Механизмы желчеобразованияи желчегонные препараты

Яковенко Э.П., Агафонова Н.А.

Желчегонные препараты широко используются во врачебной практике. При назначении желчегонного средства необходимо иметь четкие представления:

• o показаниях и противопоказаниях к их назначению и ожидаемом терапевтическом эффекте;
• каков механизм действия назначаемого препарата: стимулирует продукцию зависимой или независимой от желчных кислот фракции желчи или он влияет на сократительную функцию желчного пузыря;
• способны ли гепатоциты у конкретного больного захватывать, синтезировать и выделять компоненты желчи в билиарную систему (каналикулы, протоки). Учитывается наличие дистрофии, некрозов, уменьшения количества функционирующих гепатоцитов, а также интрацеллюлярного холестаза;
• сохранена или нарушена проходимость внутрипеченочной и внепеченочной билиарной системы. Стимуляция желчеобразования при наличии холестаза приводит к некрозам гепатоцитов;
• как изменится функциональное состояние органов пищеварения, а также структура слизистой оболочки (СО) тонкой и толстой кишки при поступлении дополнительного количества желчи.

Желчь выполняет в организме две важнейшие биологические функции: удаление из организма липофильных компонентов, которые не могут быть утилизированы и экскретированы с мочой; секреция желчных кислот, которые участвуют в переваривании пищевого жира и абсорбции продуктов его гидролиза.

Билиарная экскреция является единственным путем выведения из организма растительных стеролов, таких как ситостерол, а также ксенобиотиков, присутствующих в растениях, препятствуя их накоплению в организме. Все они, а также ряд липофильных лекарств, метаболиты жирорастворимых витаминов и стероидных гормонов в гепатоците конъюгируются с глутатионом, сульфатами, глюкуроновой кислотой (реже с глюкозой, ксилозой, глицином или таурином) и выделяются в желчь. Данные компоненты желчи, и в первую очередь растительные стеролы, благодаря конъюгации с глутатионом увеличивают концентрацию органических анионов в каналикулах и участвуют в формировании, независимой от желчных кислот фракции желчи и таким образом оказывают желчегонный эффект.

Формирование желчи складывается из следующих этапов:

• захват из крови ряда ее компонентов (желчных кислот, билирубина, холестерина и др.) на уровне базолатеральной мембраны;
• метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов;
• выделение их через каналикулярную (билиарную) мембрану в желчные канальцы;
• поступление желчи во внутрипеченочную билиарную систему (желчные протоки);
• накопление и концентрация ее в желчном пузыре;
• поступление в тонкую кишку, всасывание ее компонентов и поступление их в энтерогепатическую циркуляцию.

Через базолатеральную мембрану гепатоцитов обеспечивается поступление из плазмы крови (из пространств Диссе) в цитоплазму гепатоцитов желчных кислот, аминокислот, неконъюгированного билирубина, глюкозы и ряда эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, растительных стеролов. Эти процессы осуществляются благодаря наличию в составе базолатеральных мембран Na+-K+-AТФазы, а также специфических и неспецифических белков-переносчиков для органических анионов, обладающих перекрестной реактивностью. Функционирование Na+-K+-AТФазы обеспечивает энергетический потенциал и ионное равновесие клетки, а также нормальную текучесть (проницаемость) клеточных мембран. К основным белкам-переносчикам относятся: транспортирующий органические анионы белок, транспортирующий Na+/желчные кислоты белок, Na+/H+- и Na+/HCO3-ионообменники, осуществляющие перенос ионов через мембрану и поддерживающие в гепатоцитах нормальный уровень рН.

В гепатоците из холестерина синтезируются две первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая, которые конъюгируются с аминокислотами - глицином или таурином. Конъюгация обеспечивает их растворимость в воде даже при кислых значениях рН, делает их устойчивыми к преципитации ионами кальция и снижает их проницаемость через клеточные мембраны. В гепатоцит из энтерогепатической циркуляции также поступают первичные конъюгированные и деконъюгированные желчные кислоты. Первые в неизмененном виде, а вторые - после реконъюгации вновь секретируются в желчь. Вторичные желчные кислоты - дезоксихолевая и литохолевая, которые являются продуктами микробного метаболизма соответственно из холевой и хенодезоксихолевой кислот, попадая из энтерогепатической циркуляции в гепатоцит, конъюгируются. Дезоксихолевая кислота связывается с глицином или таурином и циркулируют вместе с первичными желчными кислотами.

