Проблема НПВП-индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее

Каратеев А.Е., Насонова В.А.

Лечение и профилактика патологии ЖКТ, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - одна из наиболее "старых" проблем внутренней медицины.

Хотя экстракт коры ивы известен в качестве жаропонижающего средства в течение тысячелетий, история НПВП началась в 1874 г., когда в Германии Кольбе Г. нашел способ синтезировать салициловую кислоту. Вместе с началом клинического изучения эффективности нового препарата появились и первые упоминания о его неблагоприятном влиянии на ЖКТ. Уже через 2 года в Lancet была опубликована статья Mayers A.B., посвященная применению салицила для лечения острого ревматизма с первым описанием возможности развития нежелательных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

С конца XIX века НПВП стали широко использоваться в клинической практике. Помимо острой ревматической лихорадки (при которой эффект салицилатов считался едва ли не специфичным), эти препараты назначались при самых различных патологических состояниях, сопровождающихся болью и лихорадкой - в частности, при таких заболеваниях, как туберкулез и брюшной тиф. В российской аптечной сети, помимо салициловой кислоты и ее натриевой соли, имелся салициламид, антипирин (производное пиразолона), салипирин (комплексный препарат салицилата и антипирина). К тому времени осложнения со стороны ЖКТ при использовании НПВП уже были хорошо известны терапевтам. Так, в Реальной Энциклопедии медицинских наук (Санкт-Петербург, 1896) раздел, посвященный салициловой кислоте, включает описание гастродуоденальных побочных эффектов, включающих гастралгии и диспепсические явления. Их появление связывалось в большей степени с местным раздражающим эффектом салицилатов, однако в то же время указывалось, что, "по мнению некоторых авторов,.. изменения в желудке могут представлять картину более глубоких анатомических изменений". Было указано, что прием салицилатов может приводить к развитию желудочного кровотечения.

Для снижения риска развития подобных осложнений первые НПВП использовались в виде облаток и капсул. Для уменьшения раздражающего действия салицилаты рекомендовалось принимать после еды. Считалось также, что переносимость этих препаратов может улучшиться при использовании их с шипучими напитками (по современным представлениям, это действительно может быть оправдано, когда речь идет о растворах, содержащих щелочи, например, минеральные воды). Так, авторы пишут, что "в Америке салициловую кислоту прописывают исключительно с шипучими напитками (сельтерская вода, Виши, иногда с шампанским)". В то же время использование противоязвенных средств, имевшихся в распоряжении врачей того времени (препараты висмута, антациды, атропин) для профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, по всей видимости, не практиковалось.

Поиск путей снижения частоты неблагоприятных эффектов салицилатов, а также повышения их эффективности и удобства для применения стали причиной разработки новых лекарственных препаратов. По официальной легенде, в 1898 г. молодой сотрудник фирмы "Байер" Феликс Хоффман, руководствуясь в значительной мере личными мотивами - его отец страдал хроническим артритом (вероятно, это был ревматоидный артрит), разработал методику промышленного синтеза ацетилсалициловой кислоты (АСК). Доктор Г. Дрезер, отвечавший за клинические испытания, на свой страх и риск дал ход новому перспективному препарату. АСК быстро завоевала доверие врачей и пациентов и до настоящего времени (более 100 лет!) остается одним из популярнейших и наиболее широко используемых лекарственных средств.

В 70-годы XX века в Великобритании ежегодно потреблялось почти 2 тысячи тонн АСК (в среднем по 2 таблетки в неделю на каждого жителя). Еще в начале 90-х годов в отечественных и западных руководствах по ревматологии АСК рекомендовалась, как препарат первой линии для проведения обезболивающей и противовоспалительной терапии при суставной патологии, причем рекомендуемая начальная доза составляла 3-4 г/сутки.

В 1996 г. в газете "Медицинские новости" была опубликована статья с характерным названием "Аспирина нужно много", представлявшая анализ фармакологического рынка Москвы, показавший, что АСК уверенно занимала первое место по уровню продаж среди всех обезболивающих и противовоспалительных препаратов, опережая все другие НПВП.

