Современная концепция и подходы к лечению целиакии

Парфенов А.И., Крумс Л.М.

В первом столетии новой эры Aretaios Kappadozien и Aurelian описали хроническую диарею и стеаторею у детей и женщин и назвали болезнь "Morbus coeliacus". Классические симптомы целиакии у детей - диарею, истощение, анемию и отставание в развитии - опубликовал в 1888 г. Samuel Gee, врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне [1]. В 1950 г. голландский педиатр W.K. Dicke впервые связал причину целиакии у детей с глютеном - растворимой в алкоголе фракцией белка, содержащейся в пшенице [2]. В 1952 г. G. McIver и J. French впервые успешно применили аглютеновую диету для лечения этого заболевания.

Этиология и патогенез. Согласно научным представлениям, сложившимся в XX столетии, целиакия (глютеновая энтеропатия) является генетически детерминированным заболеванием тонкой кишки, связанным с одной из фракций растительного белка глютена-глиадином. У лиц, предрасположенных к целиакии, глиадин повреждает слизистую оболочку тонкой кишки и приводит к атрофии и тяжелому нарушению всасывания. Имеются доказательства, что овес при длительном употреблении не вызывает атрофии и может включаться в диету больных целиакией [3,4].

При целиакии нарушена структура HLA-области на хромосоме 6. У больных целиакией имеется почти идентичный HLA DQ2 половой гетеродимер [5]. Люди, имеющие DR17, несут ассоциированные с заболеванием DQ аллели на той же хромосоме, что и DR17 [6,7].

Установлено, что Т-лимфоциты слизистой оболочки тонкой кишки узнают только те пептиды глиадина, которые относятся к DQ молекулам и обладают свойствами антигенов. В ответ на присутствие последних значительно возрастает количество глиадин-специфических интраэпителиальных g/l форм Т-лимфоцитов CD4+ и СD8+. Узнавание антигена ведет к повышению продукции цитокинов. В биоптатах тощей кишки больных нелеченной целиакией повышена концентрация IL-10 mRNA, а содержание интерферона mRNA увеличено на 2-3 порядка [8].

Патоморфология. Диагностическим критерием целиакии является атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, при которой укорочены ворсинки и значительно удлинены крипты. Последние являются генеративной зоной слизистой оболочки кишки. Поэтому атрофию при целиакии обозначают, как гиперрегенераторную. Эпителий, выстилающий ворсинки, уплощен, обильно инфильтрирован интраэпителиальными лимфоцитами. В собственной пластинке также наблюдается выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация.

Нарушение абсорбции при целиакии обусловлено не только уменьшением всасывающей поверхности тонкой кишки из-за резкого укорочения ворсинок, но и замещением поврежденных зрелых энтероцитов малодифференцированными.

Принципиальной особенностью гиперрегенераторной атрофии при глютеновой энтеропатии является способность к восстановлению структуры после исключения глютена из пищевого рациона. Длительное лечение аглютеновой диетой приводит к восстановлению нормального строения слизистой оболочки, улучшению всасывания и выздоровлению большинства больных. У остальных ворсинки остаются частично атрофированными, но эпителий становится высокодифференцированным, симптомы мальабсорбции становятся менее выраженными. Причина неполной реабилитации подобных больных, соблюдающих аглютеновую диету, до сих пор не выяснена.

Распространенность. До 70-х гг. целиакия считалась редким заболеванием, встречающимся главным образом у европейцев. Распространенность ее по данным эпидемиологических исследований варьировала от 1:6000 до 1:1000 населения.

