Общие принципы и место Одестона в лечении билиарной дисфункции

Минушкин О.Н.

Общие положения

Несмотря на то, что билиарную систему (систему желчных протоков и сфинктеров, регулирующих ток желчи) пытаются выделить из органа (печени), она является его частью и так или иначе функционирует в зависимости от состояния печени.

Роль мелких (внутридольковых, междольковых) протоков в формировании дисфункциональных расстройств не вполне понятна. Клинические эквиваленты двигательных расстройств обретают реальность, начиная от долевых протоков, общего печеночного и общего желчного протока (ОЖП), началом которого считается место соединения печеночного протока с пузырным. Дистальная часть ОЖП проходит в толще головки поджелудочной железы, и проток открывается на задней стенке нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки на 2-10 см ниже привратника. По рентгенологическим данным ширина ОЖП - от 2 до 9 мм; по данным УЗИ при наличии желчного пузыря (ЖП) - от 2 до 6 мм, без ЖП - от 4 до 10 мм. В месте перехода ЖП в пузырный проток мышечные волокна принимают циркулярное направление, формируют сфинктер протока ЖП (Люткенса). Из печеночных протоков и ОЖП желчь поступает в желчный пузырь в момент закрытия сфинктера Одди, который состоит из:

• собственно сфинктера БДС (сфинктер Вестфаля), который обеспечивает разобщение протоков с двенадцатиперстной кишкой;
• собственно сфинктера общего желчного протока (ОЖП);
• сфинктера панкреатического протока.

Двигательная реакция ЖП и сфинктера Одди в значительной степени зависит от количества и качества пищи, а также от эмоционального состояния. Направление движения желчи определяется взаимодействием печеночной секреции, ритмической деятельностью сфинктеров терминального отдела ОЖП, сфинктера ЖП, клапана пузырного протока, а также всасывательной функции слизистой оболочки ЖП и всех протоков, что создает градиент давления.

Работа всех отделов билиарной системы строго координирована. Эта координация обеспечивается нервной и гуморальной реакцией. Основным принципом всей регулирующей системы является разноуровневая саморегуляция (в том числе местно вырабатываемыми гормонами и биологически активными веществами). Двигательная иннервация осуществляется симпатической и парасимпатической нервной системой. Нервные сплетения имеются во всех слоях желчевыводящей системы. Чувствительные волокна желчных путей способны воспринимать только растяжение. Что же касается опиоидных пептидов, то регулирующие механизмы их влияния до сих пор не выяснены.

Классификация, определение клинических вариантов дисфункции, диагностические подходы

Функциональные заболевания желчных путей - комплекс клинических симптомов, развиваюшихся в результате моторнотонической дисфункции ЖП, желчных протоков и сфинктеров.

Согласно последней Международной классификации вместо термина "функциональные заболевания билиарного тракта" (Римский консенсус, 1999), принят термин "дисфункциональные расстройства билиарного тракта". При этом, независимо от этиологии, их принято подразделять на два типа:

• дисфункция желчного пузыря (ЖП);
• дисфункция сфинктера Одди.

В последней Международной классификации болезней (МКБ-10) выделены только "дискинезия желчного пузыря и желчного протока" - под рубрикой К82.8 и "спазм сфинктера Одди" - под рубрикой К83.4.

Известно, что умеренное раздражение блуждающего нерва вызывает координированную активность ЖП и сфинктеров, а сильное раздражение - спастическое сокращение с задержкой эвакуации желчи. Раздражение симпатического нерва способствует расслаблению ЖП. Из гастроинтестинальных гормонов максимальный эффект оказывает холецистокинин - панкреазимин (ХЦК-ПЗ), который наряду с сокращением ЖП способствует расслаблению сфинктера Одди. Стимулятором выработки ХЦК-ПЗ является жирная пища, а активатором нервных регулирующих воздействий - градиент давления и его изменения.

Основной причиной расстройств ритмической деятельности билиарной системы считаются воспалительные процессы в печени, приводящие к нарушению синтеза желчи, заметному уменьшению давления в протоковой системе и ЖП, а в связи с этим - к постоянному спастическому сокращению сфиктера Одди.