В отличие от своего предшественника салицилата натрия АСК, действительно, значительно эффективнее и субъективно лучше переносится. Однако именно чрезвычайно широкое повсеместное использование "удобной и надежной" АСК породило проблему НПВП-индуцированной гастропатии в ее нынешнем популяционном масштабе, которое в начале 90-х годов прошлого века расценивалась некоторыми исследователями, как настоящая эпидемия. По мнению Лоуренс Д. и Бенитт П., "если бы в настоящее время пришлось вводить ацетилсалициловую кислоту, маловероятно, что кто-либо из ответственных лиц набрался смелости разрешить ее продажу населению" ("Клиническая фармакология", Москва, 1991, т.1).

Поскольку опыт применения АСК показал высокую потребность в анальгетических и противовоспалительных препаратах, во второй половине XX века фармакологическая промышленность разработала и внедрила в клиническую практику огромное количество различных классов НПВП, различающихся по эффективности, переносимости и удобству применения. Среди них можно выделить появившийся в 50-е годы индометацин - препарат, обладающий, по всей видимости, наиболее мощным противовоспалительным действием среди всех НПВП, но вызывающий значительное число нежелательных эффектов. С конца 60-х годов и до настоящего времени в клинической практике и повседневной жизни в качестве анальгетика чрезвычайно широко используется ибупрофен в "безрецептурной" дозировке (до 1600 мг/сутки), являющийся наиболее безопасным препаратом из "классических" НПВП. И, конечно, нельзя не выделить диклофенак натрия (он появился в 1974 под названием "вольтарен"), который надолго стал общепризнанным "золотым стандартом" по соотношению эффективность/переносимость. В России диклофенак натрия до настоящего времени является наиболее популярным среди врачей средством при проведении обезболивающей и противовоспалительной терапии.

В то же время покинули фармакологический рынок, в основном из-за обнаруженных при длительном клиническом использовании серьезных нежелательных эффектов, оксифенбутазон и амидопирин (гематологические осложнения), пипрофен (гепатотоксичность). В большинстве стран прекращена продажа фенилбутазона и метамизола натрия.

Изучение гастродуоденальных осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, продолжалось в течение всего периода использования этих лекарств. Еще в 30-е годы было доказано, что АСК может вызывать повреждение слизистой желудка с формированием эрозий. Douthwait A., Lintoff J. в 1938 г. представили в Lancet эндоскопическую картину "аспириновых" эрозий слизистой желудка. И не удивительно, что уже с 30-х годов XX века в нашей стране стал обсуждаться вопрос об улучшении гастродуоденальной переносимости растворов салицилатов путем добавления гидрокарбоната натрия (Брандербургский Г.Л., 1936 г.). Во Франции в 1958 г. Levrat M., Lambert R. опубликовали статью, в которой представили анализ 52 случаев гастродуоденальных язв и ЖКК, возникших у пациентов, принимавших АСК. В начале 60-х годов французские исследователи представили в медицинской печати еще ряд работ, касавшихся изучения лекарственных язв ЖКТ. Тем не менее исследование НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ долгое время не привлекало большого внимания мировой медицинской общественности.

Начало серьезного повсеместного изучения НПВП- ассоциированной патологии приходится на конец 70-х - начало 80-х годов прошлого века. В это время эпидемиологи и организаторы здравоохранения отметили, что стремление улучшить качество жизни людей, испытывающих хронический болевой синдром (прежде всего пациентов с ревматическими заболеваниями) за счет регулярного использования НПВП, привело к угрожающему увеличению популяционной частоты опасных гастродуоденальных осложнений. Оказалось, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП, гибнут от желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) и перфорации язв в 2 раза чаще, чем люди, не принимавшие эти лекарства. Стало очевидным, что половина серьезных ЖКК спровоцирована приемом НПВП и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих лекарств, погибают тысячи людей. Например, в 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз. Затраты на лечение данной патологии достигали миллиардов долларов.

Возникает вопрос, почему во врачебной практике столь долгое время не придавалось должного значения проблеме НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ? Ведь в течение длительного времени салицилаты использовались в качестве обезболивающих, противовоспалительных препаратов в больших дозах (при острой ревматической лихорадке рекомендовалось до 12 г/сутки салицилового натрия), и это приводило к частому развитию гастродуоденальных осложнений.

