Антибактериальные препараты в схемах лечения хеликобактериоза у детей

Щербаков П.Л.

Со времени открытия микроорганизмов, обитающих на поверхности слизистой оболочки желудка - Helicobacter pylori прошло более 17 лет. За эти годы в корне изменилось отношение к этиопатогенетическим аспектам развития воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, в первую очередь, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастрита. Инфекционная природа язвенной болезни в наши дни уже не вызывает сомнения и является основной причиной ее развития наряду с другими факторами, сохраняющими свою актуальность (алиментарным, аллергическим, иммунологическим, наследственным).

Проводимые во многих странах мира исследования подтвердили соответствие свойств H. pylori постулатам Коха, определяющим инфекционного агента того или иного заболевания. Более того, в настоящее время доказана прямая зависимость воздействия H. pylori на слизистую оболочку желудка и возникновение злокачественных новообразований желудка.

На протяжении истории изучения инфекции H. pylori учеными и исследователями многих стран отрабатывались различные подходы к терапии воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с этим микроорганизмом. Изучалась эффективность использования как монокомпонентной схемы лечения антибиотиками, так и комбинации препаратов разных групп. В результате этих исследований было показано, что одни антибактериальные препараты не способны оказывать свое воздействие в условиях обитания H. pylori (в кислой среде желудка), для эффективного применения других больным было необходимо принимать очень большие дозы препарата, а при применении третьих быстро развивалась резистентность микроорганизма к используемым лекарственным средствам. Тем не менее к настоящему времени разработаны такие схемы лечения, которые способны эффективно бороться с H. pylori, добиваясь его полной эрадикации (уничтожения) в короткие сроки, и достигать длительной ремиссии заболевания.

Для эффективного лечения гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией, необходимо применение специфических антибактериальных препаратов. Учитывая ту экологическую нишу, которую занимают эти микроорганизмы, проводимая антибактериальная терапия должна отвечать некоторым требованиям, а именно:

• Используемые препараты должны эффективно воздействовать на Н. pylori;
• Антибиотики должны быть устойчивыми к действию агрессивной кислой среды желудка;
• Они должны обладать способностью проникать под слой желудочной слизи;
• Иметь локальное действие в области слизистой оболочки;
• Быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах.

Хеликобактерии, являясь микроаэрофилами, способны нормально функционировать только в привычной среде обитания - на поверхности слизистой оболочки под слоем слизи. Вне организма они крайне чувствительны практически к любому агрессивному воздействию (алкоголь, атмосферный воздух, антибактериальные препараты, действующие на грамотрицательную флору).

Однако желудочная слизь, изменения рН среды в просвете желудка и непосредственной близости от Н. pylori во многом меняют действие лекарственных препаратов. Эти условия значительно сужают круг препаратов, используемых для лечения хеликобактериоза. Проблема лечения хеликобактериоза у взрослых, по сведению некоторых авторов, решается назначением короткого курса (3-4 дня) комбинации антибиотиков в пределах максимально разрешенных доз [1,2,3,4,5], что, однако, неприемлемо в педиатрии. В то же время у детей с гастродуоденальной патологией, обусловленной наличием хеликобактерий, появляются изменения биоценоза желудочно-кишечного тракта. Так, рядом авторов был выявлен значительный дефицит лактобацилл и бифидофлоры с одновременным нарастанием уровня условно-патогенных микроорганизмов на фоне хронических гастродуоденальных заболеваний, выраженность нарушений нарастала при проведении антибактериальной терапии [3,6]. В конце 80-х годов, на заре "эпохи хеликобактериоза"; считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний восходящего отдела пищеварительного тракта достаточно назначения одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол в сочетании с коллоидным субцитратом висмута или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда в возрастных дозировках. Лечение проходило в среднем 14-28 дней и приводило к эрадикации у 70-80% детей. Однако длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение антибиотиков при гастродуоденитах и язвенной болезни у детей и взрослых привело к тому, что уже к 1991 году использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикацию. Для эффективного лечения хеликобактериоза в схему терапии были включены другие антибиотики. Следует отметить, что использование коллоидного субцитрата висмута замедляет процессы всасывания некоторых антибактериальных препаратов (тетрациклин, кларитромицин, амоксициллин), способствуя тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом - месте приложения при лечении хеликобактериоза. В 1992-94 гг. наиболее эффективной являлась тройная схема лечения, включающая коллоидный субцитрат висмута 120 мг 3 раза в день, метронидазол 20 мг/кг/сутки в 3 приема, амоксициллин 30 мг/кг 3 раза в день. Однако уже с середины 1994 года степень эрадикации от проводимой терапии снизилась и составляла всего 46,4%, а реинфицирование у вылеченных ранее детей наступало через 1-4 месяца [3,5,8].

