Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии

Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Зверков И.В.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о росте заболеваемости вирусным гепатитом С в России. Общепризнанным препаратом для лечения данной патологии является интерферон-a (ИФН-a). Однако эффективность его невысока - не более 25%. Приблизительно 25% больных вынуждены прекратить лечение из-за побочных эффектов. Наиболее мощная на сегодняшний день комбинированная терапия - ИФН-a+рибавирин повышает положительный результат терапии до 35-40%, однако стоимость лечения существенно возрастает и увеличивается число побочных эффектов. Таким образом, подавляющее большинство пациентов не могут рассчитывать на эффективную противовирусную терапию и излечение даже теоретически.

С другой стороны, было показано, что даже избавление больного от вируса не означает полного излечения: остается фиброз, дистрофия клеток. Частота развития цирроза и рака печени снижается, но риск развития этих стадий заболевания остается [3]. По-видимому, необходимо продолжение лечения, но уже не противовирусного, а направленного на восстановление клеток печени, поэтому изучение эффективности гепатопротекторов в лечении хронических вирусных гепатитов, по нашему мнению, является актуальным.

Известно, что хронический гепатит (ХГ) независимо от этиологической формы может иметь различной степени выраженности синдром холестаза, причем при ХГ алкогольном, холестатическом и холангиогенном этот синдром является ведущим и встречается в 11-55% случаев [1]. Клиническим проявлением этого синдрома служит кожный зуд, однако он обнаруживается только у 10-40% больных [1]. Появление желтухи при синдроме холестаза утяжеляет общее состояние больного. Наличие синдрома холестаза, как правило, ухудшает течение ХГ: утяжеляется общее состояние больного, снижается эффективность препаратов (например, антивирусных лекарств при вирусном ХГ). Из препаратов, воздействующих на определенные звенья патогенеза холестаза, в настоящее время широко используются адеметионин и урсодезоксихолевая кислота. Однако эти препараты производятся за рубежом и с экономической точки зрения доступны далеко не всем больным.

В связи с этим значительный интерес представляет использование отечественных гепатопротекторов Сибектана и Силимара (завод "Вилар", РФ) в терапии хронических заболеваний печени различной этиологии.

Сибектан - комплексный препарат, состоящий из танацехола, силимара, сухого экстракта березы, сухого экстракта зверобоя - применяли у больных с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии.

Силимар - препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силимарин, силибин, силиданин) и другие флавоноиды - использовали для лечения больных с хроническими гепатитами различной этиологии с синдромом холестаза.

Сибектан

Материал и методы. В группу больных, получающих препарат Сибектан, включено 30 больных с хроническими вирусными гепатитами (26 - с хроническим вирусным гепатитом С, 2 больных с хроническим вирусным гепатитом В и 2 больных - с хроническим гепатитом G) в возрасте от 23 лет до 51 года. Мужчин - 19, женщин - 11,5 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сроки от 6 до 18 мес. до начала исследования получали лечение препаратами интерферона-a, которое было неэффективным - у 4 пациентов не удалось достичь первичной ремиссии, и у 1 больного, получавшего комбинированную терапию (интерферон-a + рибавирин), через месяц после окончания противовирусного лечения возник рецидив. Продолжительность заболевания колебалась от 6 месяцев до 7 лет. До лечения были проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, вирусологическое исследование (методом полимеразной цепной реакции) с определением РНК НСV и РНК НGV, ДНК НВV, биохимическое исследование крови (холестерин, белок общий, альбумин, глобулины, билирубин, аспарагиновая (АСТ) и аланиновая трансаминазы (АЛТ), щелочная фосфатаза, гамма глутаматтрансфераза (g-ГТ)), изучение клинической картины и данных анамнеза.

Схема проведения лечения. Препарат назначали в дозе 2 т 4 раза в день на 30-40 дней.

Критерии оценки клинической эффективности и безопасности. Основным критерием оценки эффективности и безопасности являлись биохимические показатели, изучавшиеся до и после лечения Сибектаном, а также динамика клинических симптомов. Кроме того, в ходе исследования проводилась регистрация всех нежелательных явлений для оценки безопасности применения препарата.

Статистическая обработка результатов. Межгрупповые сравнения проводили методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента, за уровень значимости принимали равный 0,05. В качестве статистической меры вариабельности приводили стандартную ошибку среднего.

Результаты клинического изучения Сибектана. Клиническая картина характеризовалась в основном отсутствием симптоматики. Только 3 пациента из 30 (10%) к моменту включения в исследование отмечали слабость, повышенную утомляемость. 12 больных отмечали подобные эпизоды в прошлом.

