Вирусные гепатиты - прошлое и будущее

Беляева Н.М.

Двадцатый век подарил человечеству не только телевидение, атомную бомбу, космические путешествия, компьютер и Интернет. В этом столетии были совершены удивительные открытия в медицине.

Возникшая в 30-х годах прошлого века наука о вирусах - вирусология "порадовала" человечество сотнями, тысячами различных вирусов, поражающих все системы и органы человека: мозг, респираторный тракт, сердечно-сосудистую систему, печень, желудочно-кишечный тракт, мочевыделительную, эндокринную и иммунную систему - ни один орган, ни одна ткань не осталась забытой вирусами.

Причиной болезни часто являются не только один - единственный вирус, поражающий в силу своего тропизма тот или иной орган, но и вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные и прочие ассоциации из невидимого мира - мира микрокосмоса, которые сокращают, а иногда и отбирают нашу единственную и неповторимую жизнь.

В 50-60-х годах было открыто более 250 расширенных вирусов; в 70-90-х годах - открыты гепатотропные вирусы. В XXI век мы вошли, по крайней мере, с 10 вирусами, которые вызывают гепатит.

И это еще далеко не все, нас ждут другие открытия вирусов гепатита - их "алфавитное шествие" только началось.

В настоящее время мы знаем гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SenV. Все они имеют различные пути проникновения в организм, свое клиническое лицо и исходы.

Наиболее изученными являются гепатиты А и В, хотя уже многое известно о гепатитах D, C, E; менее изученными гепатитами являются TTV и SenV.

По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 50 млн. заболевших гепатитом В, от 100 до 200 млн. - гепатитом С. На сегодняшний день в мире насчитывается 350 млн. больных, инфицированных вирусом гепатита С ("носителей вируса").

Только в США зарегистрировано 4 млн. инфицированных вирусом гепатита С, из них ежегодно умирает 8-10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн. в Западной Европе), в России - от 3 до 4 млн. человек. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 году показатель заболеваемости может утроиться.

Экологическая идентификация гепатитов стала возможной только после внедрения в практику здравоохранения иммуноферментного анализа (ИФА) с определением антигенов и антител вирусов гепатита и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с определением РНК или ДНК вирусов гепатитов.

Поскольку указанные диагностические методы доступны далеко не всем регионам и городам России, показатели заболеваемости, соответственно, должны быть значительно выше (может быть, в 3-5 и более раз).

С 2000 года в России начался подъем заболеваемости вирусным гепатитом А, отмечается "повзросление" гепатита, особенно неблагоприятен прогноз для взрослого населения, т.к. болезнь протекает (в отличие от детей) в клинически врожденной форме с более значительными симптомами интоксикации (Г.Г. Опущенко, 2002 г.).

Гепатит А (ВГА) сопровождается гриппоподобным началом, повышением температуры, тошнотой, иногда рвотой в течение 5-7 дней, затем появляется желтуха: склеры и кожа желтеют, иногда темнеет моча (как пиво) и увеличивается печень. Довольно часто, особенно у детей, бывают бессимптомные и безжелудочные формы.

Биохимические исследования фиксируют билирубинемию, гипертрасфераземию. Заболевание протекает чаще доброкачественно, хронические формы отсутствуют, фульминантное течение ВГА наблюдается крайне редко. В организм вирус попадает с водой или инфицированной вирусом пищи.

Гепатит В (ВГВ) в отличие от гепатита А начинается постепенно. Появляются артралгии, диспепсические проявления (исчезает аппетит, появляются тошнота, рвота), затем через 1-2-3 недели постепенно нарастает желтуха, интоксикация, увеличивается печень, чаще, чем при ВГА, пальпируется селезенка. Желтушный период более продолжителен.

У 10-15% больных формируется хронический гепатит с последующим формированием цирроза. В реконвалесценции персистирует HbsAg, Ig M, длительная регистрация ДНК HBV, НВеAg свидетельствуют о формировании хронического гепатита.