Учитывая увеличение количества резистентных к метронидазолу штаммов, активно проводились исследования с использованием новых эффективных антибактериальных препаратов, позволяющих добиться хороших результатов при эрадикационной терапии H. pylori. В итоге этих исследований был сформулирован ряд положений, представленных на заседании рабочей группы по изучению Helicobacter pylori Европейского общества педиатров, гепатологов и диетологов (H. pylori Working Group of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHN) в октябре 2000 г. В частности, в этих рекомендациях отдается предпочтение использованию эрадикационных трехкомпонентных схем, сочетающих ингибиторы протонной помпы и два антибиотика, одним из которых является кларитромицин.

В соответствии с этими рекомендациями на IX съезде педиатров России "Детское здравоохранение России: стратегия развития" (февраль 2000 года, Москва) были приняты и утверждены схемы лечения хеликобактериоза у детей.

К препаратам, рекомендованным для использования у детей с 5-летнего возраста в эрадикационной терапии, относятся следующие:

Различные комбинации этих препаратов позволили составить следующие схемы лечения хеликобактериоза:

• Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:
  • Субцитрат висмута;
    • Амоксициллин или кларитромицин;
    • Нифуратель/фуразолидон.
  • Субцитрат висмута;
    • Кларитромицин;
    • Амоксициллин.
• Однонедельная тройная терапия с блокаторами Н+, К+-АТФ-азы:
  • Омепразол;
    • Кларитромицин;
    • Нифуратель/фуразолидон.
  • Омепразол;
    • Кларитромицин;
    • Амоксициллин.
• Однонедельная квадротерапия:
  • Субцитрат висмута;
  • Амоксициллин или кларитромицин;
  • Нифуратель/фуразолидон;
  • Омепразол/ранитидин.

Квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении или в том случае, когда определение чувствительности штамма микроорганизма не представляется возможным.

Основным препаратом для лечения инфекции H. pylori у детей является коллоидный субцитрат висмута, с которым сочетаются антибиотики - амоксициллин или различные макролиды. К сожалению, популярные еще совсем недавно схемы, сочетающие субцитрат висмута, антибиотик и метронидазол, за последние годы начали утрачивать свою эффективность. Это происходит из-за появления штаммов, резистентных к лекарственным препаратам. H. pylori не развивают резистентности к препаратам висмута, практически нет резистентности к амоксициллину (описаны всего несколько штаммов, в том числе 2 - в России, не чувствительных к этому антибиотику). В то же время постоянно увеличивается число штаммов, резистентных к метронидазолу и кларитромицину (а также, учитывая перекрестную резистентность H. pylori, и к другим макролидам). В настоящее время количество резистентных штаммов у детей к метронидазолу превышает 42%, а к кларитромицину - 12%. Появились штаммы с комбинированной резистентностью к метронидазолу и антибиотикам. Именно поэтому в последнее время уделяется большое внимание разработке новых альтернативных схем лечения хеликобактериоза. Метронидазол из существующих схем исключается, а вместо него все более широко применяется Макмирор и фуразолидон. Эти препараты впервые стали использоваться в гинекологии для лечения штаммов хламидий, резистентных к метронидазолу.

Достаточно много работ было посвящено исследованию эффективности фуразолидона на H. pylori в составе эрадикационных схем. Фуразолидон является эффективным средством, к которому практически не вырабатывается резистентность у H. pylori. Однако применение этого препарата имеет ряд ограничений. В частности, в ряде стран (Япония, Корея, Ливан, Италия) применение фуразолидона было запрещено или сильно ограничено из-за возможных мутагенных свойств, которые обнаруживались при исследованиях на животных. Однако ВОЗ разрешает использовать этот препарат короткими курсами. Другими существенными недостатками фуразолидона являются неудовлетворительные органолептические свойства (при приеме этого препарата многие дети жалуются на горечь во рту, тошноту). Кроме того, для достижения оптимальной концентрации препарата в организме его нужно принимать четыре раза в день, в отличие от других компонентов эрадикационной терапии. Эти качества фуразолидона значительно снижают комплаентность всей схемы лечения и тем самым - эффективность проводимой эрадикации. Другим препаратом из группы нитрофурановых является Макмирор (нифуратель). Этот препарат по своему действию напоминает фуразолидон, но в отличие от последнего он безопасен даже при длительном применении. Кроме того, он обладает хорошими органолептическими свойствами и при приеме не вызывает неприятных ощущений, горечи или тошноты. Период полувыведения препарата достаточно велик, что позволяет применять Макмирор 2 раза в день, как и остальные компоненты антихеликобактерной терапии. Проведено уже достаточно большое количество исследований по применению эрадикационных схем с Макмирором в качестве второго антибиотика [9,10,11]. В настоящее время Макмирор включен в рекомендации Союза педиатров России по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактериозом у детей.

Как показали результаты собственных исследований, эффективность схем лечения с применением Макмирора в сочетании с субцитратом висмута и амоксициллином составляет более 84%.

Амоксициллин является высокоэффективным лекарственным препаратом, по отношению к H. pylori к нему практически не развивается резистентность. Однако применение этого антибиотика ограничено, с одной стороны, выраженным воздействием на микрофлору кишечника. С другой стороны, применение антибиотиков пенициллинового ряда ограничивается высокой частотой развития аллергических реакций.