Различные оперативные вмешательства (холецистэктомия, ваготомия, резекция желудка) также приводят к существенным нарушениям функции билиарной системы. Образование желчи - непрерывный процесс, но поступление желчи в кишечник происходит только в процессе пищеварения. Это обеспечивается резервной функцией и его ритмическими сокращениями с последовательным расслаблением сфинктеров Люткенса и Одди. Расслабление ЖП сопровождается закрытием сфинктера Одди.

Различают первичные и вторичные дисфункциональные расстройства.

Первичные - встречаются редко и составляют в среднем 10-15%. При этом снижение сократительной функции ЖП может быть связано как с уменьшением мышечной массы (редко), так и со снижением чувствительности рецепторного аппарата к нейрогуморальной стимуляции (основная масса). Причем малое количество рецепторов может быть генетически детерминированным и благоприобретенным вследствие воспалительных, дистрофических и метаболических расстройств.

Вторичные дисфункциональные нарушения билиарного тракта могут наблюдаться при гормональных расстройствах, лечении соматостатином, предменструальном синдроме, беременности, системных заболеваниях, сахарном диабете, гепатите и циррозе печени, еюнотомии, а также при наличии воспаления и камней в ЖП. Следует отметить, что наличие этих заболеваний предполагает не стабильную несостоятельность регулирующих систем и воспринимающего аппарата, а разную степень этих расстройств в разные периоды и фазы течения заболеваний. В связи с этим наблюдается "волнообразность" расстройств, вплоть до периодов довольно длительной стабильности, но с "легким" выводом этой системы из стабильности к расстройствам моторики. Важное значение при этом имеют психоэмоциональные перегрузки, стрессовые ситуации, общие неврозы. Для абсолютного большинства больных, перенесших холецистэктомию, характерна недостаточность сфинктера Одди с непрерывным истечением желчи, реже отмечается его спазм. Второй наиболее частой причиной билиарных расстройств является дистальная резекция желудка, приводящая к ослаблению гормональной регуляции и гипотонии ЖП.

Для простоты восприятия и исходя из практических целей, в классификации представлены однонаправленные расстройства, хотя на практике они чаще носят сложный характер с преобладанием одного из компонентов.

Клинические проявления этих нарушений достаточно хорошо известны. При гиперкинетических расстройствах возникают коликообразные боли различной интенсивности без иррадиации или с иррадиацией вправо, в спину, иногда в левую половину живота (при вовлечении протоковой системы поджелудочной железы). При гипокинезии отмечаются тупые боли в правом подреберье, ощущение давления, распирания, усиливающееся при изменении положения тела и при увеличении внутрибрюшного давления, изменяющего градиент давления для тока желчи. Общими для разных форм дисфункции являются: горечь во рту, вздутие живота, неустойчивый стул.

Таким образом, центральным смптомом дисфункции ЖП является билиарный тип боли, а единственной объективной характеристикой - замедленное опорожнение ЖП. Доступные методы диагностики не объясняют причину этой дисфункции (их может быть несколько); нельзя исключить такие факторы, как нарушение наполнения или снижение чувствительности воспринимающего аппарата ЖП.

Диагностическими критериями дисфункции ЖП являются эпизоды сильной постоянной боли, локализованной в эпигастрии или в правом верхнем квадранте живота, характеризующиеся:

• продолжительностью эпизодов в 30 и более минут;
• развитием не менее одного раза за предшествующие 12 месяцев;
• постоянным характером, что снижает дневную активность пациентов и требует консультации врача;
• отсутствием доказательств органической патологии;
• наличием нарушения функции опорожнения ЖП.

Очень важным объективным симптомом нарушенной моторики ЖП является ультразвуковой феномен "сладжа" (осадок), который, по нашим данным, может быть представлен в двух вариантах: а) диффузным, б) пристеночным. Последний вариант в зависимости от клинической ситуации может быть охарактеризован, как "воспалительный" или без воспаления, но тогда элементы осадка, формирующие его, оказываются достаточно крупными. Помимо этого, анализу должен быть подвергнут весь клинический симптомокомплекс: тошнота и рвота, иррадиация, провоцирующие факторы (прием пищи и ее характер).