Литохолевая кислота наряду с глицином и таурином конъюгируется и с сульфатами, что резко снижает ее всасывание и поступление в энтерогепатическую циркуляцию. Последнее имеет огромный биологический смысл, а именно: сохранение целостности гепатоцитов и билиарного эпителия. Реже в энтерогепатическую циркуляцию включается урсодезоксихолевая кислота, которая является продуктом микробной модификации первичных желчных кислот. Максимальное содержание ее в общем пуле желчных кислот не превышает 5%.

Внутриклеточный транспорт желчных кислот от базолатеральной до каналикулярной мембраны гепатоцита осуществляется цитозольными протеинами (3-a-гидроксистероиддегидрогеназа и др.). В этот процесс также вовлекаются эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Большое значение придается трансцитозольному везикулярному транспорту желчных кислот, билирубина и липидсодержащих субстанций. Время прохождения компонентов желчи от базолатеральной до каналирулярной мембраны составляет около 10 минут.

Каналикулярная секреция является наиболее важным этапом формирования желчи. Компоненты желчи поступают в каналикулы 4 путями:

• активный транспорт простых молекул с участием АТФ-зависимых помп;
• экзоцитоз липид- и протеинсодержащих везикул;
• индуцированная желчными кислотами везикулизация молекул фосфолипидов из поверхности каналикулярных мембран;
• пассивный ток жидкости из пространств Диссе через плотные межклеточные соединения.

Экскреция компонентов желчи из гепатоцитов осуществляется с участием АТФ-зависимых транспортных белков, способных перемещать компоненты желчи из цитоплазмы в просвет канальцев против градиента концентраций. К транспортным системам относятся: специфический белок-переносчик желчных кислот, мультиспецифический переносчик органических анионов (билирубина, желчных кислот, глутатиона, растительных стеролов и др.), белок-переносчик для фосфолипидов, белки-ионообменники и др. В результате их функционирования в канальцы поступают желчные кислоты и их соли, а также ряд других осмотически активных веществ (глутатион, бикарбонаты). Последние участвуют в формировании зависимой и независимой от желчных кислот фракций желчи, составляющих по 225 мл/сутки каждая. Вода диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения, (в среднем 150 мл/сут.).

Те соединения, которые активно транспортируются в каналикулы из гепатоцитов и участвуют в формировании желчи, обозначаются, как первичные компоненты желчи (конъюгированные желчные кислоты, органические анионы и др.). Они не способны проходить через межклеточные соединения канальцев. Первичные компоненты желчи, и в первую очередь желчные кислоты, обладают холеретической активностью. Молекулы, которые поступают в каналикулы пассивно через межклеточные соединения, обозначаются, как вторичные компоненты желчи. В их состав входят вода, электролиты, глюкоза, ионы кальция.

Ток желчи в каналикулях обеспечивается активной каналикулярной секрецией и сокращением периканаликулярных нитей актина, которые индуцируются конъюгированными желчными кислотами. Из каналикул желчь через промежуточные канальцы Геринга поступает в экстралобулярные желчные протоки, которые, соединяясь между собой, образуют долевые, а затем и общий желчный проток.

Во время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; холангиоцитами абсорбируются глюкоза и некоторые органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. При появлении в желчи неконъюгированных желчных кислот последние всасываются пассивно холангиоцитами и поступают в гепатоцит через перидуктулярные капилляры (холегепатическая циркуляция желчных кислот). Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи.

В межпищеварительный период основная масса желчи поступает в желчный пузырь, где она концентрируется в результате абсорбции воды, электролитов, включая ионы кальция. Эта абсорбция приводит к активизации Na+/Н+-обменника, в результате чего бикарбонаты замещаются на СО2 и снижается уровень рН желчи. В желчи сохраняются смешанные мицеллы, которые включают достаточно большое количество молекул, но они имеют такой же осмотический потенциал, как и мономеры. В результате пузырная желчь может содержать анионы в концентрации, превышающей 200 ммоль, и оставаться изотоничной.

