Описторхозная инвазия. Основные подходы к терапии

Осипенко М.Ф., Фролова Н.Н., Чердынцева В.К., Панкова Л.Ю., Литвинова Н.В.

К факторам, вызывающим нарушение функционирования печени и ЖВП, а также обладающим канцерогенным воздействием, относятся печеночные трематоды. На сегодняшний день в мире начитывается около 21 млн. человек, инфицированных данными видами паразитов [19].

Семейство трематод состоит не менее чем из 30 подвидов, из которых наиболее изученными являются Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini and Opisthorchis felineus [8]. Паразиты данного вида вызывают некроз, воспаление, фиброз, стриктуры, холангиоэктазии со стороны ЖВП. К механизмам патологического воздействия печеночных трематод можно отнести прямое раздражающее химическое воздействие самими паразитами, их яйцами и другими продуктами жизнедеятельности, механическую обструкцию билиарных протоков, создание условий для внедрения бактерий в желчевыводящие пути из 12-перстной кишки [3]. Наиболее вероятным считается факт развития дилатации протоков при данной паразитарной инвазии, а развитие процессов стенозирования, возможно, является следствием присоединения бактериального воспаления.

Одним из факторов, вызывающих малигнизацию протокового эпителия, является описторхозная инвазия [4,12]. Доказана причинная роль Оpisthorchis viverrini в развитии холангиокарциномы, о значении Clonorchis sinensis в канцерогенезе имеются противоречивые данные. Роль же Opisthorchis felineus в развитии опухолевого процесса печени и ЖВП нельзя считать доказанной [18]. Предшествует опухолевому процессу - хроническое воспаление ЖВП, нарушение клеточных детоксицирующих механизмов [5]. Благодаря прямому или опосредованному через продукты жизнедеятельности воздействию трематоды вызывают генотоксические эффекты и нарушения, которые приводят к повреждению ДНК и развитию мутаций через активацию онкогенов, потерю функционирования генов супрессоров, дисрегуляцию клеточной пролиферации. Показана их способность вызывать нарушение ДНК-репаративных процессов - дисрегулируется клеточный апоптоз, повышается устойчивость мутирующих клеток [5].

Важным патогенетическим фактором канцерогенеза Opisthorchis viverrini является хроническая локальная генерация оксида азота, что подтверждается повышением его уровня в моче и крови. Клетки, участвующие в воспалении, в частности, макрофаги, экспрессируют синтетазу оксида азота. Выделяющийся оксид азота в присутствии аминокислот и при участии оксида азота синтетазы образует нитрозокомпоненты, которые вызывают мутации ДНК, то есть возникают повреждения ДНК эндогенно образованными нитрозаминами [15,16]. Другим важным механизмом, через который реализуют свое канцерогенное влияние Opisthorchis viverrini, является экспрессия ЦХР 2А2 и рост активности некоторых ферментов вследствие воспалительного процесса ЖВП [17].

В ряде работ при воздействии паразитов Opisthorchis felineus также зафиксирован рост частоты спонтанных мутаций холангиоцитов и гепатоцитов, увеличение количеств хромосомных аномалий в периферических лимофицтах, повышение количества микро- и биядерных лимфоцитов [6].

Распространенность трематод в различных регионах колеблется с большой частотой. В то же время показатели частоты в одном и том же регионе, по данным различных авторов, также довольно значительно отличаются между собой. Безусловно, это зависит от способа диагностики паразитарной инвазии и от обследуемой группы населения. Так, в Западной Сибири Opisthorchis felineus, по данным О.В. Решетникова и С.А. Курилович [2], поражено около 30% популяции, по данным А.И. Пальцева - до 70% [1].

В некоторых сельских регионах Японии трематодами заражено около 53-55% населения. Во Вьетнаме гельминтозы ЖКТ встречаются у 82% населения, Opisthorchis viverrini поражено до 56,7% популяции [7]. В Таиланде зараженность Opisthorchis viverrini составляет 70%; у детей данная паразитарная инвазия встречается в 60%, из них более чем в половине случаев (68,1%) выявляются 2 и более паразитов [11]. В Камбодже паразиты обнаруживаются у 54,2% детей; паразиты вида Opisthorchis - у 4% [9,10].