При вирусологическом обследовании у 25 из 26 больных была обнаружена РНК НСV, и у 1 - анти-НСV. У 2 пациентов обнаружена РНК НGV, и у 2 маркеры гепатита В в стадии интеграции вируса.

Результаты ультразвукового исследования показали неизмененную печень у 9 больных, жировой гепатоз - у 12 и у 8 пациентов отмечена незначительная гепатомегалия.

При динамическом изучении биохимических показателей у 21 больного получена положительная биохимическая динамика, у 9 - биохимические показатели после лечения не изменились.

В целом по группе АЛТ была повышена в среднем в 5 раз (211,2) - до лечения, после - в 2,5 (101,3). АСТ - в 2,5 раза (101,4) и в 1,5 (59,2) соответственно. g-ГТ - почти в 2 раза (76,3) была повышена до лечения, после лечения - в 1,55 (65,6). Таким образом, средние показатели трансаминаз и g-ГТ после курсового лечения снизились. Примечательно, что отсутствие положительной динамики наблюдалось у больных с гепатитом G.

При сравнении биохимических показателей до и после лечения у больных с разной степенью активности (уровень АЛТ до 3 N - минимальная активность, 3-5 N - умеренная, более 5 N - выраженная) были получены следующие данные.

Как видно из приведенной таблицы, положительная биохимическая динамика наблюдалась у больных со слабо и умеренно выраженной активностью процесса. Тем не менее достоверное снижение трансаминаз выявлено у 5 из 10 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С с выраженной активностью - исходно повышенная в среднем в 10 раз АЛТ после лечения уменьшилась до 2,5 норм, практически нормализовался уровень АСТ и g-ГТ.

Из побочных эффектов у 1 пациента наблюдалось учащение стула до 3-4 раз в день.

Динамическое наблюдение за пациентами с выраженной активностью и положительным результатом лечения с проведением биохимического анализа крови через 1-2 мес. после окончания лечения показало в 6 из 7 случаев повторное повышение уровня трансаминаз.

Интересным представляется тот факт, что положительная динамика биохимических показателей наблюдалось и у больных с неэффективной интерферонотерапией.

Обсуждение полученных результатов. Основным гепатопротективным компонентом Сибектана является силимарин. Механизм его действия заключается в стабилизации мембран клеток печени. При этом повышается "текучесть" мембраны и уменьшается потеря составных веществ клетки [4,5]. Немаловажным является и антиоксидантный эффект - силимарин улавливает свободные радикалы и прерывает цикл перекисного окисления липидов [6]. Кроме того, он оказывает метаболическое действие, которое заключается в стимуляции синтеза белка и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силимарин стимулирует РНК-полимеразу и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК в клетке печени, что приводит к увеличению количества рибосом и повышенному синтезу структурных функциональных белков. Вторичным эффектом усиленного синтеза рРНК и белка является повышение синтеза ДНК и скорости регенерации. При этом не происходит воздействия на перерожденные клетки, в которых синтез ДНК достиг максимума, что исключает пролиферирующее опухоль действие [5]. Продемонстрирована иммуномодулирующая активность силимарина - 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое испытание показало снижение исходно повышенного числа СД-8 и повышение бластной трансформации лимфоцитов у больных с алкогольным циррозом печени [7]. В другом плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании была показана возможность замедления прогрессирования цирроза печени под влиянием терапии силимарином [8]. Приведенные данные касаются применения силимарина у пациентов с алкогольными повреждениями печени. С другой стороны, и при алкогольных поражениях, и при хроническом вирусном гепатите С морфологически выявляют жировую дистрофию печени, нередко наблюдается "наслоение" НСV-инфекции на алкогольную болезнь печени. Возвращаясь к собственным результатам, отметим, что у всех 10 пациентов с выраженной активностью алкогольный компонент повреждения был исключен по данным анамнеза и динамического наблюдения. Обращает внимание, что положительный результат лечения был отмечен у лиц с повышенным уровнем g-ГТ (1 группа), что может свидетельствовать о наличии жирового гепатоза, в то время как у пациентов без положительной динамики (2 группа) значения g-ГТ не выходили за пределы нормальных величин. Это также подтверждается и результатами УЗИ: у 4 из 5 больных 1-й группы (80%) и только у 1 из 5 больных 2-й группы (20%) обнаружены признаки жирового гепатоза. Достоверное уменьшение жировой дистрофии на фоне лечения силимарином по данным контрольных биопсий было показано и другими исследователями [9].