Хроническая форма ВГВ характеризуется полисистемностью: поражаются суставы, почки, сердце, легкие, кожа, сосуды, и другие органы. При биопсии указанных органов можно выявить специфический антиген или вирус, или ДНК HBV.

От HBV-инфекции умирает около 2 млн. человек в год: 100 тыс. от фульминантных форм, 700 тыс. от цирроза печени, 300 тыс. от первичной гепатоцеллюлярной карциомы.

По данным коллегии МЗ СССР, в 1987 г. 87% случаев заражения вирусным гепатитом В приходилось на лечебно-профилактические учреждения (при медицинских манипуляциях), показатель заболеваемости достиг 42-43 на 100000 населения; заражение происходит при парентеральных вмешательствах - внутривенное введение наркотиков, пирсинг, татуировка и др., половой путь передачи инфекции также имеет место. В связи с этим заболеваемость у подростков от 15 до 19 лет достигла рекордной цифры - 300-500 на 100000 населения. Заболеваемость детей первого года жизни увеличилась более чем в 2 раза (вертикальное заражение от матерей - носителей HBV); ВГВ у них протекает в виде первично-хронического гепатита с высоким процентом летального исхода от цирроза или гепатоцеллюлярной карциомы (ГКЦ).

Гепатит С - острая форма, как правило, протекает бессимптомно, проградиентное течение формирует у 75-85% хронический гепатит. Через 15-20 лет у этих больных формируется цирроз (от 2,4 до 24%, а по данным некоторых авторов - до 60%); через 20-30 лет у 5% больных обнаруживается первичный рак печени - ГКЦ, экологически связанная с HCV.

Заболеваемость гепатитом С в нашей стране составляла в 1999 г. 19,3 на 100 тыс. населения (в 1994 г., когда началась верификация HCV, - 3,2 на 100 тыс. населения), в 2000 г. - 20,4 на 100 тыс. населения.

Основной путь заражения при ВГС - парентеральный: 30-40% приходится на введение наркотиков у подростков - у 50-80% наркоманов выявляются anti HCV-позитивные результаты по данным ИФА. Кроме того, татуировка, пирсинг, маникюр также являются путями передачи вируса.

Группой риска являются реципиенты крови и ее продукты, а также медицинские работники, имеющие прямой контакт с кровью пациентов (стоматологи, хирурги всех специальностей, акушеры-гинекологи, лабораторные сотрудники, патологоанатомы).

Половым путем заражаются чаще всего лица, ведущие беспорядочную половую жизнь (проститутки, гомосексуалисты), частота заражения у данной группы составляет 0,8-22%. Перинатальные заражения HCV составляют 5-7%. У 40-50% больных причину заражения установить не удается.

Хроническое течение HCV клинически проявляется не только синдромом гепатита, но и внепеченочными синдромами и симптомами, связанными с полиорганными поражениями HCV (у 40-60% больных с хроническим гепатитом).

Больные с внепеченочными проявлениями чаще всего лечатся у гематологов, терапевтов, эндокринологов, т.к. в клинике преобладают симптомы либо смешанной криоглобулинемии, синдрома Гейна, либо гломерулонефрита, лимфомы, тромбоцитопении, гипо- или гипертиреоза, тиреоидита Хошимото, сахарного диабета, сиалоаденита, синдрома Шегрена, полиартрита, различных аутоиммунных состояний.

Такая клиническая полисистемность, особенно на фоне "безмолвия" гепатита, дает основания считать, что вирусный гепатит С (несмотря на бессимтомное течение, иногда сопровождающееся повышением биохимических маркеров при обязательной морфологический верификации) имеет право на более полный и всеохватывающий нозологический термин "CV-инфекция".