Очевидно, это может объясняться рядом причин как объективного, так и субъективного характера. Возможно, в течение длительного времени НПВП использовались не столь широко и длительно, как в настоящее время. Так, в нашей стране, судя по руководствам 20-30-х годов, применению НПВП уделялось небольшое внимание. Несмотря на очень ограниченный спектр фармакологических средств, имевшихся в распоряжении врачей того времени, о возможности применения НПВП (салицилатов) упоминалось в основном в контексте лечения "острого ревматизма". При хронических же ревматических заболеваниях обезболивающие и противовоспалительные препараты широко не назначались, уступая место физиотерапевтическим и курортным методам лечения и реабилитации.

Но главное - НПВП-ассоциированная патология ЖКТ была очень мало изучена. До создания и широкого внедрения в клиническую практику фиброэндоскопов диагностика поверхностных изменений слизистой верхних отделов ЖКТ, таких как неглубокие язвы и эрозии, была весьма затруднена, а зачастую и невозможна. В то время диагностика язвенной болезни опиралась прежде всего на клиническую картину, которая при НПВП-индуцированных гастропатиях достаточно неопределенная, а основной инструментальный метод - рентгенологическое исследование давал возможность определять лишь большие язвы и рубцовую деформацию желудка и ДПК. Поэтому НПВП-индуцированные гастропатии, при которых субъективные симптомы могут быть выражены достаточно слабо или отсутствовать, вероятно, в подавляющем большинстве случаев оставались не диагностированными. При развитии серьезных гастродуоденальных осложнений - ЖКК и перфорации язв, при поступлении больных в хирургические стационары или отделения интенсивной терапии, хронологическая связь с приемом НПВП зачастую не фиксировалась. В ряде случаев гастродуоденальные язвы, возникшие на фоне приема НПВП, могли связываться с другими факторами - влиянием основного заболевания или иных лекарственных средств. Так, в течение длительного времени весьма ульцерогенными препаратами считались глюкокортикоиды (ГК), а диагноз "стероидные язвы" был весьма распространенным. В настоящее время способность ГК вызывать язвы представляется сомнительной, и можно предположить, что подавляющее число случаев т.н. "стероидных" язв было связано с неучтенным приемом НПВП.

Не исключено также, что при отсутствии альтернативы в виде безопасных НПВП и реальной возможности медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений эта патология в течение длительного времени рассматривалась врачами, как неизбежное зло.

Считается, что термин "НПВП - гастропатии" ("NSAID - gastropathy") для описания патологии слизистой верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП и характеризующейся развитием эрозий и язв, был впервые предложен Roth S. и Bennet R.E. в 1987 г. Следует отметить, что термин "гастропатии" для обозначения лекарственной патологии ЖКТ, использовался и ранее. Так, в 1968 г. в Румынии была опубликована статья с характерным названием: "Medicamentous ulcer or medicamentous GASTROPATHY?" (выд. авт.). Но только в конце 80-х годов прошлого века этот термин завоевал признание среди большинства исследователей, занимавшихся данной проблемой. Использование подобного термина для обозначения патологии, возникающей на фоне приема НПВП, преследует цель ее разграничения от гастрита - патологии, связанной с воспалением слизистой оболочки желудка.

Однако терминологические трудности все еще остаются и правомочность использования термина "гастропатии" до настоящего времени оспаривается многими российскими учеными. Вообще остается достаточно неопределенным вопрос о классификации патологии ЖКТ, ассоциированной с приемом НПВП. Так, в западной медицинской литературе термины "пептическая язва" (peptic ulcer) и "язвенная болезнь" (ulcer disease) часто рассматриваются, как синонимы. Исходя из этого совершенно закономерным является использование диагноза "язвенная болезнь" для определения рецидивирующей пептической язвы у пациентов, длительно принимающих НПВП. Классическим отражением такого подхода является высказывание известного американского гастроэнтеролога Graham D., которое он сделал в 1996 году: "Важнейшими причинами развития язвенной болезни является Helicobacter pylori и прием НПВП". В то же время многие отечественные гастроэнтерологи все еще отказываются признавать нозологическую самостоятельность НПВП-индуцированных гастропатий, предлагая относить их к широкому кругу (не слишком определенному) "симптоматических" язв.

