Влияние Дицетела на интенсивность абдоминальной боли при синдроме раздраженного кишечника

Златкина А.Р., Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Петухова Н.Г., Черногорова М.В.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) занимает ведушее место среди функциональных гастроинтестинальных расстройств. В соответствии с международным консесусом (римские критерии II) СРК определяют как комплекс функциональных (т.е. не связанных с органическим поражением кишечника) расстройств, основными клиническими симптомами которого являются боль в животе и/или абдоминальный дискомфорт, общей продолжительностью не менее 12 недель на протяжении последних 12 месяцев, сопровождающиеся двумя из трех признаков: уменьшение симптомов при дефекации, их связь с изменением частоты стула, связь с изменением формы (внешнего вида) стула [10,20].

В зависимости от характера и комбинации клинических симптомов выделяют 3 основных варианта СРК:

• Вариант с преобладанием болей и метеоризма.
• Вариант с преобладанием запоров.
• Вариант с преобладанием диареи.

При любом из этих вариантов ведущим симптомом заболевания является абдоминальная боль. Главные механизмы развития боли обусловлены висцеральной гипералгезией и нарушением моторики кишечника. Для СРК характерны гиперкинетические моторные расстройства со стороны циркулярного слоя гладких мышц кишечной стенки, отвечающих за тонус кишки, с развитием гладкомышечного спазма. В случае СРК с запором спазм гладких мышц сопровождается нарушением кишечного транзита [3,20].

Двигательная функция кишечника находится под контролем многочисленных регулирующих влияний (центральной, периферической, энтеральной нервных систем и желудочно-кишечных пептидов), которые определяют нормальный тонус и сократительную активность гладких мышц кишечной стенки [4,7,12,15,23]. На конечном этапе сбалансированная работа гладкомышечного аппарата зависит от концентрации ионов кальция в цитоплазме миоцита. Ионы кальция поступают в миоцит через специализированные мембранные каналы [17,22]. Открытие кальциевых каналов приводит к увеличению концентрации кальция, образованию комплекса актин-миозин и сокращению гладких мышц, а блокирование каналов сопровождается, соответственно, уменьшением концентрации кальция в миоците и его расслаблением [17,22].

Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли при СРК, то его устранение становится очень актуальной задачей, но ее решение представляет значительные трудности из-за смешанных механизмов. Лечение СРК должно быть комплексным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и висцеральных негативных воздействий [5,6,9,16]. В настоящее время нет идеальных средств для подобной коррекции. Препаратами выбора для снятия спазма любого генеза и купирования боли, особенно при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), считаются миотропные спазмолитики. Они воздействуют на конечный этап формирования гиперкинезии, независимо от ее причины и механизма [1,2,5].

Уже давно было отмечено, что у антагонистов кальция, назначаемых в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями (нифедипин и верапамил) существует релаксирующее влияние на гладкие мыщцы ЖКТ. Это послужило толчком для создания еще одной группы современных эффективных миотропных спазмолитиков - селективных блокаторов кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ. Классическим представителем этой группы является пинавериум бромид (Дицетел) [17,19].

Клинические испытания препарата "Дицетел" (пиновериума бромида) были проведены на базе гастроэнтерологического отделения Московского областного научно- исследовательского клинического института (МОНИКИ), терапевтического отделения Центральной городской больницы г. Жуковского и гастроэнтерологического кабинета поликлиники № 1 г. Подольска.

Цель исследования: оценка влияния Дицетела на интенсивность абдоминального болевого синдрома и диспептических явлений у больных СРК при курсовом приеме; оценка переносимости препарата.

Материалы и методы

Характеристика больных и дизайн исследования

В исследование было включено 30 больных СРК: 26 женщин и 4 мужчин с длительностью заболевания 1-7 лет в возрасте от 21 года до 47 лет. Диагноз СРК был установлен после полного клинического обследования ЖКТ, при котором были исключены другие заболевания, имеющие сходные клинические симптомы.

Больные были разделены на 2 группы. В первую группу было включено 13 больных СРК с преобладанием абдоминальной боли и метеоризма. Во вторую группу вошли 17 пациентов СРК с запорами.

Больные обеих групп получали лечение Дицетелом по 100 мг (2 таблетки) х 3 раза в сутки в течение 2-х недель в виде монотерапии. Другие препараты, купирующие боль, влияющие на характер стула или явления метеоризма, не применялись.

Критерии оценки эффективности

Для изучения клинической эффективности Дицетела интенсивность абдоминальной боли оценивали в баллах от 0 до 3 до и после лечения: 0 - симптом отсутствует, 1- слабо выражен, 2 - умеренно выражен, 3 - сильно выражен. Нарушения стула оценивали по частоте дефекаций в сутки и консистенции. Интенсивность указанных симптомов больные ежедневно отмечали в дневнике самоконтроля.

