Кардиобезопасность антигистаминных препаратов 2-го поколения

И.С. Гущин, Е.Б. Тузлукова
ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России", Москва

Ключевые слова: антигистаминные препараты, эбастин, кардиобезопасность Cardiological Safety Of The 2nd Generation Antihistamines Gushchin I.S., Tuzlukova E.B.
Institute of Immunology, Moscow, Russia

Key words: antihistamines, ebastin, cardiological safety

Противогистаминные препараты являются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств, широко и с успехом используются в медицинской практике уже более 60 лет и характеризуются высокой терапевтической эффективностью и безопасностью. Хорошо известно, что эффективное терапевтическое действие противогистаминных препаратов, блокирующих Н₁ -рецепторы, связано с универсальной ролью гистамина в аллергическом процессе, реализуемой в значительной степени через стимуляцию H₁-рецепторов, приводящую к внешним проявлениям аллергической реакции. В большинстве симптомов типичных аллергических заболеваний (аллергический ринит и риноконъюктивит, крапивница и отек Квинке, бронхиальная астма и др.) гистамин является обязательным посредником, вызывающим аллергические клинические проявления через стимуляцию периферических Н₁-рецепторов. Кроме того, сравнительно давно стало известно, что эти соединения, помимо антигистаминных свойств, могут иметь дополнительную фармакологическую противоаллергическую активность.

Все это значительно расширяло потенциальные возможности антагонистов H₁-рецепторов как полифункциональных противоаллергических средств, побуждало и продолжает побуждать к постоянному усовершенствованию столь важной фармакологической группы лекарственных препаратов.

Переломным моментом на пути совершенствования антагонистов Н₁ -рецепторов явилось создание препаратов нового (2-го) поколения: сначала - терфенадина и астемизола, а затем - цетиризина, лоратадина, эбастина, фексофенадина, дезлоратадина, левоцетиризина и некоторых других новых соединений, находящихся на стадиях экспериментальной разработки.

Особенными свойствами этих препаратов, принципиально отличающими их от классических антагонистов гистаминовых рецепторов (или препаратов 1-го поколения), являются следующие. Высокая избирательность блокады Н₁ -рецепторов и отсутствие блокады рецепторов других медиаторов (в терапевтических дозах). Прочность связывания рецепторов (до 100% в терапевтических дозах) и значительная продолжительность этого эффекта при быстром начале действия (за исключением астемизола). Отсутствие (в терапевтических дозах) или чрезвычайно низкая способность (для цетиризина) прохождения через гематоэнцефалический барьер, отсутствие тахифилаксии и снижения противогистаминного действия при длительном использовании. Эти особенные свойства антагонистов H₁-рецепторов нового поколения объясняли следующие, по крайней мере, три наиболее существенные обстоятельства. Во-первых, препараты нового поколения не обладают многими нежелательными побочными действиями, свойственными противогистаминным лекарственным средствам 1-го поколения (седативное действие, действие на сердечно-сосудистую систему, мочеполовую систему, желудочно-кишечный тракт, на зрение, на слизистые оболочки, вызывающее их сухость). Во-вторых, антагонисты H₁-рецепторов 2-го поколения могут использоваться всего 1 раз в сутки при приеме внутрь на протяжении длительного времени без снижения терапевтического действия. В-третьих, создание этих препаратов значительно расширило клинические показания для широкого медицинского использования противогистаминных средств (при хронических аллергических состояниях без смены подобранного антагониста гистамина - при круглогодичных аллергических ринитах; при хронической рецидивирующей крапивнице; при бронхиальной астме, сочетающейся с другими проявлениями, в частности, с аллергическим ринитом, требующими назначения противогистаминных средств; лицами, занятыми деятельностью, требующей повышенного внимания и пр.).

