около 2% циркулирующего Т приходится на биологически активную свободную фракцию. Т, дегидротестостерон (ДГТ) и другие андрогеновые стероиды оказывают биологическое действие практически на все органы и ткани [9]. У здорового человека наблюдается циркадный ритм секреции Т с наивысшим уровнем в 7.00–11.00 и наименьшей концентрацией в вечерние часы [17, 24].

В настоящее время установлено, что дебют возрастного снижения содержания Т у мужчин обычно приходится на возраст 30–40 лет. Интенсивность поступательного снижения уровня Т составляет 1–3% в год [15]. Как показали проспективные исследования, возрастное снижение концентрации общего и свободного Т у мужчин прямо коррелировало с уменьшением мышечной силы и выносливости и обратно – с объемом жировой ткани. Часто снижение уровня Т ассоциировалось с депрессивным поведением. Напротив, заместительная терапия возрастного гипогонадизма препаратами Т способствовала повышению сексуальной активности, настроения, концентрации внимания, изменению тканевых пропорций в пользу тощей массы тела, увеличению работоспособности, повышению минерализации костной ткани [5, 21].

Тем не менее показано, что эффективность заместительной терапии возрастного гипогонадизма наблюдается только в случае абсолютного дефицита Т. Поскольку причинами развития эректильной дисфункции могут быть и другие факторы (атеросклероз, алкогольная интоксикация, курение, психоэмоциональные нагрузки), в таких случаях назначение ЗГТ не показано.

В последнее время в литературе широко освещаются вопросы генетической предрасположенности к более раннему формированию возрастного гипогонадизма. При изучении гена рецептора к андрогенам, расположенного на Х-хромосоме, был выявлен полиморфизм повторяемости CAG в эксоне 1. Семейство CAG, кодирующее образование полиглутаминового тракта в рецепторном белке, в норме насчитывает от 6 до 37 повторов (обычно 20–22). Генетически обусловленное количество глутаминовых повторов на N-концевом участке андрогенового рецептора ассоциировано с тканевой транскрипционной генной активностью андрогенчувствительных тканей [19].

Отмечено, что мужчины с относительно небольшим числом CAG-повторов отличаются меньшей степенью вирилизации, более интенсивным формированием патоморфологических признаков андрогенного дефицита и более быстрым развитием гиперплазии предстательной железы (ПЖ). Данный показатель может иметь и прикладное значение для адекватного подбора пациентов для ЗГТ. Так, по данным [4, 19], продолжительная (в течение 3 лет) заместительная терапия препаратами Т в фиксированной дозе способствовала существенному увеличению размеров ПЖ у пациентов с низким числом CAG-повторов. Напротив, у мужчин с повышенным числом CAG-повторов такого осложнения заместительной терапии не наблюдалось.

Как биологическая закономерность относительный андрогенный дефицит возникает по мере старения у всех мужчин. Так, в возрасте 80 лет средние уровни содержания общего Т составляют приблизительно 60% от уровня, выявляемого в возрасте 25 лет, а содержание свободной фракции Т – лишь около 40%. Однако лабораторно подтвержденный абсолютный андрогенный дефицит, при котором уровни как свободного, так и общего Т находятся ниже референтных значений, наблюдается у менее 30% мужчин.

Как уже отмечалось, андрогенная недостаточность сопровождается множественными органными и системными нарушениями и в первую очередь – развитием кардиоваскулярной недостаточности. Выделяют также вегетососудистые, психоэмоциональные, трофические, мочеполовые, эндокринные признаки, свидетельствующие о наступлении андропаузы.

К вегетососудистым проявлениям относятся «горячие приливы», повышенная потливость, сердцебиения, кардиалгии.

Из психоэмоциональных нарушений наиболее часто встречаются быстрая утомляемость, лабильность настроения со склонностью к депрессиям, нарушение памяти и способности к длительной концентрации внимания, снижение творческой продуктивности, расстройства сна.

