Лекарственная терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу?

Секачева М.И.

Сложности терапевтического лечения воспалительных заболеваний кишечника обусловлены двумя основными аспектами: с одной стороны врача подстерегает резистентный к терапии колит, а с другой - побочные эффекты препаратов и их непереносимость. Кроме того, учитывая хронический характер этих заболеваний и необходимость постоянного приобретения лекарств, на больного ложится достаточно большая финансовая нагрузка, и зачастую пациенты не принимают лекарственные средства для поддержания ремиссии в силу их ценовой недоступности.

В настоящее время для терапии воспалительных заболеваний кишечника применяются следующие основные группы препаратов: сульфасалазин и препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) кортикостероиды, азатиоприн и 6-меркаптопурин, циклоспорин и инфликсимаб.

Говоря о резистентности заболевания к консервативной терапии, в первую очередь хотелось бы обратить внимание на три основы адекватного лечения: правильный выбор препарата (соответствие препарата стадии активности воспалительного процесса), подбор максимально эффективной дозы и продолжительность лечения, позволяющая оценить эффективность терапии.

Сульфасалазин и препараты 5-АСК

Сульфасалазин давно и успешно применяется для терапии воспалительных заболеваний кишечника. Как и любой другой препарат, он обладает своими рамками эффективности и побочными эффектами. Частые нежелательные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, в большинстве случаев исчезают после уменьшения дозы.

Согласно последним исследованиям начало терапии с малой дозы 0,5 г/сут. (8 мг/кг массы тела/сут.) с постепенным подъемом дозы в 3 раза в течение 46 дней значительно снижает частоту так называемых минимальных токсических побочных эффектов сульфасалазина, то есть побочных эффектов, уменьшающих качество жизни, но не представляющих угрозу для жизни. Кроме того, в настоящее время на рынке появился сульфасалазин в кишечно-растворимой оболочке, что позволяет значительно уменьшить частоту желудочно-кишечных симптомов на фоне приема препарата. Для предотвращения аллергических реакций предлагаются различные варианты направленной десенсибилизирующей терапии.

В недавно опубликованном исследовании Ransford et al. (2002) оценивался спектр побочных эффектов сульфасалазина и месалазина на основании статистических данных базы по побочным эффектам препаратов Великобритании с 1991 по 1998 годы. Оказалось, что, несмотря на схожесть препаратов (5-АСК рассматривается как ведущий активный метаболит сульфасалазина) профиль их побочных реакций существенно различается. Интерстициальный нефрит встречается только при применении месализина, а лекарственный панкреатит наблюдался на фоне приема месалазина в 8 раз чаще, чем при назначении сульфасализина. Нарушение функции почек, оцениваемое по повышению уровня креатинина и протеинурии, при приеме месалазина относится к дозозависимым побочным эффектам. Почти у каждого третьего больного, использующего месалазин в суточной дозе более 3 г, была зафиксирована протеинурия. На основании этого был рекомендован ежемесячный контроль уровня мочевины и креатинина в первые 3 месяца приема месалазина, затем через каждые 3 месяца в течение года и далее ежегодно.

Сульфасализин значительно дешевле месалазина, что делает его более привлекательным для пациентов, в особенности для поддержания ремиссии.

Системные кортикостероиды

Хорошо известно, что длительная терапия достаточно высокими дозами системных кортикостероидов сопровождается значительными побочными эффектами: лунообразное лицо, стрии, ожирение, артериальная гипертензия, остеопороз, сахарный диабет и так далее. Именно поэтому в терапии так называемых стероидозависимых случаев воспалительных заболеваний кишечника стремятся, если не совсем отказаться от приема системных кортикостероидов, то, по крайней мере, уменьшить их дозу до возможного минимума. В этом случае возможны два решения: переход пациента на иммуносупрессивную терапию (см. ниже) или назначение местно действующих кортикостероидных препаратов.

Таким образом, альтернативой при развитии побочных эффектов на фоне системных кортикостероидов становятся топические (местные) кортикостероиды, к которым относится будесонид. Будесонид представляет собой кортикостероид, который оказывает противовоспалительное действие при всасывании и пассаже через слизистую желудочно-кишечного тракта и быстро разрушается в печени, что уменьшает выраженность и число побочных эффектов. Этот препарат особенно важен в терапии болезни Крона с поражением дистального отдела подвздошной кишки и правых отделов толстой кишки, так как отщепление препарата от носителя и максимальный уровень всасывания и действия осуществляется именно на этом участке. Будесонид является относительно дорогим препаратом, но, учитывая тот факт, что его прием необходим только для подавления острого воспаления (а в большинстве случаев это ограниченный период) многие пациенты могут себе его позволить.