Что касается дисфункции сфинктера Одди, то выделяют 4 ее типа (3 типа билиарной и 1 тип - панкреатической дисфункции). Диагностическими критериями являются - приступ болей билиарного типа и 3 лабораторно-инструментальных признака:

• подъем АСТ и/или щелочной фосфатазы в два и более раз при 2-х кратном определении;
• замедление выведения контрастных веществ при эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии - ЭРПХГ (более 45 минут);
• расширение общего желчного протока (ОЖП) более 12 мм.

I тип дисфункции характеризуется болями, сопровождающимися всеми тремя лабораторно-инструментальными признаками;

II тип - болями и 1-2 признаками;

III тип - только приступом болей.

IV тип - панкреатический, характеризуется "панкреатическими" болями и повышением уровня амилазы или липазы. Однако при несильных болях гиперферментация может отсутствовать.

В тех случаях, когда ЭРПХГ позволяет исключить отсутствие стриктурной патологии, показана монометрия билиарного и панкреатического сфинктеров.

Всемирный конгресс гастроэнтерологов (Бангкок- 2002) определил, что медицина, основанная на доказательствах, требует не консенсусса, а доказательств. Там же было констатировано, что дисфункцию сфинктера Одди следует отнести не к четко охарактеризованным заболеваниям, а к состояниям с вариабельным взаимоотношением "дисфункция - симптом". Кроме того, было подчеркнуто, что нарушенное опорожнение ЖП хорошо известно, как следствие воспалительного повреждения, механической обструкции или автономной денервации. В отсутствие этих условий не вполне ясно, можно ли рассматривать замедленное опорожнение ЖП, как отдельную клиническую проблему (нозологическую форму). Это важные положения, которые нацеливают на дальнейший поиск для понимания рассматриваемой клинической ситуации.

Принципы лечения дисфункциональных билиарных расстройств

Основная цель лечения больных дисфункциональными расстройствами билиарного тракта состоит в восстановлении нормального тока желчи и секрета поджелудочной железы по билиарным и панкреатическим протокам. В этой связи задачами лечения этих нарушений являются:

• Восстановление, а при невозможности - восполнение продукции желчи при развитии хронической билиарной недостаточности, под которой понимают уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя. После холецистэктомии, практически в обязательном порядке, развивается дисфункция сфинктера Одди, так как из системы нормального функционирования билиарной системы исключается ЖП. В связи с этим наблюдается также невосполнимая потеря желчных кислот с развитием хронической билиарной недостаточности, которая поддерживает и нарушения пищеварения, и дисфункциональные расстройства.
• Повышение сократительной функции ЖП (при его недостаточности).
• Снижение сократительной функции ЖП (при его гиперфункции).
• Восстановление тонуса сфинктерной системы.
• Восстановление давления в двенадцатиперстной кишке (от чего зависит адекватный градиент давления в билиарном тракте).

До сих пор в системе лечебных мероприятий заметную роль играет диетотерапия. Общим ее принципом является режим питания с частыми приемами небольшого количества пищи (5-6-разовое питание), что способствует нормализации давления в двенадцатиперстной кишке и регулирует опорожнение ЖП и протоковой системы. Из рациона исключаются: алкогольные напитки, газированная вода, копченые, жирные и жареные блюда, приправы, так как они могут вызвать спазм сфинктера Одди.

В диетическом рационе учитывают влияние отдельных пищевых веществ на нормализацию моторной функции ЖП и желчевыводящих путей. Так, при гиперкинетическом типе дисфункции должно быть резко ограничено употребление продуктов, стимулирующих сокращение ЖП - животные жиры, растительные масла, наваристые мясные, рыбные и грибные бульоны. При гипотонии ЖП больные, как правило, хорошо переносят некрепкие мясные и рыбные бульоны, сливки, сметану, растительные масла, яйца всмятку. Растительное масло назначают по чайной ложке 2-3 раза в день за 30 минут до еды в течение 2-3 недель. Для предотвращения запоров рекомендуют блюда, способствующие опорожнению кишечника (морковь, тыква, кабачки, зелень, арбузы, дыни, чернослив, курага, апельсины, груши, мед). Это особенно важно в связи с тем, что нормально работающий кишечник обеспечивает нормальное внутрибрюшное давление и нормальный пассаж желчи в двенадцатиперстную кишку. Использование пищевых отрубей (при достаточном количестве воды) необходимо не только (и не столько) для адекватной работы кишечника, но и для поддержания моторики билиарного тракта, особенно ЖП при наличии в нем осадка.