Наиболее известной классификацией эрозивно-язвенных изменений, возникающих у пациентов, принимающих НПВП, является классификация Lanza (1993 г.), основанная на балльной оценке патологии, выявляемой при эндоскопическом исследовании - от единичных геморрагий до осложненных язв, и позволяющая унифицировать данные ЭГДС. Эта техническая классификация в различных модификациях использовалась во многих исследованиях гастродуоденальной переносимости НПВП. Однако являясь сугубо описательной, эта классификация не имеет в своей основе ни этиологического, ни патогенетического обоснования, объединяя, по сути, нередко различную патологию.

Исследования 80-90-х годов позволили охарактеризовать основные особенности НПВП-индуцированных гастропатий: преимущественную локализацию изменений в антральном отделе желудка и умеренно выраженную субъективную симптоматику (зачастую - ее полное отсутствие, т.н. "немые" язвы). Среди многочисленных эпидемиологических работ, посвященных НПВП-индуцированным гастропатиям, следует выделить классическое исследование группы доктора J.T. Fries из США, основанное на многолетнем анализе базы данных ARAMIS, которые позволили выделить важнейшие факторы риска развития данной патологии - язвенный анамнез, пожилой возраст, сопутствующий прием ГК и др. По всей видимости, именно расчетные данные J.T. Fries позволили оценить популяционный масштаб проблемы гастродуоденальных осложнений НПВП.

В середине 90-х годов было окончательно документально подтверждено положение о различной ульцерогенности различных классов НПВП. В 1996 г. в BMJ вышла знаменитая статья D. Henry и соавторов, представляющая собой мета-анализ данных крупнейших исследований переносимости НПВП. В этой работе была представлена градация наиболее известных препаратов в зависимости от гастродуоденальной токсичности, причем минимальная была признана за низкими дозами ибупрофена, максимальная - за азапропазоном, толметином и кетопрофеном; АСК же и индометацин занимали средние позиции.

Российские ученые не оставались в стороне от мировой тенденции и также уделяли значительное внимание проблеме НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ. В 1971 г. в "Клинической медицине" была опубликована передовая статья Василенко В.Х. и соавт. "Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка". Эта работа представляет собой обзор отечественных и зарубежных исследований по проблеме медикаментозных гастропатий. Данная публикация является свидетельством того, что проблема серьезных гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом НПВП, в те времена была хорошо известна и активно изучалась российскими учеными. Помимо данных о патологии ЖКТ, связанной с влиянием салицилатов и АСК, авторы приводят также сведения по ульцерогенности относительно новых НПВП - ибупрофена и индометацина. Индометацин (в то время он использовался для лечения артрита в дозах 200-300 мг/сутки) представлялся авторам, как наиболее опасный из НПВП в плане развития ЖКК и перфорации язв. Несомненно, большой интерес тогда вызывали т.н. "стероидные язвы". По влиянию ГК на слизистую ЖКТ уже имелся весьма обширный материал, основанный на данных зарубежных и российских ученых. Интересно, что уже тогда авторы отмечали противоречивость данных об ульцерогенности этих препаратов.

Среди российских исследований этого периода следует выделить работу Ясиновского М.А. и Остапчука П.А. (1968), посвященную изучению местного раздражающего действия растворов салицилатов, АСК, бутадиона, пирамидона, гидрокортизона на слизистую оболочку рта, желудка и прямой кишки у людей и собак, в т.ч. на изолированном (по Павлову) желудке.

В 1973 г. в Москве прошел симпозиум, посвященный использованию в ревматологической практике нового препарата из группы НПВП - ибупрофена. На этом научном мероприятии широко обсуждался вопрос гастродуоденальной токсичности НПВП. При этом в выступлениях российских ученых - В.А. Насоновой, Л.Н. Денисова, проводивших клинические испытания данного препарата, помимо оценки эффективности ибупрофена, был представлен в сравнительном аспекте анализ его влияния на ЖКТ. Окончательные результаты многолетней совместной работы российских ревматологов и гастроэнтерологов, посвященной изучению влияния НПВП и ГК на слизистую желудка (Цодиков Г.В., Денисов Л.Н., Акимова Т.Ф. и др.), были опубликованы в 1975 г. Это исследование представляет собой анализ эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ и гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела, тела и дна желудка у 94-х больных с РА, ревматизмом и ССД. Изучалось влияние различных препаратов на макро- и микроскопическом уровне, в том числе и в динамике, с определением специфических особенностей подобного воздействия. Авторы указывают, что суммарно было исследовано 550 кусочков слизистой желудка. На основании полученных данных авторы отмечают, что "аспириновые язвы желудка и ДПК представляют собой нечто иное, чем обычные язвы при язвенной болезни".