Клинические проявления описторхозной инвазии определяются формой течения патологии. Нужно иметь в виду, что среди коренного населения случаи острого течения данных видов паразитарной инвазии - большая редкость. Высокоспецифичные симптомы и синдромы отсутствуют. Клиника обусловлена поражением билиарного тракта (дисфункцией и воспалением), поражением поджелудочной железы, реактивными изменениями со стороны соседних органов. Диагностика воспалительного поражения желчного пузыря и внутрипеченочных желчных протоков основана на данных ультразвукового исследования (слоистость, утолщение стенок желчного пузыря, внутрипеченочных желчных ходов), результатах посева желчи - выявление патогенной микрофлоры и общих признаках воспаления (субфебрильная температура, лейкоцитоз, ускорение СОЭ, сдвиги белковых фракций). Неопровержимых доказательств прямого повреждающего действия описторхиев на поджелудочную железу нет. Наиболее вероятны следующие варианты повреждения поджелудочной железы - дисфункции сфинктера Одди по панкреатическому типу и/или развитие билиарно-зависимого панкреатита.

Нередко обнаруживаются явления экзо- и эндотоксикоза вследствие воздействия продуктами метаболизма паразитов или вследствие выделения компонентов воспалительного процесса. Аллергические реакции часто сопровождают паразитарную инвазию.

Одним из компонентов патогенетического воздействия является проведение терапии, направленной на купирование явлений токсикоза, прежде всего через борьбу с окислами азота, свободными радикалами. Сущность ее заключается в стабилизации мембран, нормализации работы ферментативной системы гепатоцитов и холангиоцитов. Одной из групп препаратов, оказывающих детоксицирующее действие, являются эссенциальные фосфолипиды и витамины, обладающие антиоксидантным действием.

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности купирования клинических симптомов при комплексном лечении хронической описторхозной инвазии с использованием эссенциальных фосфолипидов и комплекса витаминов (Эссливер-форте).

Материалы и методы

Методом случайной выборки были сформированы две группы пациентов с хронической описторхозной инвазией, сопоставимые по возрасту и полу.

Критерии включения: впервые выявленная описторхозная инвазия с признаками поражения ЖВП, добровольное согласие на проведение дегельминтизации и тестирования.

Критерии исключения: латентное течение описторхозной инвазии, наличие сопутствующей другой паразитарной инвазии, аллергическая непереносимость назначаемых препаратов, предшествующее лечение спазмолитиками, желчегонными или противопаразитарными препаратами.

Всем пациентам проводилась подготовительная терапия в течение 2 недель, противопаразитарная терапия празиквантелем (в дозе 60 мг/кг/с) длительностью 1 сутки, реабилитационная терапия на протяжении 1-1,5 месяцев.

В качестве подготовительной терапии больные получали гидроксиметилникотинамины, мебеверины. На реабилитационном этапе - тюбажи, сбор желчегонных трав. Помимо этого, основной группе пациентов на подготовительном и реабилитационном этапе назначался препарат из группы эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) - Эссливер-форте с детоксикационной и гепатопротективной целью. Физиологическая роль ЭФЛ заключается в поддержании нормальной текучести и репарации мембран, в оказании антиоксидантного действия, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, в стимуляции активности различных ферментных систем. Эссенциальные фосфолипиды восстанавливают целостность мембран, повышают текучесть, активируют мембранные ферменты и увеличивают синтез эндогенных фосфолипидов, тем самым повышая детоксикационный и экскреторный потенциал гепатоцитов, снижая разрушение мембран при оксидантном стрессе. То есть они действуют на важные звенья патогенеза хронической описторхозной инвазии. Помимо этого, Эссливер-форте содержит целый ряд витаминов, дефицит которых нередко встречается среди населения Западной Сибири.

Перед началом терапии и через 1,5 месяца от начала проведения реабилитационного этапа проводилась оценка клинической симптоматики, биохимических показателей сыворотки крови, дуоденального зондирования, а также оценка качества жизни.

После проведенного в динамике обследования было рекомендовано продолжить реабилитационную терапию. С учетом выявленных клинических, биохимических, функциональных изменений в течение последующих 3-5 месяцев было рекомендовано продолжить реабилитационную терапию, по окончании которой необходимо в целом оценить эффективность противопаразитарной терапии.

Для оценки качества жизни использовался опросник MOS SF-36, универсальный стандартизированный опросник, применяемый в популяционных и специальных исследованиях, Он состоит из 36 вопросов и включает 8 шкал. Ответы на вопросы выражаются в баллах от 0 до 100. Большее количество баллов шкалы соответствует более высокому качеству жизни.