Результаты применения Дицетела определяли как :

• отличные - при полном купировании боли;
• хорошие - уменьшение интенсивности боли на 50-70% (с 2 до 1 балла и с 3 до 1 балла);
• удовлетворительные - уменьшение интенсивности боли менее чем на 50% (с 3 до 2 баллов);
• без эффекта - при отсутствии положительной динамики или отрицательной динамике.

Критерии оценки переносимости.

• Хорошая переносимость - отсутствие побочных эффектов и изменений со стороны общепринятых лабораторных тестов.
• Удовлетворительная переносимость - развитие побочных эффектов легкой степени, не требующих отмены препарата, без изменений со стороны лабораторных тестов.
• Плохая переносимость - развитие среднетяжелых или тяжелых побочных эффектов, в том числе изменение лабораторных показателей, требующих отмены препарата.

Результаты

Характеристика болевого синдрома

Интенсивность абдоминальной боли в I группе больных до лечения Дицетелом соответствовала 2 баллам у 7 пациентов (53,8%) и 3 баллам у 6 пациентов (46,2%), средний балл был равен 2,46. Во II группе отмечались сходные показатели: 2 балла у 8 (47%) и 3 балла у 9 (53%) пацентов, средний балл составил 2,53. Группа больных СРК в целом характеризовалась средним баллом 2,5. После двухнедельного применения Дицетела в указанной дозе средний балл снизился на 62-65 % (табл. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что исходный уровень боли был практически одинаков у больных СРК с запором и без него. Степень снижения интенсивности болевого синдрома в группах также была одинакова.

Как видно из таблицы, частота достижения положительного эффекта (отличного, хорошего и удовлетворительного) была сравнима в обеих группах. Несколько чаще отличные результаты отмечались у больных 1 группы, но различия не были достоверны. В обеих группах отличные результаты лечения с полным купированием боли были достигнуты у пациентов с исходным баллом болевого синдрома, равным 2. При высокой интенсивности боли при исходном балле равном 3 эффект был менее выражен.

Хорошие результаты с существенным уменьшением боли к концу второй недели лечения были отмечены у 30% больных обеих групп, причем сюда вошли пациенты и с 2-бальной и с 3-бальной начальной оценкой боли. Положительный клинический ответ, включая отличные, хорошие и удовлетворительные результаты, был достигнут в 69,3% случаев в 1 группе и в 64,7% во 2 группе. В общей сложности положительную динамику за время лечения мы наблюдали у 2/3 больных (20 человек).

Параллельно уменьшению боли отмечено и снижение метеоризма, однако интенсивность этого симптома не поддавалась количественной оценке.

Характеристика стула

СРК протекал с запорами у 17 больных. Характер стула у этих пациентов соответствовал диагностическим критериям (Рим II) для СРК с запором [20]. К концу курса лечения самостоятельный, хотя и не регулярный стул, появился у 7 пациентов (41,2%), у 10 больных по-прежнему оставался стойкий запор.

Оценка переносимости

У 29 больных переносимость Дицетела оценена как хорошая, без развития побочных эффектов. В одном случае отмечено значительное усиление болей в животе и метеоризма, потребовавшее отмены препарата. Однако после отмены Дицетела эти явления не прекратились, возникла необходимость в назначении холинолитиков и анальгетиков. Дополнительное обследование в этот момент не выявило органических причин для усиления боли, поэтому мы полагаем, что причиной увеличения интенсивности боли были не побочные эффекты Дицетела, а естественное течение заболевания.

Обсуждение

Базисными средствами для лечения любого клинического варианта СРК являются спазмолитические препараты. Для достижения релаксационного эффекта на периферическом уровне, снижения сократительной активности гладких мышц, устранения спазма и восстановления нормального транзита традиционно применяют релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ двух основных групп: холинолитики и миотропные спазмолитики [1,5].

Поскольку сократительная активность гладких мышц инициируется парасимпатической нервной системой и стимуляцией ацетилхолином М-холинорецепторов на клеточной мембране миоцита, то применение холинолитиков абсолютно обосновано и достаточно эффективно [1,5]. Однако холинолитики, обладая системным действием, имеют большое количество хорошо известных побочных эффектов на различные органы и системы, что особенно сильно проявляется при курсовом приеме. Это не позволяет применять их для систематического лечения, в котором нуждаются больные СРК.

Группа миотропных спазмолитиков включает препараты с разным механизмом действия: параверин и дротаверин (ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ), селективный спазмолитик мебеверин (блокатор натриевых каналов) и селективные блокаторы кальциевых каналов гладких мышц ЖКТ [1,2,3].