Именно поэтому антибиотиками выбора при лечении H. pylori инфекции остаются макролиды. В группе макролидов для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori, как препарат первого эшелона рекомендован кларитромицин. Этот препарат устойчив к действию соляной кислоты желудка, быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Биодоступность кларитромицина у детей при назначении в дозе 7,5 мг/кг составляет 52-55%. Пиковая концентрация в плазме крови и ПФК (площадь под фармакокинетической кривой) возрастают при приеме препарата во время еды на 28 и 42% соответственно [12]. Наибольший эффект от применения макролидов показали схемы, сочетающие ингибиторы протонной помпы и макролиды. Эффективность применения кларитромицина в эрадикационных схемах при хеликобактериозе обусловлена благоприятным фармакокинетическим взаимодействием при сочетании кларитромицина с ингибиторами протонной помпы. Кларитромицин ингибирует метаболизм омепразола, а омепразол, в свою очередь, ингибирует метаболизм кларитромицина, следствием чего является увеличение концентраций обоих препаратов в плазме крови и возникновение кумуляционного эффекта при их применении [13].

Ограничением применения антибиотиков в схемах лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori является развитие резистентности этих микроорганизмов к применяемым препаратам. К настоящему времени чувствительность H. pylori к кларитромицину в ряде стран Западной Европы составляет 83-89%, но этот показатель снижается. Это обусловлено, с одной стороны, необоснованным назначением макролидов при лечении различных инфекционных заболеваний, с другой - развитием точечных мутаций 23S рибосомальной РНК у H. pylori при проведении предыдущих эрадикационных мероприятий, не приведших к полному уничтожению микроорганизма. Однако несмотря на увеличивающееся количество штаммов, резистентных к кларитромицину, эрадикационные схемы на основе этого антибиотика в сочетании с омепразолом остаются и по сей день ведущими в различных исследованиях и позволяют достигать эрадикации у 82-88% больных [14].

Таким образом, эффективность проведения эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori, во многом зависит от грамотно проведенной антибиотикотерапии в схемах эрадикации, учитывающей как фармакокинетическое действие препаратов, так и социально-экономические аспекты проводимого лечения.

Литература
1. Atherton JC; Hudson N; Kirk GE; et al.Amoxycillin capsules with omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori. Assessment of the importance of antibiotic dose timing in relation to meals.//AU: // Aliment Pharmacol Ther.- 1994.- Oct. 8(5).- P. 495-8..
2. Sobhani I; Chastang C; De Korwin JD; et al.Antibiotic versus maintenance therapy in the prevention of duodenal ulcer recurrence. Results of a multicentric double-blind randomized trial./ // Gastroenterol Clin Biol.- 1995.- Mar. -19(3).- P. 252-8.
3. Sieber CC; Frei R; Beglinger C; et al. Helicobacter pylori resistance against metronidazole in Switzerland: implications for eradication therapy? / // Schweiz Med Wochenschr.- 1994.- Aug 9. 124(31-32).-P.1381-4.
4. Marshall B.J., Warren J.R. Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration. // Lancet.- 1984.- v.1.- p.1311.
5. O’Connor HJ. Eradication of Helicobacter pylori.// AADE Ed J.- 1994.- Dec. 6 Suppl 1P.- S113-9.
6. Лыкова Е.А., Сидоренко С.В., Бондаренко В.М. и др.Антибактериальная терапия и коррекция микроэкологических нарушений при хеликобактериозе у детей. / // Диагностика и лечение.- 1996.- № 12.- С.75- 77
7. Zala G; Wirth HP; Bauer S; et al. Eradication of metronidazole-resistant Helicobacter pylori: is omeprazole/amoxicillin a therapeutic alternative? Schweiz Med Wochenschr.- 1994.- Aug 9. 124(31-32).- P. 1385-90.
8. Хроническй гастрит / Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. // Амстердам.- 1993.- 362 с.
9. Лазутина Т. А., Христ А. А.Эффективность эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 28
10. Малямова Л.Н., Глазырина Н.В., Юрченко Е.Ю./Сравнительная эффективность схем антихеликобактерной терапии у детей с заболеваниями гастродуоденальной области.// Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 48
11. Щербаков П.Л., Вартапетова Е.Е., Салмова В.С. и соавт./Сравнительная оценка эффективности и безопасности препаратов висмута у детей.// Российский журн. гастроэнт и гепат. 2003, № 3, приложение 19, с. 56-59
12. Gan V.N., Chu S.Y. et al. Pharmacokinetics of a clarithromycin suspension in infant and children. Antimicrob. Agents Chemother., 1992, 36^ 2478-2480.
13. Mainz D., Borner K., Koeppe P. et al. Parmacokinetics of lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin after simultaneous and single administration. In: The 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto, 1997: abstr. A.-120A.
14. Huang J.-Q., Hunt R.H. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999: 13: 719-729.