Антацидные препараты в практике гастроэнтеролога

Минушкин О.Н.

В настоящее время происходит качественный пересмотр многих устоявшихся представлений о кислотозависимых заболеваниях, их лечении и профилактике обострений. Авторы обзорных статей, посвященных этим вопросам, об антацидах либо упоминают вскользь, либо не упоминают вовсе, и это понятно. Когда тенденция к спонтанному заживлению пептических язв была недостаточно известна, антацидные препараты считались надежным терапевтическим средством при язве, поскольку практический опыт показывал, что они снимают боль и способствуют заживлению язвы. С накоплением знаний о сильной тенденции язв к спонтаному заживлению и недостаточной способности антацидных препаратов связывать соляную кислоту эти препараты перевели в класс "логических плацебо", и тогда же был сделан вывод, что вызванные антацидными препаратами кратковременные изменения показателя рН в желудке не в состоянии содействовать заживлению язвы и что наблюдаемое заживление следует приписывать исключительно спонтанному процессу. Однако первые контролируемые исследования по действию антацидных препаратов на заживление язвы, проведенные в США (1977 г.), показали, что пептическая язва при применении антацидных средств заживает быстрее, чем при плацебо (так, язвы двенадцатиперстной кишки после 4-х недельного лечения антацидными препаратами зажили в 78% случаев, по сравнению с плацебо - 45% заживление - Peterson W. Letal, 1977; а язвы желудка в 89% случаев по сравнению с 52% плацебо - Littman A. et al., 1977).

Таким образом, было получено доказательство, что антацидные препараты никоим образом не являются лишь "логичными плацебо" - это лекарственные средства для лечения язвенной болезни с доказанной эффективностью. В последующие годы эти данные неоднократно воспроизводились как по отношению к язве двенадцатиперстной кишки, так и желудка. Был доказан также болеутоляющий эффект антацидов и приблизительно одинаковая эффективность антацидов и блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Следующим вопросом, который решали исследователи - какова должна быть доза антацидного средств должна ли она связывать всю соляную кислоту, которая вырабатывается желудком оказалось, что она должна составить десятую часть от той дозы, которая необходима, чтобы нейтрализовать всю соляную кислоту (т.е. от 90 до 120 ммоль в сутки) для того, чтобы язва зарубцевалась (Berndt H., 1985). Из серии этих работ стало ясно, что антацидные препараты оказывают свое действие не только через связывание соляной кислоты (Arend R., Roesch W., 1993). В последующие годы было установлено, что антацидные препараты:

• адсорбируют желчные кислоты и лизолецитин (участвующие в повреждении слизистой желудка и пищевода);
• обладают протективным эффектом, связанным со стимуляцией синтеза простагландинов (а потому имеют приоритетное использование в случаях, где патогенез язвы или повреждения слизистой связан с ослаблением защитных свойств слизистой);
• обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез. Этим самым дается возможность полноценного восстановления слизистой в функциональном отношении, что должно привести к удлинению периода ремиссии.

Таким образом, только перечисление фармакологических эффектов антацидных препаратов показывает очень широкий спектр их действия, что заметно отличает их среди прочих противоязвеных препаратов.

В настоящее время к кислотозависимым заболеваниям относят не только те, при которых соляная кислота выступает как реализующий фактор, но и заболевания, при которых соляная кислота поддерживает течение (прогрессирование) болезни и в лечении которых без блокаторов секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя. Все кислотозависимые заболевания условно можно разделить на три группы:

I группа - классичесие:

• язвенная болезнь желудка;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• язва при гипертиреозе.

II группа - опосредованные:

• острый (обострение хронического) панкреатит;
• рефлюкс-гастрит;
• НПВП-гастропатия.

III группа - рефлекторные:

• кишечные расстройства (обусловленные гиперпродукцией соляной кислоты);
• билиарная дисфункция (формируется при попадании кислого содержимого в луковицу двнадцатиперстной кишки) и др.