Трофические нарушения выражаются в сухости и дряблости кожи, появлении морщин, выпадении волос, снижении мышечной массы, увеличении количества жировой ткани, уменьшении плотности костной ткани с развитием остеопении и остеопороза.

Среди мочеполовых симптомов можно выделить ослабление или исчезновение спонтанных и(или) адекватных эрекций (эректильная дисфункция) на фоне снижения либидо, учащенное мочеиспускание, не связанное с аденомой ПЖ [7]. Уменьшение концентрации Т в плазме крови у пожилых мужчин сопровождается не только падением либидо и сексуального возбуждения, но и ведет к снижению количества сексуальных фантазий.

К эндокринным нарушениям, обусловленным снижением секреции Т, относят возрастную гинекомастию, ожирение, снижение полового влечения. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих связь между метаболическим синдромом у мужчин и ожирением [21], с одной стороны, и снижением уровня Т – с другой.

Дефицит Т может приводить к развитию анемического синдрома: чаще всего наблюдается нормохромная нормоцитарная анемия, обусловленная снижением синтеза эритропоэтина в почках и уменьшением процессов кроветворения в костном мозге.

В связи с неспецифичным характером представленных симптомов, ограниченной информированностью пациентов и врачей общей практики по данной проблеме, трудностями качественной лабораторной диагностики большинство случаев ВАД не только остаются без лечения, но и не выявляются. В настоящее время разработан достаточно простой и удобный опросник симптомов старения мужчины (AMS – Aging Males’ Symptoms), который позволяет заподозрить андрогенный дефицит, результаты которого оцениваются по балльной шкале. Вопросы анкеты дают возможность выявить психологические, соматические и сексуальные проблемы пациента в зависимости от суммы баллов при ответах на 17 вопросов. Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, слабо выраженными – при 27–36 баллах, средней выраженности – при 37–49 баллах, выраженными – при сумме баллов более 50.

Диагностика ВАД

Клиническая картина ВАД у пожилых мужчин не очень яркая; часть симптомов, характерных для дефицита андрогенов, свойственны и процессу старения в целом, а также дефициту других гормонов. В отличие от менопаузы ВАД характеризуется стертым началом и очень медленным прогрессированием клинической симптоматики. Средний возраст наступления ВАД – 45 лет. Поэтому всем мужчинам старше этого возраста целесообразно проводить гормональное обследование для выявления ВАД, поскольку ранняя диагностика и своевременное начало лечения способствуют профилактике целого ряда достаточно серьезных осложнений, среди которых наиболее опасны сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз. Более того, идеальным было бы и наличие так называемого гормонального паспорта, в котором бы содержались данные об уровне Т в 30 лет; это позволило бы легко определить процент снижения секреции Т у конкретного мужчины в 50 лет и старше [4].

Лабораторная диагностика

К сожалению, до сих пор отсутствуют четкие представления о лабораторных критериях ВАД. Поскольку уровень общего Т не во всех случаях снижается до гипогонадных значений, своевременная диагностика андрогенного дефицита представляется достаточно сложной. Приводятся разные показатели диагностически значимого нижнего предела уровня Т. По данным ISA (Международное общество андрологии), ISSAM (Международное общество по проблемам изучения старения у мужчин) и EAU (Европейская ассоциация урологов), за нижнюю границу нормы принимается уровень Т, равный 8 нмоль/л, тогда как уровень 8–12 нмоль/л считается пограничным [24].

Противоречия в отношении нижней границы нормы связаны с отсутствием четкой информации о том, какой уровень Т для какого возраста является адекватным. По данным [15, 17], необходимо стремиться поддерживать концентрацию Т на уровне, характерном для мужчин молодого возраста, избегая суперфизиологического уровня. Однако М. Каррузерс [6], обследовавший более 2000 пациентов с проявлениями ВАД, считает, что попытки установить нормальный уровень андрогенов в плазме у мужчин разного возраста могут привести к неоднозначным результатам. Это зависит от исходного андрогенного статуса: мужчине, имевшему более высокий уровень Т в молодости, могут понадобиться более высокие дозы ЗГТ в пожилом возрасте.