Таким образом, Сибектан эффективен в лечении хронических вирусных гепатитов. Положительные результаты получены у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и В. У 2 пациентов с наличием РНК НGV и слабо выраженным цитолизом положительной динамики не наблюдали. Достоверное снижение уровня трансаминаз отмечали у больных со слабо и умеренно выраженной активностью заболевания, что позволяет рекомендовать Сибектан в первую очередь именно этой категории пациентов. Несмотря на то, что при выраженной активности достоверных положительных результатов по группе в целом получено не было, 5 из 10 больных продемонстрировали достоверное и выраженное снижение АЛТ. При этом у пациентов с положительным ответом на лечение наблюдали признаки жирового гепатоза по данным УЗИ и повышение уровня g-ГТ. Не исключено, что последние признаки могут служить предикторами благоприятного ответа на лечение.

Переносимость препарата хорошая, из побочных эффектов отмечено учащение частоты стула у 1 больного, что не потребовало прекращения лечения.

Изучение отдаленных результатов лечения у 7 пациентов, хотя и не являлось задачей настоящего исследования, тем не менее показало обратную динамику биохимических показателей уже через 1-2 месяца после окончания терапии.

Выводы

• Сибектан эффективен в лечении хронических вирусных гепатитов В и С со слабо и умеренно выраженной активностью заболевания и у части пациентов с выраженной активностью заболевания.
• Переносимость препарата хорошая, частота побочных эффектов низкая.
• Учитывая короткий отрезок времени, в течение которого сохранялась нормализация биохимических показателей, и их тенденцию к возврату к исходным значениям, стоит вопрос о более продолжительном лечении.

Силимар

Материал и методы. Для оценки эффективности лечения Силимаром больных ХГ различной этиологии с синдромом холестаза в зависимости от степени активности процесса было обследовано 25 больных ХГ (20 мужчин и 5 женщин) с синдромом холестаза и 10 практически здоровых лиц (контрольная группа). Этиологические формы ХГ представлены следующим образом: вирусный - 9 больных (из них НВV - у 2-х, НСV - у 4-х и НGV - у 1-ого), алкогольный - 8 пациентов, смешанный (вирусный и алкогольный) - 3 больных, криптогенный - 2 пациента, холестатический - 4 больных и холангиогенный - 4 пациента. У 9 из 25 больных обнаружен ХГ в стадии цирроза печени (ЦП), функциональный класс по Чайлд-Пъю "А" - 7 пациентов и "В" - 2 больных. Возраст - от 20 до 70 лет.

Схема проведения лечения. Лечение Силимаром проводили: 16 больным в виде монотерапии (2 таблетки 3 раза в день или 600 мг/сутки сразу после еды) и 9 больным ХГ в стадии ЦП - сочетание с детоксикационной терапией. Курс лечения составил 1 месяц.

Критерии оценки клинической эффективности и безопасности. Состояние больных оценивали по клиническим данным (выраженность боли и/или тяжести в правом подреберье, тошноты, кожного зуда, слабости и утомляемости), биохимическим тестам (показатели цитолиза - АЛТ и АСТ, холестаза - общий билирубин, холестерин - ХС, триглицериды - ТГ, щелочная фосфатаза - ЩФ, g-глютаматтранспептидаза - ГГТ; синтетическую функцию оценивали по уровню общего белка и его фракций - альбумины и глобулины), УЗИ с оценкой размеров печени и селезенки, а также сократительной функции желчного пузыря после пробного завтрака (сорбит). Критериями эффективности терапии Силимаром явилась динамика вышеуказанных тестов через 1 месяц после терапии.

Результаты клинического изучения Сибектана. В контрольной группе зафиксированы следующие биохимические показатели: АЛТ - 40,3±3,4 Е/л, АСТ - 39,8±3,2 Е/л, общий билирубин - 18,3±1,1 мкмоль/л, ХС - 5,0±0,4 ммоль/л, ТГ - 1,6±0,1 ммоль/л, ЩФ - 1,7±0,1 Е/л, ГГТ - 40,8±3,5 Е/л, общий белок - 72,4±6,9 г/л, содержание альбуминов и глобулинов в пределах разброса нормальных величин.

До лечения клинические симптомы встречались у 45% больных в виде боли и/или тяжести в правом подреберье, слабости и утомляемости, у 30% пациентов отмечена тошнота и у 16% больных - кожный зуд. После лечения боли и/или тяжесть в правом подреберье, тошнота исчезли в срок от 6 до 8 дней, кожный зуд - в срок от 15 до 20 дней. Слабость и утомляемость уменьшились, но сохранялись при выписке больных.