Представления о распространенности целиакии изменились, когда в 80-х гг. для ее диагностики стали применять серологические методы. Сначала они основывались на определении антиглиадиновых антител (АГА) в IgG, IgM и IgA. Этот метод использовали для выявления целиакии в группах с высоким риском болезни в общей популяции населения. Они недорогие, имеют достаточно высокую чувствительность, но не могут считаться полностью специфичными для целиакии. Поэтому всем лицам с повышенным титром АГА проводят биопсию, результаты которой позволяют выявлять у некоторых из них целиакию [9]. Вскоре появились более специфические и чувствительные способы, основанные на определении антител к ретикулину и эндомизию - тканям слизистой оболочки тонкой кишки. Например, тест с IgA эндомизиальными антителами (ЭMA) очень чувствительный (93-98%) и специфический (99-100%). Однако он не нашел широкого применения из-за сложности получения материала, содержащего эндомизий, от обезьян и приматов. Поэтому идентифицирована тканевая трансглютаминаза (ТТГ) - основной антиген эндомизия [10-12]. Тест с ТТГ имеет чувствительность 95-98% и специфичность 94-95%, которые сравнимы со стандартным ЭMA тестом. Для теста с ТТГ используется ТТГ антиген, получаемый у морской свинки [12]. Тесты с ЭМА и ТТГ считаются строго специфичными для целиакии, но окончательный диагноз болезни, учитывая необходимость пожизненного соблюдения аглютеновой диеты, должен быть обязательно подтвержден гистологическим исследованием слизистой оболочки тонкой кишки [13,14].

Массовые исследования АГА, АЭА или антител к ТТГ с последующим гистологическим изучением дуоденальных биоптатов у лиц с положительными серологическими тестами показали, что на самом деле целиакия должна быть отнесена к довольно распространенным заболеваниям тонкой кишки [15]. Частота ее достигает 1:200-1:100 [16]. Типичная целиакия с тяжелыми нарушениями всасывания действительно встречается редко. У преобладающего большинства диарея и симптомы малабсорбции отсутствуют, но выявляется внекишечные манифестации: железодефицитная анемия, афтозный стоматит, дерматит Дюринга, остеопороз, маленький рост, задержка полового развития, бесплодие, инсулин-зависимый диабет и др. [15]. Подобная скрытая и субклиническая формы встречаются примерно на порядок чаще типичной классической целиакии [17,18].

С помощью серологических тестов установлено, что особенно часто скрытая или малосимптомная целиакия встречается у ближайших родственников больных глютеновой энтеропатией [19]. У части из них выявляется так называемая потенциальная целиакия (предболезнь), при которой единственным признаком являлось повышенное количество Т-лимфоцитов в поверхностном эпителии тонкой кишки с большой долей среди них и субпопуляций [16]. Обследование больных инсулин-зависимым диабетом позволило выявить у 6,4% из них бессимптомную целиакию [18].

Современная концепция целиакии

Итак, целиакия у большинства больных может быть установлена только при эпидемологических обследованиях населения. Ценность подобных мероприятий трудно переоценить.

Во-первых, назначение этиотропного лечения (аглютеновой диеты) приводит к исчезновению или существенному уменьшению внекишечных проявлений болезни. Так, у пациентов с бессимптомной целиакией снижена минеральная плотность костей. Она может восстанавливаться при соблюдении аглютеновой диеты. Следовательно, риск появления остеопороза у населения, может быть снижен путем выявления бессимптомных форм целиакии. Наконец, активное выявление скрытой целиакии у больных, страдающих бесплодием, сахарным диабетом, задержкой психического и физического развития, некоторыми формами дерматоза и другими манифестациями, может существенно улучшить прогноз при условии соблюдения этими больными аглютеновой диеты.

Во-вторых, применение аглютеновой диеты является важным методом первичной профилактики онкологических заболеваний у этих больных. Известно, что у больных целиакией риск возникновения лимфомы и других злокачественных опухолей в 100-200 раз выше, чем в общей популяции населения [21].

Исходя из вышеизложенного, современное определение целиакии может быть сформулировано, как ненормальный иммунный ответ слизистой оболочки тонкой кишки на глиадин. При этом у лишь у небольшой части больных развивается классическая гиперрегенераторная атрофия слизистой оболочки тонкой кишки и тяжелый синдром нарушенного всасывания.

Варианты клинической картины

К ним относятся стеаторея, нарушения роста, витаминная недостаточность, апатия, мышечная атрофия, гипотония и увеличение живота. Провоцирующими факторами могут быть беременность и роды, стрессы, инфекции. Больные с детства отстают в физическом развитии. Потеря массы тела может достигать 30 кг и более. Характерны трофические изменения кожи и слизистых, пеллагроидная пигментация. Клиническими проявлениями кальциевой недостаточности являются парастезии, судороги, боли в мышцах, костях, положительный симптом "мышечного валика". Проявлениями белковой недостаточности являются гипопротеинемия, отеки и асцит. Обращает на себя внимание увеличение живота, ощущение "наполненности" брюшной полости, что обусловлено снижением тонуса тонкой и толстой кишки.