Препарат Дицетел (пиноверия бромид) относится к последней группе. Побудительным стимулом для создания этих лекарственных средств послужили наблюдения о релаксирующем влиянии антагонистов кальция, широко использующихся в кардиологической практике (нифедипина и верапамила) не только на сосудистую стенку, но и на гладкие мышцы ЖКТ. Однако эти препараты в гастроэнтерологии не нашли себе места из-за неселективности действия и системных вазодилатирующих и кардиотропных эффектов.

Преимущество Дицетела, одного из самых эффективных спазмолитиков, основано на избирательности действия в отношении гладких мышц ЖКТ и отсутствии системных холинолитических эффектов и системного вазодилатирующего и кардиотропного действия, свойственного блокаторам кальциевых каналов группы нифедипина [13,14,19]. Эти свойства определяют целесообразность его применения при спастических сокращениях гладких мышц желудка и кишечника, сопровождающихся болевыми ощущениями при различных гастроинтестинальных расстройствах, в том числе при СРК.

Селективность действия Дицетела на ЖКТ и отсутствие влияния на сердечно-сосудистую систему была доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 20 больных с различной кардиальной патологией. При в/в введении препарата не было отмечено изменения возбудимости сердечной мышцы, нарушения синоатриальной или атрио-вентрикулярной проводимости (что может наблюдаться при введении дротаверина) и снижения артериального давления [13].

На настоящий момент спазмолитики прямого миотропного действия с селективным влиянием на гладкие мышцы ЖКТ являются неотъемлемой и весьма эффективной частью комплексного лечения больных с функциональными гастроинтестинальными расстройствами [5].

Целью нашего клинического исследования была оценка эффективности и переносимости Дицетела при купировании абдоминальной боли у больных СРК, поэтому препарат применялся в виде монотерапии.

В наблюдаемой группе больных прежде всего обращала на себя внимание одинаковая интенсивность абдоминальной боли у пациентов СРК с запором и без него и одинаковая реакция на препарат в этих группах (одинаковый процент снижения интенсивности болевого синдрома). Из этого следует, что, вопреки ожиданиям, запор и нарушение кишечного транзита не вносят дополнительной лепты в развитие болевых ощущений при СРК. Этот момент в литературе до сих пор не обсуждался. Недостаточное количество больных в группах не позволяет с полной достоверностью высказаться об этом наблюдении, требуются дополнительные исследования.

Результаты исследования показали, что Дицетел является эффективным симптоматическим средством для купирования болевого синдрома и улучшения функций кишечника у больных с СРК. Положительный эффект лечения у наших больных был получен в 2/3 случаев, что мы расцениваем, как очень хороший результат. Следует, однако, отметить, что действие Дицетела с оценкой эффективности "отлично" в наших наблюдениях отмечено лишь у небольшого количества больных. В подавляющем большинстве случаев результаты были хорошими и удовлетворительными. Мы полагаем, что значительное, но не полное купирование боли обусловлено монотерапией Дицетелом, в то время как лечение СРК требует комплексного патогенетического подхода, включающего влияние на центральную и периферическую нервную систему, применение психотропных и слабительных средств, а в перспективе использование препаратов, регулирующих работу серотониновых рецепторов [12]. Отсутствие эффекта у некоторых больных мы также связываем с монотерапией. Наши результаты совпадают с более ранними исследованиями по оценке эффективности Дицетела, в которых частота хороших и очень хороших результатов по уменьшению интенсивности боли при СРК достигала 60-64% [14,21].

Интересно, что у части больных СРК с запором на фоне приема Дицетела появился самостоятельный стул. Это было отмечено у пациентов с легким и умеренно выраженным болевым синдромом. Возможно, что применение слабительных средств не всегда необходимо больным СРК, может быть достаточно восстановления кишечного транзита спазмолитиками. Сходные данные были получены J. Delmont в двойном слепом рандомизированном исследовании Дицетела у 60 пациентов СРК. Было отмечено статистически достоверное исчезновение боли и запора при приеме Дицетела по сравнению с плацебо [8]. Влияние Дицетела на скорость транзита по толстой кишке было установлено у здоровых добровольцев при приеме 50 мг Дицетела трижды в день. Эти изменения были наиболее выражены в нисходящем и ректосигмоидном отделах кишки [11].

Переносимость препарата была в целом хорошая, кроме 1 случая (3,3%), когда у больного усилилась боль на фоне приема препарата. В других исследованиях также отмечена хорошая переносимость Дицетела [21]. Сходная c нашей частота слабо выраженных побочных эффектов (4%) приведена в исследовании B. Noel [18].