Во время приема пищи желчный пузырь опорожняется и в течение 30-45 минут остается в сокращенном, а сфинктер Одди - в расслабленном состоянии. В этот период слизистой оболочкой в просвет желчного пузыря секретируются вода и электролиты, что способствует вымыванию из него всех накопившихся субстанций, а в двенадцатиперстную кишку непрерывно поступает печеночная желчь. При отсутствии желчного пузыря в межпищеварительный период печеночная желчь депонируется в проксимальных отделах тонкой кишки, (главным образом в двенадцатиперстной кишке), а после еды поступает в дистальные отделы. Избыточное содержание желчи в двенадцатиперстной кишке с развитием дуоденальной гипертензии является одним из механизмов развития болевого синдрома и диспепсических расстройств у больных, перенесших холецистэктомию.

После поступления желчи в тонкую кишку метаболизм и скорость транзита каждого из ее компонентов существенно различаются. Так, скорость транзита желчных кислот значительно ниже, чем других компонентов желчи. Лишь незначительная часть желчных кислот (не более 5%) теряется с калом, основная их масса всасывается и вступает в энтерогепатическую циркуляцию. В проксимальных отделах тонкой кишки часть конъюгированных с глицином желчных кислот всасывается пассивно. Основная масса желчных кислот абсорбируется активно с участием специфического белка-переносчика (идеальный транспортер для желчных кислот), который локализуется на апикальной поверхности энтероцитов. В дистальных отделах тонкой и в толстой кишке желчные кислоты подвергаются микробной деконъюгации и легко абсорбируются пассивно.

Поступая в венозную кровь, основная масса желчных кислот (70-90%) связывается с альбумином и возвращается в печень, где они захватываются гепатоцитами, конъюгируются и вновь транспортируются в билиарную систему и в кишечник. В результате вышеуказанной энтерогепатической циркуляции в организме формируется пул желчных кислот, равный приблизительно 5 ммоль с периодом полураспада 2-3 дня.

В регуляции желчеобразования и желчевыведения определенная роль принадлежит давлению в желчных протоках (15-20 см водного столба). При повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см водяного столба - полностью прекращается секреция билирубина, желчных кислот и воды.

Ведущая роль в регуляции холереза принадлежит гастроинтестинальным гормонам - холецистокинину (ХЦК) и секретину. Холецистокинин секретируется гормональными клетками двенадцатиперстной кишки. Основные эффекты ХЦК сводятся к: повышению тока печеночной желчи; сокращению желчного пузыря; релаксации сфинктера Одди; повышению панкреатической секреции; снижению давления в билиарной системе. Продукцию холецистокинина стимулируют жиры, особенно с наличием жирных кислот с длиной цепью (жареные продукты), белки, кислоты, составные компоненты желчегонных трав (алкалоиды, протопин, сангвинарин, эфирные масла, жиры и др.), холинэргические стимулы.

Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, желчные кислоты и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.

Нарушения холереза могут развиваться на любом этапе формирования желчи. В клинической практике широко используются препараты, усиливающие продукцию желчи и ее поступление в кишечник. Желчегонные средства могут оказывать на функции пищеварительного тракта как положительные, так и отрицательные эффекты, если не учтены все показания и противопоказания к их назначению. Механизм действия желчегонных препаратов сводится к:

• улучшению процессов пищеварения, связанного с участием желчных кислот в гидролизе нейтрального жира и стимуляцией продукции панкреатического секрета холецистокинином, секретином и желчными кислотами;
• активации моторной функции кишечника, обусловленной прямым действием солей желчных кислот, включая их осмотическое действие, приводящее к току жидкости в просвет кишки и повышению внутрипросветного давления, а также влиянием интестинальных гормонов (холецистокинина и др.);
• предупреждению избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что обеспечивается бактериацидным действием желчных кислот, предупреждением кишечного стаза, нормализацией процессов пищеварения;
• увеличению циркуляции желчи в желчном пузыре, что снижает ее литогенность, обеспечивает стерильность, стимулирует сократительную функцию желчного пузыря и координирует тонус сфинктера Одди;
• экскреции из организма эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, холестерина, поддержанию баланса микроэлементов;
• нормализации всасывания жирорастворимых витаминов и предупреждению развития остеопороза.