Казалось бы, с созданием антигистаминных препаратов 2-го поколения были удовлетворены потребности в оптимальных антигистаминных противоаллергических средствах. Однако уже через несколько лет после начала широкого клинического использования первых представителей антагонистов Н₁ -рецепторов 2-го поколения (терфенадина и астемизола) стали появляться отдельные сообщения о возможных побочных действиях этих препаратов на сердечно-сосудистую систему [11,13]. В этих сообщениях прослеживалась определенная связь между приемом лекарственных препаратов и возникновением угрожающих жизни желудочковых аритмий. Эти аритмии были связаны с удлинением интервала QT и проявлялись возникновением torsades de pointes ("синдром пируэта", или веретенообразная желудочковая тахикардия) - синдром полиморфной желудочковой тахикардии, наблюдаемой на фоне удлинения интервала QT. Этот тип аритмий часто сопровождается головокружениями и синкопе. Синдром, как было установлено, может возникать у лиц с мутациями в гене, который детерминирует работу натриевых и калиевых каналов [5,6]. Серьезные последствия возникали при сочетании применения упомянутых антигистаминных препаратов (терфенадина, астемизола), макролидов (эритромицина и кларитромицина), противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (сока грейпфрута, содержащего нарингенин), которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450 [3]. Реакция на такого рода сообщения была столь решительной, что в настоящее время в ряде стран (в том числе и в России) терфенадин, а затем и астемизол изъяты из аптечной сети [16].

Проблема кардиотоксичности, вследствие удлинения интервала QT, не относится исключительно к отдельным антигистаминным препаратам, а является объектом мониторирования обширной группы лекарственных препаратов. К таким препаратам, в частности, относятся: антихолинергические, антисеротониные, антигистаминные, антидопаминные средства, адреноблокаторы, ингибиторы обратного захвата серотонина, местные анестетики, седативные средства [28].

Установлено, что удлинение QT возможно под влиянием более 50 современных препаратов разных фармакотерапевтических групп (см. таблицу). Нарушение сердечного ритма вследствие удлинения интервала QT лекарственного происхождения относительно редкое явление, лишь для некоторых препаратов частота его развития достигает 2-3% [4,7-9]. Тем не менее, учитывая возможные серьезные последствия нарушения сердечного ритма, большое внимание уделяется профилактике риска удлинения интервала QT. С этой целью, для препаратов, перечисленных в таблице 1, рекомендовано [10]:

• по мере возможности избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT, больным, имеющим заболевания сердца;
• избегать совместного назначения препаратов, перечисленных в таблице;
• использовать перечисленные препараты в минимально эффективных дозах;
• у больных с высоким риском развития аритмий лекарственного происхождения контролировать и поддерживать на уровне нормы содержание калия, кальция и магния в сыворотке крови;
• контролировать ЭКГ, и в случае появления симптомов и признаков аритмии на фоне лечения препаратами, перечисленными в таблице, обратиться за консультацией к кардиологу;
• необходимо отменить препарат в случае появления на ЭКГ удлинения интервала QT (свыше 500 мс) или при появлении эпизодов torsades de pointes.

Таблица. Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ и/или индуцировать аритмии torsades de pointes*

* Цитировано по: Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарственные средства: удлинение интервала QT./Безопасность лекарств. 2002, № 1, с. 3.

Приведенные сведения до сих пор продолжают вызывать настороженное отношение к антигистаминным препаратам, что не соответствует действительности. Многочисленные исследования показали, что нежелательные побочные кардиотропные действия, имеющие клиническое значение, отсутствуют у находящихся в настоящее время на фармацевтическом рынке, включая рынок России, антагонистов H₁-рецепторов 2-го поколения.

Показано, что кардиотоксическое действие терфенадина проявляется при замедлении его метаболизма в печени в фексофенадин, который и обусловливает, главным образом, антигистаминный эффект препарата [15,16]. В результате был создан препарат, представляющий собой метаболит терфенадина - фексофенадин, проявляющий антигистаминную активность и не обладающий кардиотоксическим действием. Таким образом, был создан новый противогистаминный препарат, сохранивший все преимущества своего предшественника (терфенадина), но лишенный его нежелательного кардиотоксического свойства.