Итак, терапия Силимаром приводила к исчезновению правоподреберной боли и/или тяжести, диспепсических симптомов (тошноты и кожного зуда), уменьшению астеноневротических проявлений (слабости и утомляемости).

Как следует из таблицы, у больных до лечения были повышены показатели холестаза и цитолиза, при этом общий белок и его фракции оставались в пределах нормы. После лечения препаратом показатели общего белка и его фракций не изменились. В то же время показатели холестаза уменьшились: общий билирубин и ГГТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,4 раза и в 2,1 раза соответственно; отмечена нормализация показателей ХС, ТГ и ЩФ. Показатели цитолиза также стали меньше, при этом АЛТ и АСТ снизились до цифр, превышающих норму в 1,2 раза. Тенденция к нормализации АЛТ и АСТ отмечена у 55% больных при всех этиологических формах ХГ. Это подтверждает не столько противовоспалительное, сколько гепатопротективное действие препарата.

Таким образом, лечение Силимаром больных ХГ сопровождалось в основном нормализацией показателей холестаза и цитолиза.

Из представленной таблицы следует, что после терапии препаратом количество пациентов ХГ, имевших слабо и умеренно выраженную активность, стало достоверно меньше, а больных ХГ с минимальной активностью, наоборот, стало существенно больше.

Изучение сократительной функции желчного пузыря показало, что до лечения нормальная сократительная функция и гипотоническая дискинезия желчного пузыря отмечены поровну (у 8 больных), у 2 пациентов наблюдалась гипертоническая дискинезия желчного пузыря. После лечения Силимаром у 2 больных с гипотонической дискинезией нормализовалась сократительная функция желчного пузыря. При контрольном УЗИ размеры печени и селезенки не изменились. При терапии Силимаром побочные эффекты зафиксированы не были.

Обсуждение полученных результатов. Как известно, механизмы развития синдрома холестаза многообразны. В основном преобладают гепатоцеллюлярный и каналикулярный механизмы холестаза, которые могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражениями, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцидоз, a1-недостаточность). Анализ изменений показателей холестаза и сократительной функции желчного пузыря при терапии Силимаром показал, что, по- видимому, наблюдается определенный холеретический эффект (т.е. препарат стимулирует синтез желчи печенью и уже вторичное сокращение желчного пузыря). Это обусловлено стимулирующим действием Силимара на энергетические системы печени [2].

В то же время почти полная нормализация показателей цитолиза и снижение степени активности ХГ при лечении Силимаром обусловлено его гепатопротективным эффектом, что связано с усилением активности цитохромов. Это способствует восстановлению нарушенной проницаемости клеточных мембран гепатоцитов [1].

Выводы

• Препарат Силимар обладает холеретическим эффектом с чем, по-видимому связано влияние на синдром холестаза.
• Силимар обладает гепатопротективным действием, обусловленным его стимулирующим влиянием на энергетические системы печени.
• Терапия Силимаром побочных реакций не обнаружила.

Литература
1. Лечение основных проявлений болезней печени. Клиническая фармакология и терапия 1996, №1, с 4-8.
2. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени Лечащий врач, 2002, №6, с 55-58.
3. Okanoueetal Т. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellulat carcinoma in chronic hepatitis С but not significantly in an advanced stage: a retrospective study in 1148 patients. J. Hepatol 30: 653-659 1999.
4. Saba P., Galeone F., Salvadonni F. et al. Therapeutische Wirkung von Silimarin bei duroh Psyhopharmaka vezursachten chornischen Hepalopatien Gazz med. Ital. 1976 135(4), 236-251.
5. Visemann R. Physical interaction of silymarin components with synthetic monolayeis In Aktuelle Hepatologie Int. Symp., 1978, Koln, Hans Verl-Kantor, Lubeck, 1979.
6. Campos R., Garrido A., Giuerra R., Valenruela A. Sylibinin dihemisuccinate protects against depletion and lipid peroxidation induced by acetaminophen on rat liver. Planta Medica, 1989, 55, 417-419.
7. Feher J., Cromos G. Alkoholbeclingte Leberer Krankungen. Bei Zirrhose je trt hohere Uberlebens. Chance Arte. Pracis, 1990, 42(11), 16-18.
8. Ferenci P., Dracosics В., Dittrich H. et al. Randomized controlled trial of silimarin treatment in patients wih currhosis of the liver. J. Hepatol, 1989, 9, 105-113.
9. Salmi H.A., Sarna S. Effect of silimarin on chemical fuctional and morphological alterations of the liiver. Scand J. Gastroenterol, 1982, 17, 517-521.