Медикаментозная коррекция процессов желчеобразования возможна на различных его этапах:

• Влияние на формирование зависимой и независимой от желчных кислот фракций желчи. Стимуляция продукции первой из них возможна с использованием препаратов, содержащих желчные кислоты. Увеличение объема второй из них можно достичь назначением препаратов, содержащих алкалоиды, стеролы, эфирные масла растений, увеличивающих концентрацию связанного и свободного глютатиона и др. анионов в каналикулах (фумария, цветки бессмертника, кукурузные рыльца, цветки пижмы, зверобоя и др.), или препаратов химического синтеза, повышающих осмотическое давление и способствующих току жидкости в каналикулы (оксафенамид, циквалон).
• Влияние на продукцию холецистокинина и секретина с целью увеличения или снижения поступления желчи в кишечник. Так, прием жирной, жареной, кислой и плотной консистенции пищи, а также препаратов, содержащих желчные кислоты, растительные жиры и эфирные масла, алкалоиды, горечи, стимулируют выработку холецистокинина и секретина и, соответственно, желчи и панкреатического секрета.
• Снижение давления в желчном пузыре и желчных протоках является важным механизмом, активизирующим желчеобразование. Следовательно, препараты, стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря и снижающие тонус сфинктера Одди, оказывают опосредованный желчегонный эффект. Большинство препаратов, обладающих вышеуказанными свойствами, реализуют свое действие через увеличение продукции холецистокинина (многоатомные спирты, сернокислая магнезия, берберина бисульфат, кумарины и др.).
• Влияние на содержание солей желчных кислот в тонкой кишке, направленное как на уменьшение, так и на увеличение их в энтерогепатической циркуляции, также способно регулировать желчеобразование. Так, назначение препаратов, содержащих желчные кислоты, разрешение избыточного бактериального роста в проксимальных отделах тонкой кишки увеличивают пул желчных кислот в энтерогепатической циркуляции и уменьшают их синтез в гепатоцитах. Связывание желчных кислот в кишке (холестирамином, алюминийсодержащими антацидами) и уменьшение поступления их с портальной кровью в печень, наоборот, усиливает их синтез из холестерина.

В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства подразделяются на препараты: усиливающие продукцию желчи - холеретики и обеспечивающие поступление желчи из желчного пузыря в кишечник - холекинетики.

Холеретики включают 2 группы препаратов:

• Содержащие в своем составе желчные кислоты и их соли: компоненты бычьей желчи или эссенциальные желчные кислоты - хенозедоксихолевая, урсодезоксихолевая.
• Средства растительного происхождения и химического синтеза: Сибектан, танацехол, цветки бессмертника, гимекрамон и др.

В группу холекинетиков включены препараты:

• стимулирующие сократительную функцию желчного пузыря: сернокислая магнезия, многоатомные спирты, домперидон, цизаприд и ряд растительных препаратов.
• снижающие тонус сфинктера Одди: гемикромон и спазмолитики.

Основными показаниями для применения желчегонных препаратов являются:

• нормализация процессов пищеварения при ряде физиологических и патологических состояний (у пожилых, после перенесенных инфекций, при наличии заболеваний других органов и систем с нарушением питания), при хронических гастритах с секреторной недостаточностью и др;
• первичные (как самостоятельные заболевания) и вторичные (как один из синдромов заболевания) дискинезии желчного пузыря;
• хронические некалькулезные холециститы вне обострения;
• дисфункция сфинктера Одди;
• метаболические поражения печени (показано назначение комбинированных препаратов типа Сибектана, и др.);
• гипомоторные дискинезии тонкой и толстой кишки.

Прием желчегонных препаратов существенно увеличивает функциональную нагрузку на гепатоциты, истощает в них содержание детоксицирующих субстанций и антиоксидантов (глутатион, сульфаты и др.). При назначении желчегонных препаратов необходимо удостовериться в отсутствии блокады тока желчи на этапах "печеночная клетка - внутри- и внепеченочная билиарная система". Абсолютными противопоказаниями к назначению желчегонных средств являются все варианты холестаза: внутрипеченочный (гепатоцеллюлярный, каналикулярный, дуктулярный) и внепеченочный с желтухой и без нее. Исключением является использование урсодезоксихолевой кислоты при внутрипеченочном холестазе.

При назначении препаратов, содержащих желчные кислоты (за исключением урсодезоксихолевой кислоты) следует учитывать, что они противопоказаны при гепатитах и циррозах печени, язвенной болезни и эрозиях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, панкреатитах и поносах, не связанных со стеатореей.

С этих позиций появление новых комплексных растительных препаратов для лечения патологии желчевыделительного аппарата на фоне сопутствующих заболеваний пищеварительной системы является актуальным. Завод "Вилар" разработал комплексное гепатопротекторное и желчегонное редство Сибектан, в состав которого входят экстракты 4 растений: плодов расторопши пятнистой - 30 мг, пижмы - 25 мг, зверобоя - 25 мг, березы - 25 мг.