В заключение следует сказать, что Дицетел, являясь миотропным спазмолитиком, селективно влияющим на тонус гладких мышц ЖКТ, может с успехом применяться при лечении абдоминальной боли у больных СРК. Наиболее целесообразно включение Дицетела в общий комплекс лечебных мероприятий, но в ряде случаев при умеренно выраженном болевом синдроме он может быть эффективен и в виде монотерапии.

Выводы

• Интенсивность абдоминальной боли одинакова у больных СРК с запором и без него. Запор, по-видимому, не вносит дополнительных механизмов в развитие болевого синдрома у пациентов.
• Степень снижения интенсивности боли под влиянием Дицетела у больных СРК с запором и без него практически одинакова.
• Дицетел в виде монотерапии при курсовом применении дает положительный клинический эффект более, чем у 60% больных независимо от клинического варианта СРК.
• В ряде случаев уменьшение интенсивности боли на фоне Дицетела сопровождается нормализацией стула без дополнительного приема слабительных.

Литература
1. Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применениюю- Фарматека.- 2002, № 9, стр.40-46
2. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка.- Л., Наука.-1981.-215 с.
3. Полуэктова Е.А. Боль в животе при функциональных расстройствах кишечника.- Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии.- 2001.- № 2, с.27-33
4. Фролькис А.В. Фармакологическая регуляция функций кишечника.-Л., Наука.-1981.-204 с.
5. Bulat R., Caldarelli C., Tougas G. Therapeutic utility of antispasmodics in IBS.-In: Irritable bowel syndrome. Ed. by Camilleri M., Spiller R.-W.B.Saunders, 2002
6. Camilleri M. Review article: clinical evidence to support current therapies of irritable bowel syndrome.- Aliment Pharmacol Ther.- 1999.-v.13, suppl. 2, p.48-53
7. Costa M., Simon J.H. The Enteric Nervous System.-Amer.J.Gastroenterol.-1994.-v.89, № 8, p.S129-S137
8. Delmont J. The advantage of adding a musculotropic antispasmodic agent to bran in the treatment of painful constipation in functional bowel syndrome.- Med. Chir.Dig.-1981.- v.10.-p.365-370
9. Drossman D.A. Review article: an integrated approach to the irritable bowel syndrome.- Aliment. Pharmacol. Ther.- 1999.-v.13, suppl. 2, p.3-14
10. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process.- Gut.- 1999.- v.45, suppl. II, p.1-5
11. Froguel E., Chaussade S., Roche M. et al. Effect of an intestinal smooth muscle calcium channel blocker (pinavrium bromide) on colonic transit time in humans.- J.Gastrointest. Motil.-1990.- v.2 (3).-p. 176-179
12. Gershon M.D. Review article: roles played 5-hydroxytryptamine in the physiology of the bowel.- Aliment Pharmacol Ther.- 1999.-v.13, suppl. 2, p.15-30
13. Guerot C., Khemache A., Sebbah J. et al. Electrophisiological study of intravenous pinaverium bromide in cardiology.- Curr. Med. Res. Opin.-1988.-v.11 (2).-p. 73-79
14. Levy C.I., Charbonnier A., Cachin M. Pinoverium bromide and irritable colon.- Sem.Hop.Paris Ther. 1977.- v.53 (7-8).-p. 372-374
15. Kamm M.A., Lennard-Jones J. Constipation.-Wrightson Biomedical Publishing LTD.- 1994.- 402 p.
16. Malagelada J.R. Review article: clinical pharmacology models of irritable bowel syndrome.- .- Aliment Pharmacol Ther.- 1999.-v.13, suppl. 2, p.57-64
17. McCallum R.W. The role of calcium and calcium antagonism in motility disorders of the gastrointestinal tract.- In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.- Experta Medica.-1989.-p. 28-31
18. Noel B. Estudio multicentrico del bromuro de pinaverio en syndrome de colon irritable llevado a cabo en Mexico (Multicentre study of pinaverium bromide in irritable bowel syndrome completed in Mexico).- Invest. Med. Intern.-1988.-v.15.-p. 190-196
19. Pinoverium bromide (Dicetel) .- In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.- Experta Medica.-1989.-p. 42-45
20. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain .-Gut.- 1999.- v.45, suppl.II, p.43-47
21. Virat J., Hueber D. Douleur due a la colonopathie et Dicetel. - Prat Med.- 1987.-v.43.-p.32-34
22. Wesdorp ICE. The central role of Ca++ as mediator of gastrointestinal motility.-In: Calcium antagonism & Gastrointestinal motility.- Experta Medica.-1989.-p. 20-27
23. Wood J.D.,Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology.- Gut.- 1999.- v.45, suppl. II, p.6-16