Как уже было сказано, другим вариантом решения данной проблемы становится переход на иммуносупрессивную терапию. Этот вариант предпочтителен, так как несмотря на местный механизм действия некоторых стероидных препаратов, врачу следует стремиться максимально уменьшить их долю в схеме лечения пациента. Опять же не забывая о ценовой составляющей, азатиоприн - препарат, доступный для большинства больных.

Циклоспорин

Циклоспорин - уникальный препарат, позволяющий достичь ремиссии у наиболее тяжелых больных, у которых терапия высокими дозами системных кортикостероидов не дает желаемого результата. Однако длительное применение этого препарата, в частности для поддерживающей терапии, невозможно из-за значительного числа побочных эффектов. Побочные эффекты после краткого курса циклоспорина представлены парестезиями, гипертензией, судорожными припадками, пневмоцистной пневмонией, абсцессом легкого, герпетическим поражением пищевода. В рамках исследования низких доз циклоспорина в течение 18 месяцев 14% больных вынуждены были отказаться от терапии в связи с развитием побочных эффектов: гипертензия, парестезии, головная боль, гипертрихоз, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Как и кортикостероиды, из клетки циклоспорин удаляется Р-гликопротеином, белком гена полилекарственной резистентности, что позволяет предположить, связь резистентности к циклоспорину и генетической предрасположенностью.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

Терапия азатиоприном и 6-меркаптопурином также может быть ограничена рефрактерностью к препаратам и их токсичностью. В обоих случаях важную роль играет сложный метаболизм данных лекарственных веществ. Азатиоприн после отщепления имидазольного кольца быстро превращается в 6-меркаптопурин. Затем 6-меркаптопурин может вовлекаться в три пути метаболизма. По первому пути под действием тиопуринметилтрасферазы в 6-метилмеркаптопурин, по второму - под действием ксантиноксидазы он переходит в 6-тиомочевую кислоту и, наконец, по третьему пути - под воздействием гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы и других ферментов в активные метаболиты, 6-тиогуаниннуклеотиды. Доля возникающих 6-тиогуаниннуклеотидов зависит от активности ферментных систем первого и второго путей. Было достоверно показано, что активность тиопуринметилтрасферазы имеет крайне широкие индивидуальные колебания, обусловленные генетическим полиморфизмом аллелей гена данного фермента. Дефицит тиопуринметилтрасферазы обнаруживается приблизительно у 0,3% населения, умеренная активность определяется у 6-11%, а высокая активность фермента - у 89-94%. У лиц с дефицитом тиопуринметилтрасферазы образуется слишком высокая концентрация 6-тиогуаниннуклеотидов, что может сопровождаться токсическими реакциями. Однако слишком высокая активность тиопуринметилтрасферазы возможно не позволяет достигнуть терапевтической концентрации активных метаболитов азатиоприна в крови, что приводит к отсутствию эффекта от стандартных терапевтических доз.

Побочные эффекты при применении азатиоприна и 6-меркаптопурина регистрируются приблизительно у 10-15% пациентов. К ранним побочным эффектам можно отнести панкреатиты (3,3%), аллергические реакции (2%), холестатические поражения печени (3%), депрессия костного мозга (2%) и диспептические явления. Необходимо различать дозозависимые и дозонезависимые побочные эффекты.

К дозозависимым побочным эффектам относится депрессия костного мозга, которая наблюдается приблизительно у 2-4% пациентов и в крайне редких случаях сопровождается развитием жизнеугрожающих инфекционных осложнений. В данном случае предполагается важная роль активности тиопуринметилтрасферазы. При дефиците данного фермента депрессия костного мозга при применении стандартных доз азатиоприна и 6-меркаптопурина возникает в первые 4-8 недель в 100% случаев. Следует упомянуть, что депрессия костного мозга может возникнуть не только в начале курса лечения, но и в любой последующий момент, что требует обязательного контроля показателей красной крови в течение всего периода приема препаратов. Некоторыми авторами рекомендуется предварительное, до начала терапии исследование уровня активности тиопуринметилтрасферазы.

Непереносимость азатиоприна вследствие возникновения тошноты наблюдается относительно часто. Клинические наблюдения показывают, что почти 75% больных, не переносящих по этой причине азатиоприн, хорошо переносят терапию 6-меркаптопурином. Возможно данный побочный эффект азатиоприна обусловлен отщепляющимся в процессе его метаболизма имидазольным кольцом, поэтому в случае возникновения тошноты на фоне азатиоприна целесообразно назначение больному 6-меркаптопурина.