Как отмечалось выше, заподозрить дефицит Т и провести лабораторную диагностику необходимо у пациента, имеющего комплекс жалоб, характерных для ВАД; основанием для таких подозрений могут быть также указывающие на ВАД ответы на вопросы анкеты.

Методы определения свободного Т – ультрацентрифугирование и двойной диализ – являются неспецифичными и малоинформативными [3].

В последнее время разработан простой и дешевый способ определения свободного Т в слюне. Суть метода заключается в том, что свободные стероидные гормоны, обладая малой молекулярной массой и являясь липофильными, способны проникать из кровеносных капилляров через мембрану ацинарных клеток слюнных протоков в отличие от соединений с большой молекулярной массой, для которых она является своеобразным барьером. Таким образом, концентрация свободных стероидных гормонов в слюне остается постоянной.К преимуществам данного метода относят простоту сбора анализируемого материала, высокую чувствительность, неинвазивность, а также относительную дешевизну. По данным Гамбургской иммунобиологической лаборатории, уровень свободного Т в слюне варьирует от 6,4 до 760 пг/мл. Необходимый объем исследуемого материала составляет от 20 до 50 мкл [3, 4].

При подозрении на ВАД, помимо общего Т, рекомендуется исследовать уровни фолликулостимулирующего гормона, ЛГ, пролактина, ССГ. К дополнительным методам можно отнести: клинический анализ крови (с расширенной лейкоцитарной формулой); биохимический анализ крови с исследованием функционального состояния печени, почек, уровня глюкозы и липидов.

Лечение

Следует отметить, что интерес к проблеме андрогенной недостаточности и методам, направленным на ее коррекцию, постоянно возрастает, что в немалой степени обусловлено появлением новых уникальных гормональных препаратов и более совершенных форм их введения. Патогенетическое лечение ВАД состоит в физиологическом восполнении андрогенного дефицита или в проведении заместительной терапии андрогенами.

В настоящее время наиболее популярна заместительная терапия Т. Для лечения ВАД используют ряд препаратов, содержащих Т или сложные эфиры Т. Выбор препарата зависит от таких практических соображений, как чувствительность кожи после аппликации, фармакокинетика препарата и предпочтение пациента [2, 8, 11–13].

По фармакокинетическим свойствам 2 наиболее известных в прошлом эфира Т – тестостерона энантат и тестостерона ципионат – близки друг к другу. Регулярные внутримышечные инъекции 250 мг тестостерона энантата каждые 18–28 дней поддерживают необходимый уровень препарата в крови. Через 24–48 ч после инъекции концентрация Т поднимается выше физиологического уровня и снижается ниже порогового значения перед следующей инъекцией.

Из сложных эфиров Т единственной пероральной формой является тестостерона ундеканоат. Препарат следует принимать 3 раза в день после еды. Всасывание в кишечнике улучшается при использовании масленой формы препарата и при его приеме с жирной пищей. Однако из-за непредсказуемой биодоступности данной формы и нередких гастроинтестинальных нарушений уровень Т в сыворотке крови обычно не достигает оптимальных значений. Вследствие этих ограничений пероральный тестостерона ундеканоат не является препаратом выбора у большинства пациентов, так как условия трехкратного приема, гепатотоксичность и необходимость употребления жирной пищи снижают его привлекательность.

Трансдермальный путь введения Т позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как при применении пероральных андрогенных препаратов, а также не вызывает повышения концентрации Т выше супрафизиологического уровня. Однако при использовании мошоночных пластырей возникает необходимость бритья, а если применяются немошоночные пластыри, нередки кожные реакции. У более чем 60% пациентов, по данным последнего исследования, отмечалось раздражение кожи, что привело к отказу от использования пластырей [15, 17].