Благодаря содержанию танацехола Сибектан оказывает желчегонное, противовоспалительное и спазмолитическое действие. Основным гепатопротективным компонентом Сибектана является силимарин. Последний входит в группу флавонолигноидов и состоит из 3 компонентов: силибинина, силимарина и силикристина. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить основные механизмы действия данного препарата:

• Защита биологических мембран от токсинов в результате:
  • блокады захвата токсинов гепатоцитами;
  • стабилизации клеточных мембран в результате ингибирования фосфодиэстеразы и включения в них фосфолипидов (репарация мембран).
• Повышение обезвреживающей функции гепатоцитов связано с:
  • увеличением пула глутатиона в гепатоците;
  • повышением активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности, супероксид дисмутазы).
• Антиоксидантный эффект обусловлен:
  • связыванием свободных радикалов;
  • торможением реакций избыточного перекисного окисления липидов в результате ингибирования фермента липооксигеназы, снижения содержания малонового диальдегида и уменьшения расхода глутатиона.
• Антифибротический эффект обеспечивается влиянием на b-фактор роста и экспрессию генов матрикса на стеллатных клетках (клетка Ito).
• Повышение белковосинтетической функции печени.
• Ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидрооксилметил-СоА-редуктазы.
• Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, обусловленное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов.

Таким образом, одновременное назначение силимарина и желчегонных средств может нивелировать отрицательный эффект последних на гепатоциты и открывает возможность для их использования при токсических, метаболических и других поражениях печени, протекающих без холестаза и при отсутствии высокой активности и аутоиммунных расстройств.

Отличительной особенностью Сибектана является то, что благодаря наличию в препарате экстрактов зверобоя и березы он может применяться на фоне воспалительного процесса на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, так как обладает стимулирующим действием на регенерацию эпителия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Уменьшая воспалительный компонент в двенадцатиперстной кишке, препарат улучшает регуляцию желчевыделения за счет адекватного выделения холецистокинина.

Сибектан выпускается в таблетках по 0,1 г в упаковке по 30 штук. Назначается по 2 таблетки 4 раза в день за 20-40 мин до еды. Курс лечения 20-25 дней.

Таким образом, проблема коррекции желчеобразования и желчевыведения является актуальной. Для ее решения предложено огромное количество желчегонных средств, как с доказанной, так и с недостаточно доказанной, а также с неустановленной эффективностью. Помимо официальных препаратов, в клинической практике используется большое количество трав, в том числе и в виде различных сборов, которые не прошли серьезной контролированной клинической апробации (как каждый их компонент отдельно, так и суммарно) на эффективность и токсичность. Во многих литературных источниках желчегонный эффект трав отождествляется с гепатопротекторным, а главное, что является недопустимым и опасным, в них содержатся рекомендации по их использованию при холестазах, вирусных поражениях печени, при хронических панкреатитах и других заболеваниях, при которых желчегонные противопоказаны. Только с учетом всех вышеуказанных факторов возможен правильный и безопасный подбор желчегонного препарата.

Литература
1. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. - М. ООО "Издат. дом "М-Вести", 2002. - с. 416.
2. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. - М.: МИА, 2001. - с. 693.
3. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / Пер. с англ.- М.-СПб.: ЗАО "Издательство БИНОМ", "Невский Диалект". 1998. - с. 1023.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2Т. Т.2. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000. - с. 540.
5. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т. Апросиной, Н.А. Мухина. - М: Гэотар Медицина, 1999. - с. 864.
6. Яковенко Э.П. Желчегонные препараты в клинической практике // Consilium medicum. - . 2003. - №2. - С. 21 -27
7. Яковенко Э.П. Внутрипеченочный холестаз - от патогенеза к лечению // Практикующий врач. - 1998. - Т.2, № 13. - С. 20-24.
8. Hofmann A.F. Biliary secretion and excretion; The nepatobiliary component of the enteronepatic circulation of bile acids In Johnson L., Alpers D., Christensen I. et al. (eds).
9. Johnson L.R. (ed) Gastrointestinal Physiology, 5th ed. New York: Plenum Press, 1996. - p. 720.
10. Kuntz E., Kuntz H-D. Hepatology, Principles and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. - Berlin Heidelberg New York Springer - Verlag, 2000. - p. 825.
11. Rose S. (ed) Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. Fence Greek Publishing, LLC, Madison, Connecticut, 1998. - p. 475.