Шкалы соответствуют следующим характеристикам:

• физическое функционирование (ФФ) - отражает степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.п.);
• влияние физического состояния на ролевое функционирование (РФ) - выполнение будничной деятельности;
• выраженность болевого синдрома (ФБ) - интенсивность боли и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома;
• общее состояние здоровья (ЗЦ) - оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения;
• витальность (энергичность) (ЖЭ) - подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным;
• социальное функционирование (СФ) - определяется степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение);
• влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование (РЭ) - предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая большие затраты времени, уменьшение объема работы, снижение ее качества и т.п.);
• психическое здоровье (ПЗ) - характеризует настроение (наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций).

Согласно определению ВОЗ под качеством жизни (КЖ) понимают "восприятие индивидуумом его положения в жизни в контексте культуры и системы ценностей, в которых индивидуум живет, и в связи с целями, ожиданиями, стандартами и интересами этого индивидуума". КЖ - концепция, обобщающая множество аспектов жизни индивидуума: обычное самочувствие, чувство удовлетворения, социальное и физическое функционирование. КЖ - интегративный показатель, меняющийся в процессе жизни из-за естественных возрастных процессов, в результате изменения социального статуса, перемен в обществе и пр. Использование данной анкеты позволяет самому пациенту опpеделить изменение своего состояния в процессе либо естественного течения болезни, либо под влиянием лечения и стать "cудьей" вpачебной тактики.

Полученные результаты и их обсуждение

У всех включенных в исследование пациентов имелись признаки поражения ЖВП, которые проявлялись симптомами дисфункции билиарного тракта, в основном - спазмом сфинктера Одди. Признаков сопутствующего бактериального холецистита и холангита выявлено не было.

Терапия хронической описторхозной инвазии состояла из подготовительного этапа, противопаразитарной терапии, восстановительного (реабилитационного) курса лечения.

На подготовительном этапе необходимо улучшить функционирование ЖВП, купировать бактериальное воспаление при его наличии, явления билиарно-зависимого панкреатита или панкреатического варианта ДСО, острые аллергические реакции и уменьшить явления экзо- и эндотоксикоза.

Противопаразитарное специфическое лечение в настоящее время осуществляется единственным препаратом - празиквантелем. Механизм его действия заключается в создании спастического паралича у особей паразитов путем блокады выхода кальция и нарушения состояния клеточных мембран. Празиквантель в основном метаболизируется печеночным цитохромом Р450 преимущественно изоформой CYP3A [13,14]. Дозы, используемые для лечения описторхозной инвазии, колеблются от 60 до 75 мг/кг/сутки в течение 1 или 3 суток в зависимости от вида разновидности паразитарной инвазии и региона. В работе использовалась однодневная схема лечения.

Крайне важным является осуществление реабилитационной терапии, которая направлена на "эвакуацию" паразитов из ЖВП, восстановление функционирования сфинктера Одди и желчного пузыря, что приводит к нормализации процессов желчеобразования и желчеотделения. Важным аспектом является борьба с экзо- и эндотоксикозом, возникающими вследствие массовой гибели паразитов и назначения медикаментозной терапии, в том числе противопаразитарной. К основным проявлениями синдрома интоксикации можно отнести явления астении, нарушение аппетита. Важно также нормализовать состояние микрофлоры кишечника, которая страдает при любой паразитарной инвазии.

В основной и контрольной группах различий в частоте основных клинических проявлений перед началом терапии не было.

В процессе комплексной терапии в обеих группах произошло достоверное снижение выраженности билиарных болей, исчезновение тошноты, горечи во рту. При этом различий в динамике между основной и контрольной группах выявлено не было.

После проведенного курса терапии частота синдрома астении и нарушений аппетита достоверно реже наблюдалась в основной группе, получавшей эссенциальные фосфолипиды и витамины (Эссливер-форте).

В обеих группах в процессе лечения произошло улучшение работы сфинктера Одди. Количество больных с легкими нарушениями функционирования сфинктера Одди возросло, а с выраженными - уменьшилось.

Достоверных различий в параметрах качества жизни в основной и контрольной группах до лечения выявлено не было. В процессе лечения произошло повышение параметров качества жизни практически по всем шкалам в основной и контрольной группах, что свидетельствует о субъективно положительной оценке больными динамики своего самочувствия. Динамика показателей качества жизни в процессе лечения в основной группе по большинству шкал несколько превосходила прирост показателей в группе сравнения, но достоверные различия были получены по шкале физическое функционирование, отражающее степень ограничения физических нагрузок на здоровье (в основной группе 14,5±6,54 и в контрольной группе 3,7±4,12, р<0,05), и ролевое функционирование - выполнение будничной деятельности (в основной группе 25,3±12,71 и в контрольной группе 10,7±9,54, р <0,05).