Терапия тестостеронсодержащим гидроалкогольным гелем неинвазивна, безболезненна и комплаентна, а местные реакции при этом минимальны [12]. Гель быстро всасывается кожными покровами с образованием кожного резервуара Т, из которого он равномерно поступает в кровоток, обеспечивая поддержание в циркуляции физиологического уровня плазменного Т. При однократном применении тестостеронсодержащего геля нормализация содержания Т в сыворотке крови наблюдается уже через 1–2 ч и поддерживается на неизменном уровне в течение суток.

В случае развития непредвиденных осложнений со стороны ПЖ отмена препарата быстро (через 3–4 сут) приводит к падению концентрации Т до пограничных значений. Пациентам рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность нежелательной передачи [12, 28].

Для улучшения переносимости терапии Т и создания наиболее удобного варианта длительного лечения в настоящее время разработан новый препарат длительного действия – Небидо. Активным компонентомпрепарата является тестостерона ундеканоат, фармакокинетические свойства которого идентичны таковым у нативного Т.

Небидо (тестостерона ундеканоат) впервые обеспечивает возможность более редкого введения (1000 мг 1 раз в 3 мес). После 1 инъекции поддерживается физиологическая концентрация Т в крови без ее патологического повышения и снижения.

Небидо эффективно ослабляет проявления гипогонадизма и предотвращает такие осложнения, связанные с дефицитом Т, как ослабление эрекции и полового влечения, уменьшение мышечной массы и силы, повышенная утомляемость, депрессивные состояния, недоразвитие или изменение вторичных половых признаков, риск возникновения остеопороза и переломов.

Благодаря оптимальному сочетанию эффективности, физиологического действия и безопасности Небидо в ближайшем будущем может стать «золотым стандартом» для пролонгированной терапии как при «классическом» гипогонадизме, так и при ВАД.

Небидо вводится очень медленно, глубоко в ягодичную мышцу. После введения действующее вещество постепенно высвобождается из депо и расщепляется эстеразами сыворотки крови на Т и ундеканоат. Действие тестостерона ундеканоата на организм идентично действию эндогенного Т. Повышение концентрации Т в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем отмечается уже на следующий день и достигает физиологических значений через 3 дня после 1-й инъекции. При применении Небидо рекомендуется измерять уровень Т крови 1 раз в год.

Небидо хорошо переносится и дает минимум побочных эффектов. Отсутствие первых контактов с 5-α-редуктазой в коже при парентеральном введении обеспечивает физиологическое соотношение основных метаболитов (эстрадиола и дегидротестостерона). Редкая частота введения (4 инъекции в год) создают у пациента чувство полноценности и снижают риск бесконтрольного применения.

При клиническом использовании Небидо удается избежать нежелательных пиковых повышений уровней Т в крови, выходящих за пределы физиологической нормы, которые нередко отмечаются при внутримышечных инъекциях стандартных препаратов. Лечение способствует восстановлению половой функции, возрастанию жизненного тонуса и устранению проявлений депрессии. Препарат столь же благоприятно влияет на плотность костной ткани, эритропоэз и мышечную массу, как и другие лекарственные формы Т [4, 17, 23].

Возраст не является противопоказанием для тестостеронотерапии при отсутствии других противопоказаний. Поскольку наличие рака ПЖ является основным противопоказанием для назначения препаратов Т, для его исключения до начала терапии рекомендуется провести специализированное обследование. Уровень простатспецифического антигена (ПСA) должен быть не выше 4 нг/мл при отрицательном результате пальцевого ректального исследования. В случае получения сомнительных результатов показано проведение биопсии ПЖ. Тестостеронотерапия не рекомендуется пациентам с раком грудных желез, полицитемией, декомпенсированной кардиальной патологией, выраженными признаками обструкции мочеиспускательного тракта в результате гиперплазии ПЖ.