Активность процесса, его прогрессирование зависят от многих причин: продолжающегося приема наркотиков или алкоголя, стойкой длительной гиперферментемии, высокой вирусной нагрузки, пожилого возраста, наличия 1 генотипа HCV (особенно 1в-генотипа), наличия фиброза, высокого уровня сывороточного ферритина. Чем дальше от момента заражения при прогродиентном течении гепатита, тем больше шансов на развитие цирроза. Это длительный процесс; цирроз формируется путем замещения печеночной ткани (некротизированного гепатоцита) соединительной тканью. Цирроз - поздняя стадия прогрессирующего сморщивания при хронических заболеваниях печени. Клинически цирроз проявляется потерей мышечной массы (больной худеет), портальной гипертензией, асцитом, кровотечением из варикозных вен, желтухой, энцефалопатией. Хроническая печеночная энцефалопатия является проявлением хронических диффузных заболеваний печени.

Лечение

Лечение вирусных гепатитов - проблема чрезвычайно трудная и неоднозначная. Тенденция последних лет свести все к схемам, стандартам, унификации в лечении вирусных гепатитов умаляет принципы русской медицинской школы. Врачевание - это искусство, принцип "лечить больного, а не болезнь" искажается "золотым стандартом", созданием стандартов лечения по всем специальностям медицины. Тем самым объективно дезавируется сам принцип индивидуального подхода к больному; клинические раздумья, врачебный интеллект, интуиция становятся ненужным атрибутом. Если ввести все наши стандарты в Интернет (что, увы, происходит), то отпадает необходимость во враче-клиницисте. К сожалению, эти "новации" уже дают о себе знать.

Стандарты могут быть необходимы для молодых врачей, а также для тех, у кого нет достаточного опыта практической работы. Стандарт может быть только на первых порах канвой, ориентиром, а затем он становится тормозом, препятствием к прогрессу, поиску.

Перед врачом после установления диагноза всегда стоит вопрос - можно ли лечить данного больного, нет ли у него противопоказаний и затем, с учетом индивидуальных особенностей больного, решить - чем лечить больного.

В качестве противовирусной терапии в настоящее время используют a-интерферон - первый базовый препарат в лечении вирусных гепатитов В и С в комбинации с другими противовирусными средствами.

Рекомбинантный a-интерферон - высокоочищенный белок, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма Escherichia coli, ДНК который кодирует синтез этого белка человека. a-интерферон идентичен человеческому лейкоцитарному a-интерферону, обладает противовирусной, иммуномодулирующей активностью.

Считается, что антивирусный эффект осуществляется через индукцию определенных клеточных ферментов, угнетающих размножение вируса, а также за счет изменения синтеза РНК, ДНК белков. a-интерферон ингибирует репликацию и высвобождение вирусов в инфицированных ими клетках, повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки мишени, стимулирует образование антител и лимфокинов.

При вирусном гепатите одновременно с препаратами интерферона применяется ламивудин - препарат из класса нуклеозидных аналогов. При HCV-инфекции наиболее перспективным оказался препарат рибавирин.

Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточный аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Комбинация вышеуказанных препаратов (интерферон + рибавирин, или ламивудин + интерферон) удваивает эффективность при лечении вирусных гепатитов.

При острых гепатитах данная комбинация назначается в течение месяца (иногда трех месяцев) под контролем анализов крови, биохимических исследований, наличия антигенов в ИФА и наличия или отсутствия ДНК и РНК вирусных гепатитов. По нашим данным, короткий курс терапии интерфероном в сочетании с рибавирином при лечении острого гепатита С уменьшал риск хронизации в 2-3 раза (по данным М.В. Маевской, 2002 г., с 85 до 50%).

При хроническом гепатите В и С указанная комбинация назначается в течение 6-12 месяцев. Столь длительная терапия требует внимательного наблюдения за состоянием органов кроветворения, биохимическими показателями, динамикой РНК или ДНК вирусов, гормонами щитовидной железы, аутоиммунными маркерами.