Таким образом, проведение комплексной терапии описторхозной инвазии приводит к купированию или уменьшению выраженности клинических проявлений, улучшению функционирования ЖВП. Включение в лечение эссенциальных фосфолипидов с комплексом витаминов (Эссливер-форте) приводит к более быстрому купированию явлений экзо- и эндотоксикоза: уменьшению выраженности астении, улучшению аппетита и более значительному улучшению качества жизни. Считаем целесообразным рекомендовать включение в комплексное лечение хронической описторхозной инвазии эссенциальных фосфолипидов с витаминами (Эссливер-форте) на подготовительном и реабилитационном этапах.

Литература
1. Пальцев А.И.
2. Решетноков О.В. Курилович С.А.
3. Carpenter HA. Bacterial and parasitic cholangitis// Mayo Clin Proc - 1998. - № 5.- Р. 473-478.
4. Chapman RW. Risk factors for biliary tract carcinogenesis// Ann Oncol - 1999. - №10, Suppl 4. - Р.308-311.
5. Holzinger F, Z'graggen K, Buchler MW. Mechanisms of biliary carcinogenesis: a pathogenetic multi-stage cascade towards cholangiocarcinoma//Ann Oncol - 1999. - №10, Suppl 4. - Р.122-126.
6. Ilyinskikh EN et al. Assessment of the relationship of chronic opisthorchiasis to Epstein-Barr virus infection as well as some cytogenetical and immunological parameters in two comparable Siberian regions// Eur J Epidemiol - 2000. - №16(11). - Р.993-1002.
7. Jongsuksuntigul P, Imsomboon T. Epidemiology of opisthorchiasis and national control program in Thailand//Southeast Asian J Trop Med Public Health - 1998. №29. - Р.327-332.
8. King S, Scholz T. Trematodes of the family Opisthorchiidae: a minireview//Korean J Parasitol - 2001. - №39(3). - Р.209-221.
9. Kobayashi J, et al. An epidemiological study on Opisthorchis viverrini infection in Lao villages// Southeast Asian J Trop Med Public Health - 2000. № 31. - Р. 128-132.
10. Lee KJ et al Status of intestinal parasites infection among primary school children in Kampongcham, Cambodia// Korean J Parasitol - 2002. - №40(3). - Р.153-155.
11. Maikagul J, A cross-sectional study of intestinal parasitic infections among schoolchildren in Nan Province, Northern Thailand// Southeast Asian J Trop Med Public Health - 2002 . - №33(2)- Р.218-223.
12. Okuda K, Nakanuma Y, Miyazaki M. Cholangiocarcinoma: recent progress. Part 1: epidemiology and etiology//J Gastroenterol Hepatol - 2002 - № 17(10). - Р.1049-1055.
13. Pungpak S et al. Treatment of Opisthorchis viverrini and intestinal fluke infections with Praziquantel//Southeast Asian J Trop Med Public Health - 1998. - №29(2)- Р.246-249.
14. Ridtitid W et al. Rifampin markedly decreases plasma concentrations of praziquantel in healthy volunteers// Clin Pharmacol Ther - 2002 - №72(5). - Р.505-513.
15. Satarug S, et al. Thiocyanate-independent nitrosation in humans with carcinogenic parasite infection// Carcinogenesis - 1996 - №17(5) - Р.1075-1081.
16. Satarug S et al. Relationships between the synthesis of N-nitrosodimethylamine and immune responses to chronic infection with the carcinogenic parasite, Opisthorchis viverrini, in men//Carcinogenesis - 1998 - №19(3)- Р. 485-491.
17. Satarug S et al. Induction of cytochrome P450 2A6 expression in humans by the carcinogenic parasite infection, opisthorchiasis viverrini// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev - 1996 - №5(10). - Р.795-800.
18. Watanapa P, Watanapa WB. Liver fluke-associated cholangiocarcinoma// Br J Surg - 2002 . - №89(8). - Р.962-970.
19. Wiwanitkit V. et al. High prevalence of Fasciolopsis buski in an endemic area of liver fluke infection in Thailand// MedGenMed - 2002. - N 9. - Р. 9-10.