В лечении этих заболеваний основное или заметное влияние имеет блокада продукции соляной кислоты. В целом представление о кислотозависимых заболеваниях начало формироваться более 100 лет назад, тогда же были открыты и основные стимуляторы и структуры, через которые осуществлялась желудочная секреция. Однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 50 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие "протонную помпу" - только в последние годы.

Сравнительно недавно удалось также уточнить роль Helicobacter pylori в генезе язвенной болезни. В связи с этим изменилась и тактика лечения этого заболевания. Было принято решение о проведении эрадикационного лечения - сначала Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 1994 году, затем Европейской (Маастрихт I, 1996 г.) и Российской (1997 г.). Европейская ассоциация в 2000 году (Маастрихт II) провела коррекцию рекомендаций.

Таким образом, на сегодняшний день в соответствии с современными представлениями о патогенезе заболевания медикаментозное лечение базируется на двух основных подходах:

• Эрадикационной медикаментозной терапии в случае обнаружения инфекции Helicobacter pylori (Hp).
• Эффективном подавлении желудочной кислотной продукции современными антисекреторными препаратами.

Следует отметить, что причинная связь язвеной болезни и Нр (более 90%) поначалу казалась очень тесной. Результаты последних широкомасштабных исследований в разных странах мира показали, что на долю язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Нр, приходится 70-80% дуоденальных язв и более 50-60% язв желудка. Это вновь позволяет говорить о многофакторности патогенетических механизмов повреждения желудочно-кишечного тракта, а комплексную терапию рассматривать, как основу лечения этих повреждений.

Согласно современным представлениям о патогенезе язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки они являются результатом дисбаланса факторов агрессии и защиты, независимо от того, связан ли дисбаланс с повышенной секрецией или со сниженной резистентностью слизистой.

В настоящее время доказано, что рубцевание язвы происходит во всех случаях, когда удается поддерживать показатели внутрижелудочного рН>3 в течение 18 часов на протяжении суток. Перечень препаратов, применяемых в настоящее время для базисной (т.е. направленной на подавление кислотно-пептической агрессии) терапии язвенной болезни, представлен четырьмя группами лекарственных средств: блокаторами Н2-рецепторов гистамина, блокаторами протонной помпы, антихолинэргическими средствами и антацидными препаратами. Эти препараты различаются между собой по силе и продолжительности действия, направленного на повышение внутрижелудочного рН, однако поскольку уровень кислотопродукции у разных больных неодинаков, они нуждаются в разной степени подавления кислотной продукции. При выборе того или иного лекарственного средства для лечения язвенных поражений необходимо учитывать не только интенсивность кислотообразования, но и стадию течения язвы. В настоящее время выделяют четыре стадии язвы: первая - продолжительностью 48-72 часа, характеризуется прорывом "защитного барьера" на ограниченном участке слизистой оболочки и формированием здесь язвенного дефекта под воздействием агрессивных факторов желудочного сока, с распространением дефекта в глубину и в стороны.; вторая стадия носит название стадии "быстрой регенерации" и продолжается около двух недель. Эта стадия начинается с восстановления равновесия между факторами агрессии и защиты, которую берет на себя иммунная система. Морфологически эта стадия характеризуется наличием некротических масс, выполняющих дефект, поврежденными сосудами, выраженным отеком слизистой в околоязвенной зоне с лимфо- и капилляростазом. В зону повреждения привлекаются макрофаги, лимфоциты, плазматические клетки. Основными биологически активными факторами, действующими на этой стадии, являются факторы роста. Язва очищается от продуктов распада, начинаются интенсивные процессы коллагенообразования и регенерации эпителия, эндотелия и других клеточных структур. Эти процессы требуют значительных энергетических затрат, о чем свидетельствует интенсивный синтез ДНК, фиксируемый уже через 12 часов после формирования язвы. На третьей стадии (медленной регенерации или позднего заживления), длящейся 3-4 недели, возрастает активность иммунной системы, продолжают действовать факторы роста, ферментно-гормональные факторы, под воздействием которых завершается эпителизация язвы, реконструкция микроциркуляции, начинается дифференциация клеток и их функциональное "созревание". В четвертой стадии, длительность которой трудно установлить, продолжается, а иногда и заканчивается восстановление функциональной активности слизистой оболочки. От полноты этих процессов зависит продолжительность и стойкость ремиссии (редко-, часто-, непрерывно рецидивирующий типы течения язвы или выздоровление). Выделение стадий течения язвы является важным достижением последнего времени, показавшим, что ульцерогенез является стандартным для всех язв, а заживление язвы идет по своим законам, мало или вовсе не зависящим от патогенеза.