В последние годы на смену указанным препаратам a-интерферона пришли пролонгированные препараты, которые вводятся 1 раз в неделю, сохраняя постоянную высокую терапевтическую концентрацию. Международные клинические испытания подтвердили их более высокую антивирусную эффективность по сравнению с препаратами нативного a-интерферона, вводимыми ежедневно или через день. Полученные нами предварительные данные о применении пролонгированного a-интерферона в комбинации с рибавирином показали высокий результат - 70% стойкого ответа. Внедрение пролонгированных препаратов a-интерферона в комбинации с препаратами рибавирина вселяет надежду на повышение эффективности лечения хронических гепатитов (в том числе и циррозов) одновременно с улучшением качества и продолжительности жизни пациентов.

К сожалению, некоторой группе больных в силу противопоказаний приходилось отказываться от классической противовирусной терапии. Этой группе больных назначались альтернативные препараты из группы индукторов интерферона и иммунокорректоров. Назначение этих препаратов также имело определенную кратность и продолжительность.

Длительное применение рибавирина в сочетании с a-интерферонами иногда сопровождалось появлением некоторых побочных симптомов, которые требовали коррекции в связи с нейротоксическим, гемотоксическим и кардиотоксическим действием.

При лечении хронических форм гепатитов В и С в качестве патогенетических средств используются гепатопротекторы, средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта, природные антиоксиданты, регуляторы метаболизма.

В последние годы терапевтический арсенал пополнился a-липоевой кислотой (Тиогамма), которую можно вводить парентерально (внутривенно медленно (20-30 мин.) 600 мг/сут на 50-250 мл физиологического раствора) и перорально (600 мг 1 раз в сутки). В исследованиях (Rausch, Detsch) было показано, что a-липоевая кислота является эффективным препаратом в лечении печеночной комы и гепатита. Shigeta trial выявили снижение уровня тиоктовой кислоты в сыворотке крови у больных циррозом печени.

В лечении заболеваний печени a-липоевой кислотой большое значение имеют адекватная доза и длительность лечения. В ряде исследований (1961, 1982 и 1991 гг) было показано, что доза в 30 мг практически не влияла на прогрессирование вирусных гепатитов и цирроза печени, тогда как прием 300 мг/сут на протяжении 6 мес. привел к улучшению биохимических показателей (АсАТ, g-ГТ). После комбинированного парентерального и перорального введения тиоктовой кислоты функциональное состояние печени улучшается быстрее. Самые благоприятные эффекты тиоктовой кислоты и значительные улучшения функциональных показателей отмечены также у пациентов с замедленно протекающим гепатитом и алкогольной жировой дистрофией печени.

По нашим данным, после 4-х недельного приема Тиогаммы значительно улучшаются функциональные показатели печени у больных с вирусными гепатитами - снижались или нормализовались трансаминазы, билирубин и g-глутамилтрансфераза. Учитывая данные о роли HCV в формировании жирового гепатиоза при хроническом течении гепатита С (Г.Г. Никитин, 2001) и высоким процентом сочетания его с алкогольным гепатитом или диабетом, циррозом, назначение Тиогаммы является патогенетически оправданным. Как катализатор, a-липоевая кислота имеет важнейшее значение для нормального энергетического обмена.

Появление анемии при комбинированной терапии, включающей рибавирин, требует, кроме снижения доз, назначения препаратов железа. Мы с успехом применяли препараты железа, витамин В12 и аскорбиновую кислоту. Продолжительность лечения составляла месяц, после чего нормализовывался уровень гемоглобина, позволяя вернуться к исходной дозе рибавирина.

Таким образом, широкий спектр медикаментозных препаратов, направленных на противовирусную, иммуномодулирующую, патогенетическую коррекцию клинических проявлений вирусных гепатитов требует высокого врачебного мастерства, индивидуального подхода, адекватной реакции на возникающие у больных состояния в ходе длительных курсов лечения.