Из числа лекарственных препаратов, влияющих на моторную функцию желудочно-кишечного тракта, при дисфункциональных билиарных расстройствах используют:

• антихолинэргические препараты;
• нитраты;
• миотропные спазмолитики;
• интестинальные гормоны (ХЦК, глюкагон);
• холеретики;
• холекинетики.

Антихолинэргические средства, снижая концентрацию внутриклеточных ионов кальция, приводят к расслаблению мышц. Интенсивность расслабления зависит от исходного тонуса парасимпатической нервной системы, но при использовании препаратов данной группы развивается широкий спектр побочных эффектов, включая сухость во рту, затрудненное мочеиспускание, нарушение зрения, что очень ограничивает их применение.

Нитраты (нитроглицерин, нитросорбид) вызывают расслабление гладких мышцах за счет образования в них свободных радикалов окиси азота (NO), способствующих повышению содержания цГМФ. Их применение, однако, сопровождается развитием выраженных кардиоваскулярных эффектов и других побочных реакций. Кроме того, развитие толерантности делает нитраты непригодными для продолжительной терапии.

Блокаторы кальциевых каналов подразделяются на неселективные и селективные.

• Неселективные блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем и др.) способны расслабить гладкую мускулатуру, в т.ч. и билиарного тракта, но это требует применения максимально высоких доз, что практически исключает их использование из-за выраженных кардиоваскулярных эффектов.
• Селективные блокаторы кальциевых каналов (панаверия бромид, отилония бромид) действуют преимущественно на уровне толстой кишки, где они и метаболизируются. Около 5-10% дозы этих препаратов может работать на уровне билиарного тракта. Эта сторона их действия, однако, требует дальнейшего изучения. Имеются данные о том, что указанные препараты способствуют восстановлению градиента давления в билиарной системе.

В ряду миотропных спазмолитиков обращает на себя внимание гимекромон (7-гидрокси-4-метилкумарин) - Одестон (Пабяницкий фармацевтический завод Польфа АО). Он оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер ЖП, а также обладает холеретическим эффектом. Сочетая спазмолитические и желчегонные свойства, Одестон обеспечивает гармоничное опорожнение внутри- и внепеченочных желчных путей, своевременное и беспрепятственное поступление желчи в двенадцатиперстную кишку. Одестон не обладает прямым желчегонным действием, но, облегчая приток желчи в пищеварительный тракт, усиливает энтерогепатическую рециркуляцию желчных кислот, которые участвуют в первой фазе образования желчи. Преимущество Одестона перед другими спазмолитиками заключается в том, что он практически не оказывает влияния на другие гладкие мышцы, в частности, сердечно-сосудистой системы и кишечника.

Одестон одновременно расслабляет сфинктеры Одди и Люткенса, поэтому в отличие от многих желчегонных средств не повышает давление в желчных путях и в результате, что очень важно, не провоцирует "желчную колику". Увеличивая поступление желчи в просвет кишечника, Одестон способствует улучшению пищеварения (ликвидации легкой и средней степени хронической билиарной недостаточности) и активирует перистальтику кишечника, что приводит к нормализации стула.

Препарат прошел достаточно широкую клиническую апробацию в России. Так, в 2000 г. С.В. Насонова и Л.И. Цветкова опубликовали результаты исследования по оценке эффективности лечения Одестоном 50 больных, из которых 20 - страдали воспалительными заболеваниями билиарного тракта, 15 - желчнокаменной болезнью, 15 - дисфункцией желчных путей с гипертонусом сфинктера Одди. Проводился двухнедельный курс лечения с хорошим эффектом у большинства больных первых двух групп и у всех пациентов, входивших в третью группу. Это выражалось в нормализации сократительной способности ЖП, нормализации тонуса сфинктера Одди, уменьшении ультразвуковых признаков воспаления. Препарат хорошо переносится, отсутствовали токсические эффекты и, что очень важно, не было провокаций желчных колик у пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ).