Железодефицитная анемия отмечается у всех больных. У большинства она впервые выявляется в детском возрасте.

Клиническая картина болезни у большинства взрослых малосимптомная и может ограничиться железодефицитной анемией, язвенным стоматитом, геморрагическим диатезом, артропатией, бесплодием, нейропсихическими нарушениями и другими внекишечными проявлениями.

Довольно часто наблюдаются симптомы эндокринной недостаточности (гипотония, полиурия, никтурия, полидипсия), в том числе гипофункции половых желез (импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин с развитием вторичной аменореи), нарушается минеральный обмен.

У части больных целиакия может впервые проявиться после 50 лет, но при тщательном знакомстве с анамнезом выясняется, что в детские годы эти больные обычно отставали в физическом развитии, нередко у них был снижен гемоглобин или наблюдались нерезко выраженные признаки гиповитаминоза (стойкие трещинки углов рта, глоссит и т.д.).

Существуют следующие клинические формы или варианты течения глютеновой энтеропатии.

Типичная форма. Характеризуется развитием болезни в раннем детском возрасте, диареей с полифекалией и стеатореей, анемией, нарушением обмена, присущем синдрому нарушенного всасывания 2 или 3 ст. тяжести.

Торпидная (рефрактерная) форма. Характеризуется тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем необходимо применение глюкокортикоидных гормонов.

Латентная форма. Заболевание длительно протекает субклинически и впервые проявляется во взрослом или даже в пожилом возрасте. В остальном клиническая картина аналогична таковой при типичной форме.

Потенциальная целиакия. Эта форма, предложенная недавно, относится к родственникам больных, у которых слизистая оболочка тонкой кишки может быть нормальная, но повышено содержание интраэпителиальных лимфоцитов, обладающих цитотоксическим действием. В крови определяются специфические для целиакии антитела.

Малосимптомная (стертая) форма. У большинства больных изменения в слизистой оболочке тонкой кишки могут ограничиваться поражением короткого участка тонкой (двенадцатиперстной) кишки, некоторым углублением крипт и/или повышением количества интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке. Клиническую картину определяет гиперчувствительность к глютену и особенность аутоиммунного воспаления с образованием антител к глиадину и к собственным тканям организма. В этих случаях целиакия может протекать без синдрома нарушенного всасывания, в стертой субклинической, моносимптомной форме. Единственными проявлениями ее в этих случаях могут быть внекишечные манифестации генетического и аутоиммунного генеза. В сыворотке крови выявляются антиэндомизиальные антитела - предшественники возможной эволюции развития тяжелой глютеновой энтеропатии.

Диагноз

Точный диагноз целиакии можно установить только с помощью биопсии тонкой кишки. Характерные морфологические изменения наблюдаются не только в тощей кишке, но и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки. Поэтому можно пользоваться как данными изучения биоптатов, полученных из тощей кишки во время интестиноскопии, так и данными оценки биоптатов залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, полученными с помощью обычного дуоденоскопа.

Существенно повысили эффективность диагностики скрининговые исследования крови на содержание АГА, АЭА или антител к ТТГ. Они позволили активно выявлять атипичные формы глютеновой энтеропатии. Диагностика их должна осуществляться путем скрининговых серологических обследований групп повышенного риска, в которых скрытая целиакия встречается особенно часто. К ним относятся больные железодефицитной анемией, сахарным диабетом 1 типа, дети, отстающие в физическом и психическом развитии, страдающие рецидивирующим афтозным стоматитом, дефектами зубной эмали, бесплодием, остеопорозом, а также ближайшие родственники больных целиакией. Частота целиакии среди них колеблется от 5 до 10%.

В стандартах диагностики болезней, генетически и иммуннологически связанных с целиакией, предусмотреть исследование АГА, АЭА или антител к ТТГ.