В 1973 г. О.Н. Минушкин защитил кандидатскую диссертацию, посвященную лекарственным гастропатиям у больных с "коллагеновыми заболеваниями". В 70-х годах Г.В. Цодиков продолжил фундаментальное исследование влияния АСК на слизистую желудка. Помимо эндоскопического исследования ЖКТ и гистологического изучения состояния слизистой оболочки желудка, данная работа включала анализ повреждения эпителиоцитов на ультраструктурном уровне. Следующим этапом изучения лекарственных гастропатий является работа Калинина А.В., основанная на большом клиническом материале и посвященная анализу т.н. "симптоматических" гастродуоденальных изъязвлений. Труды Г.В. Цодикова и А.В. Калинина позволили сформулировать интересную концепцию патогенеза лекарственных гастропатий - "спровоцированные язвы". Согласно этой теории, имеющей в нашей стране большое количество приверженцев, НПВП, за редким исключением, сами по себе не вызывают развития язв, а лишь провоцируют рецидив данной патологии у больных, страдающих язвенной болезнью (по ряду причин не диагностированной ранее).

Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоциированной патологии ЖКТ стало открытие Vane J. в 1971 г. механизма действия этих препаратов. Теперь, когда было определено основное звено патогенеза НПВП-индуцированных гастропатий (блокада циклооксигеназы (ЦОГ) и снижения локального синтеза простагландинов, являющихся центральным регулятором цитопротективных механизмов слизистой оболочки ЖКТ), появилась возможность разработки методик ее специфического лечения и профилактики.

В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол - синтетический аналог простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВП на слизистую ЖКТ. Проведенные в 87-88 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность мизопростола при лечении НПВП-индуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (93-94 гг.), включавшее более 8 тысяч пациентов, подтвердило, что мизопростол является весьма действенным профилактическим средством, позволяющим при длительном использовании НПВП существенно снизить риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считается препаратом первой линии для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были созданы комбинированные лекарственные средства, содержащие НПВП, например, Артротек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола. К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь, нежелательных эффектов, связанных с его системным действием (прежде всего - диспепсии и диареи). Достаточно высокая стоимость препарата, нежелательные эффекты и неудобная схема применения ограничили его распространение в нашей стране, а внедрение в клиническую практику селективных ЦОГ-2 ингибиторов существенно снизило значение Артротека.

Параллельно с мизопростолом для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий стали использовать новые противоязвенные средства. После открытия Black J. в 1976 г. Н2-гистаминорецепторов в лечении банальной язвенной болезни произошла настоящая революция. В клиническую практику вошли Н2-блокаторы - мощные антисекреторные препараты, позволявшие достигать рубцевания пептических язв у большинства больных. Язвенная болезнь из тяжелого страдания, требующего длительной госпитализации, сложного комплексного лечения и нередко - хирургического вмешательства, превратилась для большинства пациентов в амбулаторное заболевание. Вполне естественно было использовать Н2-блокаторы - сначала циметидин, а затем более эффективный и обладавший значительно лучшей переносимостью ранитидин - при НПВП-индуцированных гастропатиях. Первые результаты были весьма обнадеживающими. В ранних публикациях, представляющих данные неконтролируемых исследований, эффективность Н2-блокаторов достигала 80-90%. Однако исследования, проведенные в соответствии с правилами доказательной медицины, позволили выявить истинное положение дел. Классические многоцентровые контролируемые двойные слепые исследования Lancaster-Smith M. (1991) и Tildesley G. (1993) показали, что Н2-блокаторы (ранитидин) эффективны при НПВП-индуцированных гастропатиях лишь в тех случаях, если язвы локализовались в ДПК. При язвах желудка (а такая локализация патологии типична именно для НПВП-индуцированных гастропатий) эффективность ранитидина не превышала эффективности плацебо. Наиболее мощный препарат из данной группы - фамотидин - оказался при НПВП-индуцированных гастропатиях более действенным средством, чем ранитидин. Большое многоцентровое исследование, проведенное в Европе, показало, что этот представитель Н2-блокаторов все же может рассматриваться, как действенное средство для профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий (Taha A. et al., 1998). Однако профилактический эффект фамотидина был значимым лишь при использовании его в дозе, равной лечебной - 40 мг/сутки, в то время как обычная профилактическая доза - 20 мг/сутки не превосходила по эффективности плацебо.