Строгий контроль необходим и при проведении заместительной терапии. В течение 1-го года лечения рекомендуется ежеквартальное исследование гормонального статуса и состояния ПЖ. Отмечено, что быстрое повышение уровня ПСA (даже если его содержание не превышает 4 нг/мл) может свидетельствовать в пользу развития рака ПЖ. Поэтому если у больного в течение первых 6 мес лечения увеличение уровня ПСA составило более 1 нг/мл, необходимо прекратить терапию и направить пациента на дополнительное обследование.

Таким образом, использование препаратов Т при частичной или абсолютной тестикулярной недостаточности способствует существенному улучшению самочувствия пациентов, повышению работоспособности, физической активности и сохранению половой функции. Возвращаясь к началу статьи, следует подчеркнуть, что своевременная диагностика ВАД и его адекватная коррекция являются не только условием для поддержания оптимального уровня физического и сексуального здоровья, но и наилучшей профилактикой развития известных органных и системных осложнений, столь свойственных лицам пожилого возраста.

Применение андрогенов в комбинированной терапии эректильной дисфункции

Общепризнано, что гипогонадизм ухудшает эрекцию. Это связано с доказанным регулирующим влиянием Т на биохимическую активность эндотелия кавернозной ткани [10]. Андрогенные рецепторы расположены в гладкомышечных элементах эндотелиальной выстилки пещеристых тел. Действие Т на их сократительную активность реализуется 2 независимыми путями [25, 29]. Геномный механизм заключается в связывании андрогена в рецепторном комплексе и ингибировании экспрессии гена фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), препятствующей расслаблению гладкомышечных элементов эндотелия за счет расщепления циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [20, 30]. В свою очередь, основной негеномный путь реализуется через регуляцию активности эндотелиального и нейронального подтипов NO-синтетазы. Данный фермент продуцирует оксид азота (NO), который запускает цГМФ-зависимый механизм эрекции [22]. Установлено, что негеномный механизм андрогенной регуляции сократительной активности гладких мышц эндотелия развертывается в течение считанных секунд или минут, в то время как для реализации геномного пути требуется значительно большее время [16].

По современным данным, примерно у 20% мужчин, страдающих эректильной дисфункцией, основной причиной нарушений эрекции является снижение уровня Т [26]. Эти пациенты плохо отвечают на лечение ингибиторами ФДЭ-5 – препаратами 1-й линии в терапии эрекционных расстройств. В ряде небольших исследований приводятся сведения об эффективности комбинированного применения ингибиторов ФДЭ-5 с лекарственными формами Т. Синергичное действие указанных препаратов позволяет на 70–100% оптимизировать результаты лечения эректильной дисфункции при гипогонадизме [14, 18, 27]. Совершенно очевидно, что изучение данной проблемы следует продолжить в рамках крупных мультицентровых исследований, соответствующих современным требованиям GCP (надлежащей клинической практики).

Приведенные сведения подчеркивают необходимость окончательного прояснения многих теоретических и прикладных вопросов эндокринного старения. Актуальность данной тематики и активная консолидированная позиция многих специалистов позволяют надеяться на возможность решения биологической проблемы возрастного гипогонадизма. Вместе с тем хотелось бы отметить, что ЗГТ – лишь одна из составляющих поддержания активного долголетия наряду с рациональным питанием, активным и здоровым образом жизни, психологическим комфортом и многими другими субъективными и объективными факторами, влияющими на жизнеспособность мужского населения.