Дифференциальный диагноз

В типичных случаях заболевания диагноз обычно не вызывает затруднений и устанавливается на основании перечисленных выше диагностических признаков. На период обследования больных с синдромом нарушенного всасывания II и III степени тяжести целесообразно назначение аглютеновой диеты. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение 1-го месяца. Однако у некоторых больных для достижения отчетливого терапевтического эффекта требуются более длительные сроки (от 3 до 6 мес).

Следует обратить внимание на то обстоятельство, что при глютеновой энтеропатии отсутствует непосредственная зависимость между употреблением хлеба и злаков в питании и характером стула при этом, поэтому больные сами никогда не связывают развитие заболевания с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки по тотальной или субтотальной атрофии ворсинок с гипертрофией крипт.

При динамическом наблюдении положительной динамики в состоянии слизистой оболочки тонкой кишки не определяется, если больные допускают эпизодические нарушения аглютеновой диеты.

Атрофия ворсинок верхних отделов тощей кишки с гипертрофией крипт может быть, кроме целиакии, при тропической спру, непереносимости белков молока и сои.

Дифференциальный диагноз глютеновой энтеропатии и тропической спру основывается на эпидемиологических данных, клиническом и морфологическом улучшении от применения фолиевой кислоты и антибиотиков.

При отсутствии положительной морфологической динамики у больных целиакией при строгом соблюдении аглютеновой диеты необходимо провести дифференциальный диагноз с гипогаммаглобулинемической и коллагеновой спру, а также с неклассифицируемой целиакией.

Гипогаммаглобулинемическая спру - вариант целиакии: сочетание атрофии слизистой оболочки тонкой кишки с селективным иммунодефицитом, чаще всего IgA. При гипогаммаглобулинемической спру также встречается гиперрегенераторная атрофия ворсинок, которая отличается от таковой при глютеновой энтеропатии отсутствием плазматических клеток в слизистой оболочке.

Неклассифицируемая (неопределенная) спру - вариант целиакии, при которой соблюдение диеты, полностью лишенной глютена, практически не оказывает эффекта. У некоторых из подобных больных удавалось установить этиологическую связь с присутствием в рационе сои, яиц, куриного мяса и некоторых сортов рыбы, например, тунца [18,23]. Исключение соответствующего продукта приводило к клиническому и гистологическому улучшению.

Коллагеновая спру - особая форма энтеропатии с гиперрегенераторной атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, при которой под базальной мембраной эпителиоцитов разрастается коллагеновая ткань, нарушающая процессы всасывания. В отличие от глютеновой энтеропатии при коллагеновой спру не наступает стойкого улучшения от лечения аглютеновой диетой и прогноз неблагоприятный.

Целиакию необходимо дифференцировать с лимфомой тонкой кишки. Для больных лимфомой характерно уже на ранних стадиях заболевания развитие экссудативной энтеропатии с потерей белка. В результате появляется выраженная и стойкая гипопротеинемия, резистентная к заместительной терапии белковыми препаратами.

Поражение тонкой кишки может быть выявлено при энтероскопии, рентгенологическом исследовании тонкой кишки, особенно зондовой энтерографии в условиях искусственной гипотонии. Обнаруживается ригидность стенок, при вовлечении в процесс лимфатических узлов брюшной полости могут быть выявлены полулунные дефекты наполнения - результат давления на стенку кишки извне увеличенными лимфатическими узлами. Точная диагностика лимфомы возможна только при гистологическом исследовании пораженных тканей. В отдельных случаях удается установить диагноз на биопсийном материале. Во всех случаях обнаружения увеличенных лимфатических узлов брюшной полости показана диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией наиболее измененных узлов.

Одним из редких заболеваний, с которым тем не менее также надо дифференцировать глютеновую энтеропатию, является средиземноморская лимфома (болезнь тяжелых a-цепей).

Диагноз устанавливают на основании иммунологического исследования сыворотки крови методом иммуноэлектрофореза по Манчини с моноспецифическими сыворотками: обнаруживается патологический IgA, молекулы которого состоят только из тяжелых a-цепей.

Лечение

Основным методом лечения глютеновой энтеропатии является строгое пожизненное соблюдение аглютеновой диеты. Из рациона исключают пшеницу, рожь и ячмень. Допускается употребление небольшого количества овса (не более 60 г в сутки).