Тем не менее возможности антисекреторной терапии вовсе не были исчерпаны. В 1987 г. в аптечной сети Европы появился новейший и наиболее мощный антисекреторный препарат - первый ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол, созданный фармакологами шведской фирмы Астра. Омепразол оказался самым эффективным из всех противоязвенных препаратов. ИПП быстро заняли ведущее место в терапии кислотозависимых заболеваний и состояний и стали одним из центральных компонентов многих режимов антихеликобактерной терапии, являющихся основой современной терапии банальной (H. pylori - ассоциированной) язвенной болезни. Принципиально важно, что эти лекарства имеют удобную схему применения и хорошо переносятся. Их длительный (и даже сверхдлительный, многолетний!) непрерывный прием не сопровождается развитием серьезных нежелательных эффектов.

Омепразол и его ближайшие родственники - лансопразол и пантопразол - оказались весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП-индуцированных язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (ДПК). По своему лечебному действию ИПП превосходят Н2-блокаторы (ASTRONAUT). Классическое исследование OMNIUM (омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом столь же эффективен для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной дозировке (800 мкг сутки на 4 приема для лечения и 400 мкг на 2 приема для профилактики). При этом омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты.

Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ИПП при НПВП-индуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое действие в значительной степени может зависеть от различных эндо - и экзогенных факторов, и прежде всего от инфицированности слизистой H. pylori. ИПП оказываются существенно более эффективными при наличии этого микроорганизма. В подтверждение этого можно привести результаты одного из последних исследований профилактического эффекта ИПП (лансопразол) и мизопростола при НПВП - индуцированных гастропатиях, проведенного в США (Graham D. и сотр., 2002 г.). В исследование были включены 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и длительно принимавших НПВП. Критерием включения являлось отсутствие H. pylori. Частота рецидивов оценивалась через 3 месяца. Результаты исследования показали, что у данного контингента больных ИПП (как профилактическое средство) оказались достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол.

На фоне определенных проблем, связанных с использованием ИПП при НПВП-индуцированных гастропатиях, в последнее время вновь отмечается повышение интереса к использованию при этой патологии гастропротекторов. Весьма перспективным представляется, в частности, использование для лечения и кратковременной профилактики НПВП-индуцированных гастропатий давно и хорошо известного широкой массе врачей препарата - коллоидного субцитрата висмута, как монотерапии или при комплексном лечении, в комбинации с ИПП. Контролируемое исследование (n=45), проведенное в Институте ревматологии в 2003 г., показало существенное превосходство субцитрата висмута, используемого в качестве монотерапии, по сравнению с ранитидином, при 4-х недельной курсовой терапии НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий. При этом эффективность препарата не зависела от наличия H. pylori и не увеличивалась при дополнительном назначении антихеликобактерных антибиотиков. Этот факт представляется весьма важным, поскольку служит доказательством собственно гастропротективного действия, не зависящего от влияния на H. pylori.

Почти десять лет - с начала 90-х годов, между крупнейшими представителями медицинской науки идет дискуссия о значении инфекции H. pylori, которая является основным этиологическим фактором развития H. pylori - ассоциированной язвенной болезни, в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий. Данные по этой проблеме весьма противоречивы и многочисленны - их анализ выходит за рамки нашего обзора. Хотелось бы лишь отметить, что наиболее важным заключением, касающимся взаимодействия H. pylori и НПВП, является положение Маастрихтского соглашения-2000, в котором запротоколированы основные показания к проведению антихеликобактерной терапии. В них указано, что H. pylori и НПВП являются независимыми этиологическими факторами развития пептического изъязвления. Следует отметить, что основные положения Маастрихтского соглашения-2000 приняты также Российской гастроэнтерологической ассоциацией.