Литература

1. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Перевод с англ. – М.: Миа, 2005. – 551 с.
2. Верткин А. С., Калинченко С. Ю. Приобретенный возрастной дефицит андрогенов // Медицинская газета. – 2006. – 17. – С. 2–3.
3. Гончаров Н. П. и соавт. Свободный тестостерон в слюне как диагностический маркер андрогенного статуса мужчин // Андрология и генитальная хирургия. – 2006; 3: 32–38.
4. Дедов И. И., Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. – М.: Практическая медицина, 2006. – 239 с.
5. Калинченко С. Ю. и соавт. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PADAM) у мужчин // Врач. – 2003; 6: 21–24.
6. Каррузерс М. Революция тестостерона. – М., 2005. – 223 с.
7. Лоран О. Б., Сегал А. С. Климактерические расстройства у мужчин. – М.: OGGI Production, 1999. – С. 9–12.
8. Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Воробьев А. В. и соавт. Гипогонадотропный гипогонадизм:синдром Каллманна // Врач. – 2003; 6: 24–27.
9. Михайличенко В. В. и соавт. Патогенез, диагностика и лечение возрастного андрогенного дефицита у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. – 2005; 2: 60–62.
10. Aversa A., Isidori A. M., Greco E. A. еt al. Hormonal supplementationanderectiledysfunction // Eur. Urol. – 2004; 45: 535–538.
11. Bresink J., Elliesen J. Exper. Report on the Clinical Documentation of Nebido // Clinical Еxpert Report. – 2003 – data of file.
12. Christopher B., Cutter В. Transdermal Testosteron Mimics the Rhythm of Natural Testosterone // Drug Ther Perspect. – 1999; 13 (2): 1–4.
13. Christopher B., Cutter В. Compounded Percutaneous Testosteron Gel: Use And Effects in hypogonadal men // J. Am. Board. Fam. Pract. – 2001; 14 (1): 22–32.
14. Chatterjee R., Wood S., Mc Garrigle H. H. еt al. A novel therapy with testosterone and sildenafil for erectile dysfunction in patients on renal dialysis or after renal transplantation // J. Fam. Plann. Reprod. Health. Care. – 2004; 30: 88–90.
15. Ebert T. Clinical experience testosterone therapy, prostate safety // The Aging Male. – 2004; 7: 304–311.
16. Greco E. A., Spera G., Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences // Eur. Urol. – 2006; 50 (5): 940–947.
17. Jockenhо .. vel F. Testosterone therapy: When, how, why? // The Aging Male. – 2004; 7: 319–324.
18. Kalinchenko S. Y., Kozlov G. I., Gontcharov N. P. еt al. Oral testosterone undecanoato reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patients failing on sildenafil citrate therapy alone // Aging Male. – 2003; 6: 94–99.
19. Larsen В., Kronenberg В., Melmed А. еt al. Williams textbook of Endocrinology, tenth edition. – 2003.
20. Lin C. S., Chow S., Lau A. еt al. Identification and regulation of human PDE%A gene promoter // Biochem Biophys Res Commun. – 2001; 280: 684–692.
21. Morales A. Andropause or symptomatic late-onset hypogonadism // The Aging Male. – 2004; 7: 297–303.
22. Morelli A., Filippi S., Zhang X. H. et al. Peripheral regulatory mechanisms in erection // Int. J. Androl. – 2005; 28: 23–27.
23. Nebido // Product Monograph, Andrology. – 2004, 59 p.
24. Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA. ISSAM. EAU recommendations // International J. of Andrology. – 2005; 28: 125–127.
25. Orshal J. M., Khalil R. A. Gender sex hormones, and vascular tone // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2004; 286: 233–249.
26. Shabsigh R. Hypogonadism and erectile dysfunction: the role for testosterone therapy // Int. J. Impot. Res. – 2003; 15: 9–13.
27. Shabsigh R., Kaufman J. M., Steidle C. еt al. Randomized study of testosterone gel as adjunctive therapy to sildenafil in hypogonadal men with erectile dysfunction who do not respond to sildenafil alone // J. Urol. – 2004; 172: 658–663.
28. Testogel // Product Monograph, Andrology. – 2004, 59 p.
29. Thompson J., Khalil R. A. Gender differences in the regulation of vascular tone // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2003; 30: 1–15.
30. Zhang X-h., Morelli A., Luconi M. et al. Testosterone regulates PDE5 expression and in vivo responsiveness to tadalafil in rat corpus cavernosum // Eur. Urol. – 2005; 47: 409–416.