Панкреатит относится к дозонезависимым эффектам и возможно обусловлен иммунологическими механизмами. Повторное применение азатиоприна и 6-меркаптопурина в ста процентах случаев приводит к рецидиву панкреатита.

Гепатотоксичность, по всей вероятности, имеет в основе различные патологические механизмы. К гепатотоксичным реакциям предрасполагает высокий уровень неактивных метаболитов 6-метилмеркаптопурина, однако подтвердить данный механизм у всех пациентов не удалось. В одном из исследований снижение дозы позволило достигнуть нормализации значений печеночных показателей.

Резистентность к терапии азатиоприном в первую очередь обусловлена недостаточно высокой дозой препарата. Дозы должны соответствовать общепринятым установленным в рамках плацебо-контролируемых рендомизированных исследований.

Инфликсимаб

В последние годы большие надежды в терапии болезни Крона возлагались на инфликсимаб, блокатор фактора некроза опухоли-a. Однако вслед за публикациями об успешном и эффективном применении данного препарата появилась целая серия статей, касающихся побочных эффектов и случаев резистентности.

Побочные эффекты применения инфликсимаба могут быть условно разделены на две группы: связанные с собственно инъекцией и возникшие после инъекции. Наиболее частыми побочными реакциями во время инъекции становятся повышение температуры и гриппоподобная реакция (5%) и кардио-легочные реакции, включая чувство давления в грудной клетке, изменение артериального давления (1%). Случаи реактивации туберкулеза и сепсиса требуют взвешенного решения при назначении препарата.

Резистентность к повторным инъекциям инфликсимаба во многих случаях связывают с развитием антител к препарату. У 13% пациентов с болезнью Крона после первой инъекции появились антитела к препарату, у 9% пациентов - антитела к ДНК, сходные результаты были получены в исследованиях ревматоидного артрита. Практически во всех случаях титр антител был крайне низким, транзиторным и не влиял на трансфузионные реакции. Не наблюдались повреждения каких-либо органов, в редких случаях были описаны волчаночно-подобные реакции, не перешедшие в системную красную волчанку ни в одном случае.

Отдельную группу представляют пациенты, участвовавшие в начальных клинических исследованиях и которым повторная инфузия инфликсимаба была произведена через большой промежуток времени (более 6 месяцев). У 10 из 40 пациентов наблюдалась сывороточная реакция, в большинстве случаев в первые 7 дней после инфузии. У этих больных внезапно возникали признаки тяжелого полиартрита, которые быстро исчезали на фоне приема короткого курса кортикостероидов. У них также были зарегистрированы очень высокие титры антител к инфликсимабу и низкая эффективность препарата. Такие реакции не наблюдались, если препарат вводился с 6-месячным интервалом. Возможно, что пациентам, которым планируется провести повторный курс инфликсимаба после длительного перерыва (более 6 месяцев), целесообразно назначение короткого курса кортикостероидов. Однако пока это остается лишь предположениями, требующими проведения исследований.

Инфликсимаб, учитывая его высокую стоимость, все еще остается мало доступной альтернативой для наших больных и нередко последним средством перед оперативным вмешательством.

В заключение, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на общность и стандартизацию подходов к терапии воспалительных заболеваний кишечника, врач ежедневно сталкивается с необходимостью индивидуального подбора лекарственных средств с учетом их эффективности, переносимости и возможностей больного.

Литература
1. Cuffari C. et al.: Utilisation of erythrocyte 6-thiguanine metabolite levels to optimize azathioprine therapy in patients with IBD. Gut 2001; 48: 642-646.
2. Farrell RJ, Menconi MJ, Keates AC, et al. P-Glycoprotein-170 inhibition significantly reduces cortisol and ciclosporin efflux from human intestinal epithelial cells and T lymphocytes. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1021-31
3. Farrell RJ, Murthy R., Long A., Donely S., Cherkuri A., O’Toole D., Mahmud N., Kellimg P.W.N., Weir D.G., Kelleher D.:High multidrug resistance (P-Glycoprotein 170) expression in IBD patients who fail medical therapy. Gastroenterology 2001; 118: 279-288.
4. Lennar L.: The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1992; 43: 329-339.
5. Papi C. et al.: Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 1419-1428.
6. Randsford R.A.J., Langman M.J.S.: Sulphasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut 2002;51:536-539.
7. Sandborn W.J.: Rational dosing of azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2001; 48: 591-592.
8. Sartor R.: Cyclosporine Therapy for Inflammatory Bowel Disease. NEJM 1994; 330: 1897-1898.
9. Stange E.F.: Glucocorticoid receptor activity in IBD: hindsight or foresight? Eur. J. Clin. Invest. 1999; 29: 278-279.