Важнейшим этапом изучения влияния НПВП на ЖКТ стало открытие изомеров циклооксигеназы (ЦОГ). Исследования G. Rosen и сотр. и группы доктора P. Needleman (1989 г.), определивших генетическое и структурное отличие между ЦОГ, и последующие исследования позволили сформулировать концепцию "структурных" и "патологических" простагландинов (ПГ). Первые (физиологические) синтезируются постоянно присутствующей в организме ЦОГ-1 и играют важную роль в поддержании гомеостаза; вторые синтезируются ЦОГ-2, появление которой в очагах воспаления индуцируется провоспалительными медиаторами. Именно блокада ЦОГ-2 определяет терапевтический эффект НПВП, а токсичность НПВП в основном связана с соотношением ЦОГ-2/ЦОГ-1 ингибирующей способности. Это дало возможность объяснить феномен различной ульцерогенности НПВП. Наиболее токсичными оказались препараты, способные уже в малой концентрации блокировать ЦОГ-1 (например, кетопрофен и индометацин), т.е. иметь высокое соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 ингибирующей способности. Напротив, препараты, у которых соотношение ингибирующей активности оказывалось низким (ибупрофен, диклофенак натрия), показывали относительно меньшую ульцерогенность.

Открытие ЦОГ-2 позволило создать новый класс НПВП - селективные ЦОГ-2 ингибиторы. Точнее сказать, речь идет не о создании нового класса, а о его выделении - НПВП, преимущественно блокирующие ЦОГ-2 (нимесулид и этодолак), были синтезированы еще в середине 80-х годов, т.е. до открытия этого изофермента, и широко применяются в клинической практике. Например, нимесулид, весьма популярный в России, используется уже более 15 лет в 50-ти странах мира, а в некоторых странах, например, в Италии, является лидером продаж среди всех НПВП. Однако расшифровка молекулярной структуры ЦОГ-2 позволила начать прицельный синтез новых препаратов этого класса. Первым из новых селективных ЦОГ-2 ингибиторов стал мелоксикам. Затем была создана группа коксибов (целекоксиб, рофекоксиб, этерококсиб, вальдекоксиб, лумерококсиб), обладающих настолько высокой селективностью, что в течение нескольких лет в медицинской литературе для обозначения этой группы лекарств обсуждался термин "специфические ЦОГ-2 ингибиторы".

Огромные по своим масштабам, многоцентровые контролируемые исследования, включавшие десятки тысяч пациентов (MELISSA, CLASS, VIGOR и др.), показали, что селективные ЦОГ-2 ингибиторы обладают хорошим обезболивающим и противовоспалительным эффектом, сопоставимым с "классическими" препаратами, однако значительно реже вызывают серьезные гастродуоденальные осложнения - возникновение язв, кровотечения и перфорации. Последнее время селективные ЦОГ-2 ингибиторы широко вошли в клиническую практику, причем в развитых странах мира они существенно потеснили позиции "классических" (неселективных) НПВП. Так, в США целекоксиб оказался самым популярным среди врачей и пациентов "рецептурным" НПВП.

Важным аспектом, касающимся использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике, является то, что эти препараты существенно безопаснее классических НПВП в плане развития патологии тонкого кишечника (НПВП-индуцированная энтеропатия). Эта патология, диагностика которой до последнего времени была крайне затруднена из-за сложности визуализации слизистой оболочки тонкого кишечника (ТК), в настоящее время привлекает все большее внимание исследователей. Энтеропатия является частым и серьезным осложнением, возникающим на фоне приема НПВП. Ее основными клиническими проявлениями являются хроническая железодефицитная анемия и гипоальбуминемия. НПВП-индуцированная энтеропатия может приводить к развитию профузных кишечных кровотечений, перфорации ТК, формированию клапаноподобных стриктур и развитию сепсиса. В последние годы было проведено сравнительное исследование влияния целекоксиба и напроксена на слизистую ТК с использованием последнего достижения эндоскопической техники - капсульной эндоскопии. Данные этого исследования убедительно показали, что целекоксиб значительно реже вызывает повреждение слизистой ТК по сравнению с напроксеном. Интересно, что согласно протоколу исследования напроксен назначался в сочетании с омепразолом, и поэтому частота развития патологии верхних отделов ЖКТ в исследуемых группах достоверно не различалась.