Если говорить о месте антацидных препаратов в терапии язвы, то они могут использоваться:

• в виде базисного препарата при невысокой агрессивности желудочного сока;
• во второй и третьей стадии язвы при недостаточной интенсивности рубцевания язвы (как средство, стимулирующее процессы регенерации в связи с фиксацией фактора роста);
• в четвертой стадии язвы для полноты функционального восстановления слизистой;
• в период отмены блокаторов секреции для предотвращения феномена "рикошета".

Во вторую группу заболеваний, обусловленных агрессивными свойствами желудочного и дуоденального содержимого, входят гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), морфологическую сущность которой составляют дегенеративные изменения пищевода, связанные с забросом и длительной экспозицией в нем желудочного, а в случае резецированного желудка - и дуоденального содержимого. Определенное значение имеют: увеличение объема желудочного содержимого за счет гиперсекреции и замедленного опорожнения желудка, увеличение в нем концентрации соляной кислоты, желчных кислот, а также повышение внутрибрюшного давления. На сегодняшний день в лечении ГЭРБ предполагается использование ингибиторов протонной помпы до получения клинико-эндоскопической ремиссии, а затем переход на поддерживающие дозы, которые больной должен получать непрерывно долго. При этом в зависимости от экономических возможностей больной может остановиться на блокаторах секреции или на антацидных препаратах. При этом препаратами выбора из антацидов являются содержащие алгиновую кислоту, которая держит препарат на поверхности содержимого желудка и с каждым рефлюксом забрасывается в пищевод. Кроме этого, современные невсасывающиеся антациды обладают способностью связывать желчные кислоты, поэтому в условиях "щелочного" рефлюкса они патогенетически обоснованы.

Традиционно все антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся. К всасывающимся антацидам относятся:

• натрия гидрокарбонат (сода - NaHCO3);
• магния окись (жженая магнезия);
• магния карбонат основной - смесь Mg(OH)2, 4MgCO3, Н2О;
• кальция карбонат основной - СаСО3;
• смесь Бурже (сернокислый Nа, фосфорнокислый Nа, бикарбонат Na);
• смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);
• смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

Они нейтрализуют соляную кислоту, но их действие весьма непродолжительно - всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов. Часть из них обладает феноменом "рикошета", т.е. стимулирует желудочную секрецию, поэтому их использование должно носить симптоматический характер (до купирования симптома), обычно это один, два приема или короткий отрезок времени (дни), когда их возможные побочные эффекты не развиваются. Так, мы совместно с акушерами изучили эффективность смеси Ренни у беременных женщин для купирования изжоги. Препарат оказался достаточно эффективным, при этом обмен кальция оказался весьма стабильным.

Невсасывающиеся антациды обладают большей буферной (нейтрализующей) емкостью. Продолжительность их действия достигает 2,5-3-х часов. Они подразделяются на три группы:

• Алюминиевая соль фосфорной кислоты.
• Алюминиево-магниевые антациды (Алмагель Нео, Алмагель).
• Алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината.

Препараты третьей группы весьма активно используются при различных клинических формах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Исходя из современных представлений о ГЭРБ они с успехом и на протяжении длительного времени могут быть эффективными в негативную фазу болезни (как в схемах - "по требованию", так и в постоянном варианте).