В другой работе С.В. Насоновой и О.И. Лебедева (2001 г.) проведена оценка препарата Одестон у больных с различными расстройствами со стороны билиарного тракта и подтверждена эффективность препарата. Были подтверждены данные польских исследователей, показавших, что максимальная концентрация Одестона достигается через 2,5-3 часа, терапевтический уровень препарата в крови сохраняется на протяжении 6-8 часов, а его эффективная доза составляет 400 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки.

Э.П. Яковенко и соавторы (2000 г.) исследовали Одестон у пациентов с дисфункцией сфинктера Одди, связанной с холецистэктомией. Больные получали препарат в дозе 200-400 мг 3 раза в сутки в течение 1-3 недель, что обеспечивало хороший регулирующий эффект на тонус сфинктера Одди. Терапия имела сочетанный характер (при панкреатической недостаточности добавлялись ферментные препараты, при дисбактериозе - пробиотики и т.д.).

Нами также была проведена оценка эффективности Одестона у 30 больных, 15 из которых страдали бескаменным холециститом с дисфункцией билиарного тракта, а 15 - хроническим калькулезным холециститом с дисфункциональными расстройствами. Оценивались клинические параметры (болевой и диспепсический симптомокомплекс), изучалось влияние препарата на феномен "литогенности" желчи, а также на сократительную способность ЖП и тонус сфинктера Одди по данным УЗИ. Больные получали Одестон по 200-400 мг 3 раза в сутки за 30 минут до еды в течение 2-4-х недель. Установлено, что болевой и диспепсический симптомокомплексы купировались, в среднем к 7-му дню; происходило устранение дисфункции ЖП (как гипо-, так и гипертонуса) без существенного влияния на его нормальную сократительную способность; эффективно подавлялся гипертонус сфинктера Одди и наблюдалось исчезновение феномена "негомогенности" желчи. В исследовании также была подтверждена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

Н.А. Коровина и соавт. (2001 г.) опубликовали данные лечения Одестоном 25 детей с дисфункцией билиарного тракта (дозы препарата составили 300 мг/сутки детей до 10 лет и 600 мг/сутки детей 11-14 лет). Продолжительность лечения составила 1-3 недели. Практически у всех детей отмечалась высокая эффективность препарата, что выражалось в купировании запоров, ликвидации билиарной недостаточности, уменьшении осадка в ЖП и устранении болей. Препарат Одестон хорошо переносился, токсические явления и побочные эффекты отсутствовали.

Общий вывод рассмотренных исследований сводится к тому, что Одестон эффективен у больных с дисфункцией билиарного тракта (взрослых и детей), обладает желчегонным эффектом, устраняет билиарную недостаточность, дисфункцию сфинктера Одди и его гипертонус, в том числе после холецистэктомии.

Из других миотропных спазмолитиков следует отметить мебеверин, который селективно влияет на тонус сфинктера Одди (непосредственно и опосредованно) и, следовательно, лишен побочных эффектов, обусловленных универсальным спазмолитическим действием.

При лечении гипофункции ЖП применяются лекарственные препараты, усиливающие его моторику. С этой целью могут использоваться холеретики, к числу которых относятся препараты, содержащие желчь или желчные кислоты (аллохол, дегидрохолевая кислота, холензим); синтетические препараты (осалмид, гидроксиметилникотинамид, цикловалон); некоторые фитопрепараты (фламин, кукурузные рыльца и др.); а также холекинетики, такие как магния сульфат, оливковое масло и другие масла, сорбит, ксилит и др.

Выбор препарата является очень важным, если не главным вопросом. Он, в частности, зависит от требуемой скорости получения эффекта. Если эффект должен быть быстрым, то лучше использовать холекинетики (значение имеет и доза препарата), а если необходимо длительное курсовое лечение, то предпочтение следует отдавать желчесодержащим препаратам. В случаях, когда одновременно требуется обеспечить противовоспалительный эффект, выбор должен быть сделан в пользу синтетических препаратов, но курсовое лечение ими не должно быть продолжительным. При наличии сопутствующей патологии печени предпочтительным является назначение препаратов на основе артишока, которые обладают холеретическим и гепатопротективным эффектами.