Такой поворот в пищевом рационе большинство больных психологически и практически преодолевают с большим трудом и не всегда способны строго следовать рекомендациям врача. Этому способствует еще и то обстоятельство, что нарушение диеты не вызывает клинических симптомов, подобных тем, которые характерны для больных с гиполактазией и другими видами пищевых интолерантностей или пищевой аллергии.

В связи с тем что больные глютеновой энтеропатией не чувствуют немедленной "расплаты" за нарушение аглютеновой диеты, у них могут появиться сомнения в правильности врачебных рекомендаций. Поэтому очень важно максимально подробно изложить больному механизмы формирования болезни и роль в ее возникновении хлебных злаков. Необходимо предупреждать больных, что неполное соблюдение диеты ведет не только к прогрессированию болезни, но и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности, язвенного еюнита и злокачественных опухолей тонкой кишки.

Больным глютеновой энтеропатией при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления плазмы и ликвидации гемодинамических нарушений применяют препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин).

У значительного числа больных для достижения ремиссии приходится назначать преднизолон. Гормональная терапия оказывает хороший дополнительный эффект, когда применение аглютеновой диеты неэффективно или когда больной продолжает употреблять в пищу какое-то количество хлеба. Механизм положительного влияния гормонов на течение глютеновой энтеропатии понятен, исходя из современной иммунологической гипотезы ее патогенеза.

К назначению преднизолона приходится обращаться всякий раз, когда больной отказывается от строгого соблюдения аглютеновой диеты. Назначение в таких случаях преднизолона на срок до 6 нед оказывает значительный клинический эффект, приводит к улучшению морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Отмечается отчетливое уменьшение интраэпителиальных лимфоцитов на поверхности и в криптах, а также увеличивается соотношение высота ворсин/глубина крипт, увеличивается высота энтероцитов и активность сахаразы, лактазы и щелочной фосфатазы в них.

Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения и основную этиологическую причину заболевания.

Антибактериальная терапия назначается с целью восстановления эубиоза кишечника. Предпочтение отдается препаратам, не нарушающим равновесия микробной флоры в кишечнике. Хороший эффект оказывают кишечные антисептики, назначаемые в обычных дозах на период от 3-х дот 7 дней в зависимости от тяжести диареи. В дальнейшем назначают пробиотики в сочетании с Хилаком форте в течение 2-3 нед.

Применяются также адсорбенты, нейтрализующие органические кислоты, вяжущие и обволакивающие препараты.

Не потеряли значения и традиционные симптоматические средства - белая глина, мел, висмут, дерматол, билигнин. Например, хороший эффект оказывает следующий порошок: дерматол 0,3; белая глина 1,0; мел 0,5. Порошок назначается в виде болтушки перед едой, 2-3 раза в день, до прекращения диареи. С аналогичной целью можно применять некоторые антацидные препараты и препараты, содержащие висмут.

Все больные глютеновой энтеропатией в период обострения заболевания, которое всегда характеризуется развитием синдрома нарушенного всасывания II или III степени тяжести, утратой трудоспособности, подлежат переводу на II группу инвалидности сроком от 6 мес до 1 года по тяжести заболевания. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением, нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения аглютеновой диеты.

Основным методом профилактики рецидивов заболевания является строгое, пожизненное соблюдение аглютеновой диеты. Даже случайное потребление незначительного количества (0,06-2 г/день) глютена сказывается на гистологической картине: заметно увеличивается объем и глубина крипт, увеличивается число интраэпителиальных лимфоцитов [24].

Все больные нуждаются в диспансеризации и при показаниях - в повторных курсах противорецидивного лечения 1-2 раза в год в условиях гастроэнтерологического отделения. Многие больные глютеновой энтеропатией нуждаются в постоянном приеме полиферментных препаратов с целью компенсации нарушенного пищеварения.

Прогноз при глютеновой энтеропатии благоприятный при условии пожизненного соблюдения аглютеновой диеты. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности, язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника [25].

Больные должны находиться под диспансерным наблюдением гастроэнтеролога.