После открытия всех клинико-фармакологических эффектов антацидов вновь усилился интерес к антацидным препаратам. Появились работы (О.Н. Минушкин и соавт., 1996, 1998, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.; А.А. Шептулин и соавт., 1996, Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау, 1998; В.Т. Ивашкин и соавт., 2002; А.В. Охлобыстин, 2002; Ю.В. Васильев 2002, 2003 и др.), в которых вновь делается попытка определить место антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. Еще в 1990 году Tytgat и соавт., проанализировав результаты лечения ГЭРБ, предложили использовать антациды в лечении I-II степени болезни в виде монотерапии. Другие стадии болезни требуют иного подхода, и, как правило, комплексного воздействия. В обзоре (О.Н. Минушкин и соавт., 1998) проанализирована эффективность лечения 206 больных ГЭРБ разного возраста и разных степеней поражения. Подтверждена эффективность монотерапии на ранних стадиях болезни, особенно у больных пожилого, старческого возраста и у детей. В этих ситуациях антацидам следует отдавать предпочтение. В ряде работ эффективность антацидов сравнивалась с эффективностью блокаторов Н2-рецепторов гистамина как по купированию клинических проявлений, так и по динамике морфо-эндоскопического субстрата, что мы связали с протективным эффектом действия.

Если говорить о язвенной болезни, то в случаях, когда заболевание ассоциировано с Helicobacter pylori, лечение должно начинаться с эрадикации Нр, а в дальнейшем должна быть продолжена терапия блокаторами секреции до рубцевания язвы, а затем может быть продолжена антацидами для предотвращения синдрома "рикошета" или они могут быть добавлены к лечению, если процесс рубцевания замедляется или язва оказывается резистентной к лечению. Если язва не ассоциирована с Нр, то антациды могут быть использованы в виде монотерапии (когда речь идет о небольших (до 8 мм) дуоденальных язвах, у больных с коротким язвенным анамнезом) или в составе комбинированой терапии, когда протективный эффект необходим. Особо показано введение антацидов в комплекс лечения у больных с длительно незаживающими язвами (используя феномен фиксации фактора роста). В педиатрической практике антациды должны иметь большее значение, так как детская патология развивается в растущем организме с "незавершенным" гормональным статусом, неустойчивой секрецией и моторикой, несовершенной системой регуляции кровообращения. В двух наших работах (1996, 1998 гг.) проанализированы результаты лечения 433 детей в возрасте от 6 до 15 лет (патология: эрозивный гастрит, дуоденит, рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь). Показано, что невсасывающиеся алюминий/магний-содержащие антациды у детей являются эффективным средством лечения и профилактики "кислотозависимой" патологии. Они должны рассматриваться в качестве средства базисной терапии, так как обладают кислотонейтрализующим, протективным, стимулирующим фактор роста действием и абсорбируют желчные кислоты. При этом риск развития побочных эффектов минимален, так как прямой связи между дозой препарата (что свойственно блокаторам желудочной секреции) и эффектом - нет. Наконец, говоря о язве, антациды могут и должны использоваться в качестве средств, профилактизирующих обострение. Нами проведено профилактизирующее лечение у 50 больных (доза 800 мг и 1600 мг препарата магалфил-800) в течение года, при этом язва не рецидивировала у 66% больных. Рецидивы у больных, не получающих профилактического лечения, развиваются в 80% случаев. Разница достоверна.

Хотелось бы отметить, что в лечении рефлюкс-гастрита, где основными повреждающими факторами являются желчные кислоты и лизолецитин, антациды являются препаратами выбора и в лечении, и в профилактике. Препараты остальных групп имеют относительное значение (вспомогательное, симптоматическое).

Если говорить о кислотозависимых заболеваниях, протекающих с нарушением моторики кишечника (запор, послабление), то невсасывающиеся антациды весьма эффективны (при послаблении - антациды с преобладанием алюминия; при запорах - с преобладанием магния).

В лечении панкреатитов и НПВП-гастропатий антациды имеют небольшое значение, так как в этих случаях блокада желудочной секреции должна быть максимальной и на протяжении всех суток, что очень трудно обеспечить антацидами без серьезных побочных эффектов.