На протяжении многих лет фармаконаблюдения не зафиксировано кардиотоксического эффекта для эбастина, лоратадина, цетиризина, относящихся к метаболизируемым или частично метаболизируемым антагонистам H₁-рецепторов к гистамину. Дело в том, что ни исходное вещество, ни метаболиты этих препаратов не обладают кардиотоксическим действием в дозах, во много раз превышающих терапевтические. Таким образом, метаболизируемость (или неметаболизируемость) преапарта не имеют принципиального значения в проявлении его кардиотоксичности. Принципиальным является, проявляется ли кардиотоксичность клинически под воздействием лекарственного средства в исходной форме или продуктов его метаболизма.

В специальных испытаниях на добровольцах не удавалось получить кардиотропного эффекта у эбастина, акривастина, цетиризина [22]. Большое количество исследований, доказывающих кардиобезопасность антигистаминных препаратов, проведено с использованием эбастина (в России препарат зарегистрирован под торговым названием Кестин^®). В пяти исследованиях 2-3-недельной длительности по изучению кардиотропного действия эбастина была проведена оценка данных ЭКГ и суточного холтеровского мониторирования у 1202 обследованных. Не обнаружено зависимого от дозы (от 1 до 30 мг/сутки эбастина) увеличения интервала QT, а также не отмечено увеличения интервала QT более чем на 25% от исходного значения. У всех обследованных величина изучаемого показателя не превышала 500 мс. Только у 7% из 1202 больных продолжительность интервала QT превышала 444 мс [23]. В других исследованиях по изучению кардиотоксичности эбастина показано, что применение повторных доз 100 мг/сутки не вызывало изменения интервала QT [24,25]. Однократное применение эбастина в дозе 500 мг (25-50-кратное превышение рекомендованной терапевтической дозы) удлиняло QT на несколько миллисекунд, что не имело клинического значения [26]. Считается маловероятным, что аритмии типа torsades de pointes будут возникать при интервале QT, превышающем 500 мс [10]. Интервал QT не имел также клинически значимого удлинения в присутствии максимальных доз ингибиторов метаболизма эбастина при использовании последнего в дозе 20 мг в сутки. Показан высокий профиль кардиобезопасности эбастина, сопоставимый с таковым у цетиризина и лоратадина [27].

Особенностью фармакокинетики эбастина является то, что он очень быстро метаболизируется в фармакологически активный метаболит - каребастин. Таким образом, концентрация исходного вещества в плазме крови быстро снижается до минимума [17-20]. По уточненным данным [19], основной путь экскреции эбастина - через почки (66% выводится с мочой в виде метаболитов) и в меньшей степени - с калом. Конечный период полувыведения каребастина сопоставим у молодых и пожилых лиц (15-18 часов) [21]. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью период полувыведения каребастина увеличивается незначительно - соответственно до 23-26 и 27 ч. У детей конечный период полувыведения соответствует 10-11 ч.

Таким образом, из числа H₁-антагонистов последнего поколения кардиотоксическое действие, выражающееся в удлинении интервала QT, описано только у терфенадина и астемизола при использовании доз, превышающих терапевтические, или ситуациях, когда тормозится метаболизм исходных соединений (терфенадина и астемизола), происходит увеличение их концентраций в организме и сопряженное с этим проявление нежелательных кардиотропных свойств этих соединений.