В терапии гипофункции ЖП могут использоваться и препараты с прокинетическим действием, например, домперидон и тримебутин. К этой группе могут быть также отнесены селективные блокаторы кальциевых каналов (пинаверия бромид, отилония бромид) и миотропные спазмолитики (мебеверин). Следует помнить, что действие этих препаратов, как правило, имеет опосредованный характер (уменьшается либо тонус сфинктера Одди, либо давление в двенадцатиперстной кишке) и дозозависимо, что требует подбора эффективной дозы.

Наконец, иногда при лечении гипофункции ЖП могут применяться лекарственные средства, уменьшающие воспаление и висцеральную гиперальгезию (нестероидные противовоспалительные препараты, трициклические антидепрессанты в низких дозах).

По всей видимости, сохраняет свою роль в лечении дискинезии (гипокинезии) ЖП и холецистэктомия. Однако решать вопрос о хирургическом вмешательстве следует очень взвешенно, так как показания к холецистэктомии имеют относительный характер, а конечный результат всегда непредсказуем.

Остановимся на некоторых других аспектах лечения дисфункциональных билиарных расстройств.

При дисфункции сфинктера Одди, в случае установления ее I типа, показано проведение папиллосфинктеротомии, а при II и III типах - возможно применение медикаментозной терапии. Следует иметь в виду, что гормоны (ХЦК, глюкагон) могут лишь временно снижать тонус сфинктера Одди, очень непродолжительный эффект обеспечивают и нитраты. Сильным ингибитором высвобождения ацетилхолина является ботулинический токсин. При применении этого препарата в виде инъекций в сфинктер Одди уменьшается его давление, улучшается ток желчи и клиническое состояние больного, однако ответ на лечение преходящий. При панкреатическом типе дисфункции сфинктера (IV тип) стандартной терапией является оперативная сфинктеропластика и панкреатическая литопластика (лекарственное воздействие осуществляется только на стадии отсутствия осложнений).

Таким образом, в последнее время внимание врачебной общественности привлечено к функциональным расстройствам желудочно-кишечного тракта в целом и к билиарной системе, в частности. В значительной степени это связано с тем, что лечение функциональных расстройств оставляет надежду на их излечение и предупреждает или отдаляет более тяжелую в прогностическом отношении органическую патологию (в т.ч. и онкологическую). В настоящее время оптимизируются диагностические подходы к нарушениям со стороны билиарной системы, расширяется арсенал лекарств, используемых для их терапии. Это обеспечивает возможность выбора наиболее эффективного и безопасного препарата или комбинации лекарственных средств в зависимости от патогенетических особенностей конкретного расстройства.

Важное место в системе лечения билиарной дисфункции занимает препарат Одестон, с его комбинированным эффектом действия, восстанавливающим большую часть расстроенных патогенетических механизмов (нормализация тонуса сфинктеров, нормализация градиента давления).

Литература
1. Соколов Л.К., Минушкин О.Н. и др. "Клинико-инструментальная диагностика болезней органов гепатопанкреатодуоденальной зоны", Москва, 1987.
2. Минушкин О.Н. "Дисфункциональные расстройства билиарного тракта (патофизиология, диагностика и лечебные походы)", Москва, 2002.
3. Коровина Н.А. и др. "Дискинезии желчевыводящих путей у детей: современные подходы к терапии", ж. "Agna Vitae", 2001, №1, 32-34.
4. Калинин А.В. "Функциональные расстройства билиарного тракта и их лечение". Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2002, № 3, 25-34.
5. Яковенко Э.П. и др. "Дисфункция сфинктера Одди, связанная с холецистэктомией (диагностика, лечение)". ж. "Практикующий врач", 200, № 17, 26-30.
6. Насонова С.В., Цветкова Л.И. "Опыт применения Одестона в лечении хронических заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей", ж. "Рос.ж.гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии". 2000, № 3, 87-90.
7. Насонова С.В., Лебедева О.И. "Одестон в лечении хронических заболеваний гепатобилиарной системы", "Военно-мед.журнал", 2001, № 3, 49-53.
8. Яковенко Э.П. и др. "Одестон в терапии заболеваний билиарного тракта", ж. "Практикующий врач", 2001, № 19, 30-32.