Литeратура
1. Gee S. On the celiac affection. Saint Bartholomew’s Hospital Reports 1888;24:17-20.
2. Dicke WK. Coeliakie. PhD thesis. Utreacht, The Netherlands: Univ of Utreacht, 1950.
3. Janatuinen EK, Kemppainen TA, Julkunen RJ et al. No harm from five year ingestion of oats in coeliac disease. Gut 2002; 50:(3):332-5
4. Janatuinen E K , Kemppainen T A, Pikkarainen P H, et al. Lack of cellular and humoral immunological responses to oats in adults with coeliac disease. Gut 2000; 46 (3): 327-331
5. Greco L, Romino R, Coto I et al. The first large population based twin study of coeliac disease. Gut 2002;50:624-628
6. Salvati V M, MacDonald T T, Bajaj-Elliott M, et al. Interleukin 18 and associated markers of T helper cell type 1 activity in coeliac disease. Gut 2002;50:186-190
7. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of coeliac disease. Nat Med 1997;3:797-801.
8. Kaukinen K, Partanen J, Maki M, Collin P. HLA-DQ typing in the diagnosis of celiac disease. Am J Gastroenterol 2002; 97(3): 695-9
9. Chirdo F. G., Rumbo M., Carabajal P., et al. Determination of Anti-Gliadin Antibodies in Serologic Tests for Coeliac Disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 5: 508 - 516
10. Katri; Satu; Markku; P. Collin. IgA-class transglutaminase antibodies in evaluating the efficacy of gluten-free diet in coeliac disease. EUROP. J. GASTROENTEROL HEPATOL. 2002;14:311-315
11. Leon F., Camarero C., Pena R., et al. Anti-transglutaminase IgA ELISA: Clinical Potential and Drawbacks in Celiac Disease Diagnosis. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 8: 849 - 853
12. Bruce SE, Bjarnason I, Peters TJ. Human jejunal transglutaminase: demonstration of activity, enzyme kinetics and substrate specificity with special relator to gliadin and coeliac disease. Clin Sci 1985;68:573-579.
13. Dickey W., Hughes D. F., S. McMillan A. Endomysial Antibody of Coeliac. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 2: 181 - 183
14. Lopez-Vazquez A, Rodrigo L, Fuentes D, et al. MHC class I chain related gene A (MICA) modulates the development of coeliac disease in patients with the high risk heterodimer. Gut 2002;50:336-340
15. KOLHO K.-L. , FARKKILA M. A., SAVILAHTI E. Undiagnosed Coeliac Disease Is Common in Finnish Adults. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 12: 1280 - 1283
16. Catassi C; G. Fanciulli; A. R. D’Appello et al. Antiendomysium versus Antigliadin Antibodies in Screening the General Population for Coeliac Disease. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 7: 732 - 736
17. Cellier C, Grosdidier E. Adult celiac disease. Rev Prat. 2001; 15; 51(9):959-63
18. Goggins M.A., Kelleher D., Celiac Disease and other nutrient related injuries to the gastrointestinal tract. The Amer. J. gastrointestinal tract. 1994; 8 : 138-154.
19. Marsh M.N., Bjarnason I., Shaw J. et al. Studies of intestinal lymphoid tissue. XIV-HLA status, mucosal morphology, permeability and epithelial lymphocyte populations in first de gree relatives of patients with coeliac disease. Gut 1990;.3l: 30-36.
20. Bottaro, F. Cataldo, G. R. Corazza et al. The Clinical Pattern of Subclinical/Silent Celiac Disease: An Analysis on 1026 Consecutive Cases . Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 3: 691-696
21. McCarthy C. Malignancy in coeliac disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1991;3:125-128.
22. Курочкина О.К. Целиакия взрослых (клиника, диагностика, лечение)// Автореферат дисс. канд. мед.наук.- Москва -1984.
23. Davidson A.G.F., Bridge S.M.A., Coliac disease : a critical review of aetiology and pathogenesis // Clinica Chimica Acta. - 1987.- Vol.163.-P.1-40.
24. Mayer M., Greco L., Auricchio S. et al. Compliance of adolescents with coeliac disease with a gluten free diet // Gut.- 1991.-Vol. 32.-N.8.-P. 881-885.
25. Kumar P. J., Walker-Smith J., Milla P., et al. The teeage coeliac: Follow up of 102 patients // Arch. Dis. Child.-1988.-Vol.63.- P.916-920.