Литература

• Honig P., Baraniuk J.N. Adverse effects of H₁-receptor antagonists in the cardiovascular system. Histamine and H₁-receptor antagonists in allergic disease. Ed. F.E.R. Simons. Clinical Allergy and Immunology. Ed. M.A. Kaliner. Marcel New York, Dekker, Inc., 1996, v. 7, p. 383-412.
• Simons F.E.R. ed. Histamine and H₁-receptor antagonists in allergic disease. Clinical Allergy and Immunology. Ed. M.A. Kaliner. New York Marcel Dekker, Inc., 1996, v. 7, p. 425.
• Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус Принт, 1998, с. 150-157.
• Астахова А.В., Лепахин В.К. Лекарственные средства: удлинение интервала QT. Безопасность лекарств. Экс-пресс-информация. Бюллетень, 2002, № 1, с. 2-4.
• Delpon Е., Ualenzuela С, Tamargo J. Blockade of cardiac potassium and other channels by antihistamines. Drug Saf. 1999, v. 21 (Suppl 1), p. 11-18.
• Ebert S.N., Liu X.K., Woosley R.L. Female gender as a risk factor for drug-induced cardiac arrhythmias; evaluation of clinical and experimental evidence. Women's Health, 1998, v. 7 (5), p. 547-557.
• Faber T.S., Zehender M., Just H. Drug-induced torsades de pointes. Incidence, management and prevention. Drug Saf. 1994 Dec.,v. 11 (6), p. 463-476.
• HohnloserS.H., Woosley R.L. SotalolN. Engl. J. Med., 1994, v. 331, p. 32-38.
• Moss A.J. The QT interval and torsade de pointes. Drug Saf. 1999, v. 21 (suppl 1), p. 5-10, 81-7.
• 10. Лекарства, вызывающие удлинение интервала QT. (Цитировано из Current Problems in Pharmacovigilance, 1998, 22). Безопасность лекарств, 1998, № 4, с. 3.
• Simons F.E.R., Kesselmann M.S., Giddings N.G. et al. Astemizole-induced torsades de pointes. Lancet, 1988, II, p. 624.
• Woosley R.L. Cardiac actions of antihistamines. Ann. Rev Pharmacol. Toxicol., 1996, v. 36, p. 233-252.
• Honig P.K., Wortham D.C., Zamani K. et al. Terfenadine-ketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences. JAMA (1993)269 (12), p. 1513-1518.
• Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet, 2000, v. 38(1), p. 41-57.
• Woosley R.L., Chen Y, Freiman J.P. et al. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA, 1993, v. 269, p. 1532-1536.
• Pharmaceuticals: restrictions use and availability. 2001, No. 3.
• Martinez-Tobed A, Tarrus E., Segura J. et al. Pharmacokinetic studies of ebastine in rats, dogs and man. Drugs Today, 1992, v. Suppl. В., p. 57-67.
• Vincent J., Liminana R., Meredith PA. et al. The pharmacokinetics, antihistamine and concentration-effect relationship of ebastine in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol., 1988, v. 26, p. 497-502.
• Wiseman L.R., Faulds D. Ebastine. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of allergic disorders. Drugs. 1996, v. 51, p. 260-277.
• Yamaguchi T, Hashizume T, Matsuda M. et al. Pharmacokinetics of the H₁ -receptor antagonist ebastine and its active metabolite carebastine in healthy subjects. Arzneimittel Forschung. 1994, Bd. 44, S. p. 59-64.
• Huang M.-Y, Argenti D., Wilson J. et al. Single dose and steady-state pharmacokinetics of carebastine following administration  a 10 mg ebastine tablets once daily in healthy elderly and young adults. Pharm. Res., 1993, v. 10, Suppl., p. S391.
• Rafferty p., Holgate ST. Terfenadine (Seldane) is a potent and selective histamine h₁ receptor antagonist in asthmatic airways. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, v. 135, p. 181-184.
• Кестин™. Монография. Rhone-Poulenc Rorer, MEDIQ Ltd, UK, p. 38.
• GiUen M.S., Miller В., Chaikin P., Morganroth J. Effect of supratherapeutic doses of ebastine and terfenadine on the QT interval. Br. J. Clin. Pharmacol., 2001, 52, p.201-204. Copyright of Ashley Publications Ltd. Printing and distribution strictly prohibited Van Cauwenberge, De Belder & Sys Expert Opin. Pharmacother., 2004, v. 5 (8), 1813.
• Malik M. Effects of supratherapeutic doses of ebastine and terfenadine on the QT interval. Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, v. 54 (6), p, 682-683
• Gispert J., Esbri R., Garcia E. et al. Ebastine has no effect on QTc interval at dose up to 50 times the therapeutic dose. Allergy, 2002, v. 57 (Suppl. 73), p. 243-244.
• Cauwenberge P., Belder T, Sys L. A review of the second generation antihistamine ebastine for the treatment of allergic disorders. Expert Opin. Pharmacother, 2004, v. 5 (8), p. 1807-1813.
• Church M. From theory to Clinical Practice: Modern Treatment of Allergic Diseases. 1st Ebastine Closed Symposium, 2002, Lisbon (Portugal).