В последнее время на отечественном рынке появился антацидный препарат "Алмагель-Нео", который имеет в своем составе гидроокись алюминия и магния, представленные в оптимальном соотношении. Известно, что гидроокись алюминия обусловливает медленное развитие эффекта и способна вызвать запоры; напротив, гидроокись магния приводит к быстрому эффекту, но обладает послабляющим действием. Комбинация этих компонентов в Алмагеле-Нео оказывает оптимальное лечебное действие и обладает наибольшей антацидной емкостью, что обеспечивает высокий кислотонейтрализующий эффект.

По сравнению с ранее известной суспензией Алмагеля в новом препарате в 3,9 раза увеличено содержание гидроокиси магния и добавлен пеногаситель симетикон, благотворно воздействующий на отрыжку, метеоризм - способствуя быстрому всасыванию образующегося газа.

Мы провели изучение эффективности Алмагеля-Нео у 20 больных с обострением хронического гастрита и дуоденита. Все больные имели сохраненную или повышенную желудочную секрецию. Оценивали влияние Алмагеля-Нео на:

• скорость и полноту купирования болей и симптомы желудочной диспепсии;
• частоту и консистенцию стула, метеоризм;
• быстроту и продолжительность действия при разовом приеме и курсовом лечении (оценивали щелочное время внутрижелудочной рН-метрией);
• фиксировали побочные эффекты и переносимость препарата.

Алмагель-Нео назначали в виде монотерапии в дозе 2 пакетика 3 раза в день первые 3-5 дней, затем по 1 пакетику 3 раза в день через 1 час после еды (10-14 дней).

Положительный эффект получен у 100% больных, при этом хороший и отличный - у 70% больных.

Эффективность антацидного препарата определяет скорость развития лечебного действия и продолжительность нейтрализации соляной кислоты. Важно то, что клинический эффект при лечении Алмагелем-Нео достигался в короткие сроки: боли были купированы в первые 3 дня, желудочная диспепсия и метеоризм - в первые 3-7 дней. Алмагель-Нео обеспечивал начало действия через 8-12 минут, продолжительность эффекта - 3 часа. Щелочное время после приема 20 мл Алмагеля-Нео составило в среднем 40 минут, при этом рН повышался до 5-7,2. Феномен вторичного увеличения желудочной секреции отсутствовал. Препарат хорошо переносился, доза 3 пакетика в сутки влияния на моторику кишечника не оказывала. В целом эффективность препарата Алмагель-Нео нами оценена, как высокая: эффект достигался быстро, в первые 3 дня, достаточной дозой является 30 мл препарата в сутки, а в случаях выраженного ацидизма начальной дозой может быть 60 мл.

В целом, делая вывод о месте антацидных препаратов в лечении гастроэнтерологической патологии (кислотозависимых заболеваний), следует признать, что антациды продолжают сохранять завоеванные за десятилетия позиции, а с открытием новых свойств (протективный эффект, влияние на фактор роста и абсорбцию желчных кислот) эти позиции закрепились и расширились. К тому же эти препараты сравнительно недороги и потому востребованы больным.

Литература
1. Минушкин О.Н. и др. - Маалокс в клинической практике. - М., 1996.
2. Минушкин О.Н. и др. - Современные аспекты антацидной терапии - М., 1998.
3. Минушкин О.Н. - Место современных антацидных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. - Леч.врач, 2001, 5-6, 8-10.
4. Минушкин О.Н. и др. - Алмагель-Нео в современной терапии кислотозависимых заболеваний. - ХI Конгресс "Человек и лекарство", 2004, с.154.
5. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. - Антациды в современной терапии кислотозависимых заболеваний.- Консилиум, №7, 2003, 8-10.
6. Шептулин А.А. - Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни.- Клин.мед., 1996, 8, 7-8.
7. Рысс Е.С, Звартау Э.Э. - Фармакотерапия язвенной болезни, М., 1998.
8. Ивашкин В.Т. и др. - Место антацидов в современной терапии язвенной болезни - РМЖ (приложение), 2002, 4(2), 42-46.
9. Охлобыстин А.В. - Современные возможности применения антацидных препаратов - РМЖ (приложение), 4(2), 51-54.
10. Васильев Ю.В. - Антацидные препараты в современной терапии заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. - Конс.мед,, (приложение), №7, 2003, 3-7.