Вместе с тем данные последних лет свидетельствуют о том, что проблема НПВП-индуцированных гастропатий еще далека от своего решения. Оказалось, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов не устраняет полностью возможность развития опасных осложнений, особенно в группах больных, имеющих серьезные факторы риска развития. Так, серьезное и объемное исследование частоты ЖКК у больных, принимающих различные НПВП, проведенное в Канаде, показало, что относительный риск развития этого опасного осложнения у пациентов, принимающих рофекоксиб (n=14583), оказался почти в 2 раза выше (1,9), чем у лиц, не получавших НПВП. Совместный прием селективных ЦОГ-2 ингибиторов и низких, антиагрегантных доз АСК (такая комбинация оправдана для снижения риска развития сердечно-сосудистых катастроф вследствие тромбозов), существенно повышает частоту серьезных гастродуоденальных осложнений и фактически отменяет преимущества этого класса препаратов. В исследовании CLASS было показано, что частота развития ЖКК и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб вместе с антиагрегантными дозами АСК, и у пациентов, получавших "классические" НПВП (ибупрофен и диклофенак), практически не различалась - 2,01 и 2,12% соответственно. Чрезвычайно важные данные были получены группой доктора F. Chan из Гонконга (2002 г.). Была оценена частота рецидивов ЖКК у пациентов (n=287), имевших в анамнезе подобное осложнение и получавших целекоксиб 400 мг/сутки или диклофенак натрия 150 мг/сутки в комбинации с омепразолом 20 мг/сутки. Частота ЖКК через 6 месяцев достоверно не различалась, составив 4,9% и 6,4% соответственно. Последующая фармакоэкономическая оценка результатов данного исследования (работа была опубликована в 2003 г.) показала, что суммарная стоимость терапии целекоксибом, с учетом оплаты лечения эпизодов ЖКК, была лишь на 10% ниже, чем стоимость терапии диклофенаком и омепразолом. Интересным представляется тот факт, что стоимость лечения ЖКК, возникших на фоне приема целекоксиба, значительно и достоверно превосходила стоимость лечения подобного осложнения в группе больных, получавших препараты сравнения.

Это исследование поднимает очень важную проблему фармакоэкономического обоснования применения различных НПВП. Вероятно, именно данный вопрос будет занимать исследователей проблемы НПВП-индуцированных гастропатий в ближайшие годы. Весьма продуктивным будет выделение групп высокого и низкого риска развития гастропатий с последующим использованием индивидуальных схем профилактики и лечения развившихся осложнений.

История изучения НПВП-индуцированных гастропатий

• 1876 г. - Начало использования салицилатов при остром ревматизме. Первое сообщение о нежелательных эффектах, связанных с ЖКТ.
• 1876-98 гг. Широкое использование салицилатов в клинической практике. Появление антипирина. Определена связь между приемом салицилатов и развитием тяжелых гастродуоденальных осложнений.
• 1898 г. Осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты.
• 1934 г. Первое описание эндоскопической картины НПВП-индуцированных гастропатий ("аспириновые" эрозии).
• 1971 г. - Открытие основного механизма действия НПВП (блокада ЦОГ). Определено основное звено патогенеза НПВП-индуцированных гастропатий.
• Конец 70-х - начало 80-х годов ХХ в. Начало использования Н2-гистаминоблокаторов при НПВП-индуцированных гастропатиях.
• Конец 80-х годов - появление мизопростола и ИПП и начало их использования при НПВП-индуцированных гастропатиях.
• Конец 80-х годов - начало 90-х годов ХХ в. - основные эпидемиологические исследования НПВП-индуцированных гастропатий. Выделение факторов риска.
• 1989 г. - открытие изомеров ЦОГ.
• 90-е годы ХХ в. - создание селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Сравнительные исследования лечебного и профилактического эффекта Н2-гистаминоблокаторов, мизопростола и ИПП при НПВП-индуцированных гастропатиях. Дискуссия о роли H. pylori в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий. Клинические исследования эффективности и гастродуоденальной переносимости ЦОГ-2 ингибиторов.
• Конец 90-х годов ХХ в. - начало ХХI в. - разработка четких рекомендаций по применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов. Изучение безопасности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов в группах высокого риска развития гастродуоденальных осложнений. Начало использования капсульной эндоскопии для диагностики НПВП-индуцированной энтеропатии.