Инфликсимаб (Ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона

Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В.

Болезнь Крона (БК) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта.

Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в кишечнике, хотя могут поражаться все отделы желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, ротовую полость, язык.

Гистологическая картина БК харктеризуется неспецифическим иммунным воспалением с вовлечением в процесс всех слоев кишечной стенки. Воспаление имеет регионарный характер, при котором зоны воспалительной инфильтрации чередуются с относительно не измененными участками кишки. В зоне инфильтрации образуются глубокие язвы-трещины, также проникающие через все слои кишечной стенки. Патогномоничным гистологическим признаком является наличие эпителиоидных гранулем, состоящих из гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Ланганса [1].

В клинической картине заболевания доминируют диарея, постоянные локализованные боли в животе, соответствующие месту поражения, лихорадка, прогрессирующая анемия [2]. Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки определяют спектр осложнений БК: стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты, межорганные и наружные (кишечно-кожные) свищи и абсцессы. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, свищи, стриктуры прямой кишки и глубокие анальные трещины. Даже при адекватном лечении у большинства больных заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания.

Патогенез гранулематозного воспаления при БК опосредован двумя основными факторами: во-первых, нарушением клеточного иммунитета и дисбалансом Т-хелперов 1 и 2 типов с преимущественной активацией Т-хелперов 1 типа; во-вторых, с нарушением баланса цитокинов в слизистой оболочке кишки с преобладанием провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения и дефицитом противовоспалительных регуляторных цитокинов [4,5,23,34]. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, и соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [19,34]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др., фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-a), интерферон- гамма (ИФ-g). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1рa), трансформирующий ростовой фактор-b (ТРФ-b) [21].

Патогенетические механизмы воспалительных и аутоиммунных заболеваний разделяют по доминирующему субклассу активированных Т-лимфоцитов в очаге поражения и, соответственно, по профилю вырабатываемых ими цитокинов [4]. Так, ревматоидный артрит и БК ассоциированы с Т-хелперным иммунным ответом 1-типа, при котором основными медиаторами являются ИЛ-2 и ИФ-g [23]. Общность нарушений иммунных механизмов при этих заболеваниях определяют общие подходы к их лечению.

Среди цитокинов с воспалительным действием одним из наиболее активных является ФНО-a. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и в форме растворимого тримера [4,36]. ФНО-a синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т-хелперами 1 типа, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником.

В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т и В-лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. В патологических условиях ФНО-a ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием включают [4,34,36]:

• активацию нейтрофилов, Т и В-лимфоцитов, в том числе, Тх1 и синтез соответствующих провоспалительных медиаторов- ИЛ-2, ИФ-g;
• активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6;
• стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии - лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
• образование острофазных воспалительных белков печенью (С-реактивного белка, серомукоида, a-1-антитрипсина);
• индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
• увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
• увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
• торможение апоптоза воспалительных клеток;
• индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах;
• стимуляция остеопороза и остеомаляции.

В формировании гранулем при БК ФНО-a играет главенствующую роль [36]. Гранулема состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток, которые формируются из Т-клеток (CD4+) и моноцитов/макрофагов. Взаимодействие между ними регулируется цитокинами: ФНО-a и ИФ-g и ИЛ-1b. Присутствие ФНО-a обязательное условие образования гранулемы.

Базисная патогенетическая терапия БК включает три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры [2]. 5-АСК (сульфасалазин, месалазин) применяет для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточной.

Кортикостероидные гормоны (преднизолон и его метилированные аналоги, гидрокортизон, будесонид) были и остаются наиболее широко применяемыми средствами для лечения БК с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания. Механизм действия кортикостероидов и аминосалицилатов заключается в ингибировании синтеза воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения [30,36].

Несмотря на широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний стероидные гормоны часто не дают позитивных результатов, а длительный прием препаратов чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами назначают препараты резерва - иммуносупрессоры (азатиоприн, метотрексат) [26,27,33]. Применение иммуносупрессоров, к сожалению, не решает полностью проблему лечения рефрактерных форм БК. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата колеблется в интервале 40-70% [12,14,26,27]. Кроме того, применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов, свойственных цитостатикам (тошнота, рвота, диарея, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие и др.). Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.

Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта азатиоприна необходим срок 3-4 мес. (для метотрексата несколько меньше), из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они используются для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Таким образом, лечение иммуносупрессорами лимитировано побочными эффектами, медленно развивающимся действием и недостаточной эффективностью. Практически, альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное лечение.

Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в популяции больных БК в среднем в 35% и приводит к тяжелым осложнениям, оперативным вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста [2]. В исследованиях В. Moun с соавторами показано, что риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47% [16]. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время, как у 36% формируется стероидозависимость и у 20% стероидорезистентность [10,17]. Анализ естественного течения БК показывает, что, у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10-15% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью [18]. Независимо от характера течения БК примерно у 60% больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки [15]. Отсутствие эффекта от кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии даже без осложнений также является показанием к операции - резекции пораженного участка. Нет, однако, никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, т.к. естественное течение БК не прерывается после операции. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20-40% в течение 5 лет после резекции и, как минимум, 1/3 больных нуждается в повторной операции [25].

Несовершенство существующих методов лечения и необходимость снижения числа операций выдвигают на первый план поиски новых подходов к терапии. Все новые возможности учитывают современные представления о патогенезе БК и участии цитокинов в этом процессе и направлены на оптимизацию лечения рефрактерных форм ВЗК, на преодоление стероидорезистентности.

Прогресс в лечении БК заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стратегии. Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и о возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами [23,31,36]. Теоретически, любые звенья воспалительного каскада являются селективными мишенями и точками приложения лекарственных препаратов биологического действия. Биологических методов на сегодняшний день достаточно много, но лишь некоторые из них уже вошли в клиническую практику.

В рамках биологической стратегии наиболее перспективной на сегодняшний день представляется стратегия ингибирования фактора некроза опухоли, поскольку именно это цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии гранулематозного воспаления при БК [34,36]. Применение антител к ФНО-a - это реальный путь ограничения гранулематозного воспаления путем связывания растворимых тримеров ФНО и, опосредовано, ингибирования активации CD4+.

В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО-a, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1 (25% мышиного белка и 75% человеческого иммуноглобулина). Инфликсимаб специфически связывает человеческий ФНО-a, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому ФНО-тримеру, но блокирует и мембрансвязанный ФНО. Препарат вызывает лизис клеток воспалительного инфильтрата, усиливает апоптоз активированных Т-лимфоцитов [11,23,34].

Ремикейд зарегистрирован в России в 2001 г. по двум основным показаниям - ревматоидный артрит и БК, сходных по механизмам развития воспаления. При БК инфликсимаб используется в случаях заболевания, устойчивого к действию стероидных гормонов и иммуносупрессоров, активен как при среднетяжелых, так и при тяжелых формах БК [26,27,28]. Препарат обладает пролонгированным действием. При не осложненном течении БК достаточно однократного внутривенного введения для достижения ремиссии. При наличии свищей рекомендуется 3 инфузии с интервалом в 2 недели [20]. Оптимальная доза, по данным контролируемых исследований, составляет 5 мг/кг массы тела, увеличение дозы до 10 мг/кг не приводит к повышению частоты клинического ответа [23]. Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8-12 недель концентрация препарата в сыворотке снижается, поэтому для поддержания клинического ответа и ремиссии рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель [23].

В контролируемых мультицентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50-82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25-48% [13,20,35].

В самом крупном клиническом исследовании (ACCENT I) показано, что при БК Частота поддержания ремиссии в результате терапии Ремикейдом в течение 30 недель после однократного введения составляет 39-44% и не зависит от начальной дозы препарата - 5 или 10 мг/кг. По сравнению с плацебо в группах, получавших Ремикейд, в 3 раза больше пациентов, у которых на 54 неделе продолжалась ремиссия БК. Кроме того, исследование ACCENT I показало, что терапия инфликсимабом безопасна, хорошо переносится и позволяет отказаться от кортикостероидов [13]. К 22 неделе у всех пациентов, получавших инфликсимаб, стероиды были отменены и поддерживающая терапия Ремикейдом в 2,2 раза увеличивает возможность ремиссии на 30 и 54 неделях и позволяет отменить ГКС.

Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR и уменьшается содержание ФНО и молекул адгезии в колонобиоптатах [7,8]. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индексом Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата [9]. Cнижение гистологической активности показано также в исследованиях с меченым технецием по количеству лейкоцитов, мигрирующих в зону воспаления [32]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение [33]. Опыт лечения 500 больных рефрактерной БК в клинике Мэйо также продемонстрировал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба [21]. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [22,24].

Побочных эффекты инфликсимаба изучены по данным нескольких плацебо-контролируемых исследований, в которые был включен 771 пациент с ревматоидным артритом и БК [29]. Реакции, связанные с непосредственным введением препарата и наблюдаемые в течение первых 2 часов после инъекции (лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь, одышка, гипо- или гипертензия) отмечались в 17% случаев против 7% при применении плацебо. В течение 27 недель наблюдения после последней инъекции у 26% пациентов, получавших инфликсимаб против 16%, получавших плацебо, зафиксированы различные инфекции (чаще всего респираторные) и гнойно-воспалительные процессы, которые, в большинстве случаев, не носили серьезного характера. Менее, чем у 2% больных потребовалась отмена препарата в связи с развитием побочных реакций. По данным S. Hanauer с соавторами, различные инфекции, требовавшие дополнительного лечения, развивались у 29% больных, у 12% отмечены посттрансфузионные реакции [13].

Наибольшую опасность представляет реактивация старых очагов туберкулеза под влиянием инфликсимаба. Больные (особенно, имевшие туберкулез в анамнезе) перед началом лечения должны быть тщательно обследованы рентгенологически и с помощью туберкулиновых проб, и при необходимости консультированы фтизиатром.

Примерно у 13% пациентов, получавших инфликсимаб, отмечено появление антител к нему (НАСА - Human antihimeric antibodies), однако наличие этих антител не снижало эффективности препарата [23].

Закончились многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования ACT I и ACT II, в которых оценивалась эффективность и безопасность Ремикейда при активном язвенному колите (ЯК). В них было включено 364 пациента со средне-тяжелым и тяжелым течением ЯК, не отвечавших на по крайней мере один препарат стандартной базисной терапии. Ремикедй вводили в дозировке 5 или 10 мг, результаты оценивали на 22 и 46 неделе лечения.

К 8 неделе ремиссии достигли от 30 до 40% пациентов, получавших Ремикейд, и более 60% достигли эндоскопического заживления, достигнутое улучшение сохранялось до конца исследований. В настоящий момент данное показание находится в процессе регистрации в странах Европейского Союза.

Российский опыт применения Ремикейда при БК основан на результатах клинических испытаний IV фазы, проведенных в трех исследовательских центрах (ГНЦ колопрктологии, МОНИКИ, Областная больница г. Липецка) [6]. В исследование было включено 23 пациента БК, не ответивших на лечение кортикостероидами, с локализацией процесса в подвздошной и толстой кишке (21 больной) и с сочетанным поражением толстой кишки и верхних отделов ЖКТ (2 больных). У 1 пациента заболевание осложнилось формирование ректовагинального свища. Индекс Беста у всех больных соответствовал тяжелому или среднетяжелому течению (220-450 баллов). Результаты проведенного исследования показали, что Ремикейд хорошо купирует рефрактерные обострения БК, клинический эффект был достигнут у 12 больных (52%). Двое больных были оперированы, у остальных эффект был умеренный. В течение последующего года после однократной инфузии ремиссия сохранялась у 35% пациентов. В целом, полученные результаты соотвествуют данным международных контролируемых исследований. Побочные эфекты были зафиксированы в одном случае.

Наш собственный опыт примения Ремикейда также свидетельствует о его эффективности при рефрактерных формах БК [3]. Мы наблюдали 8 пациентов БК (колитом или илеоколитом), резистентных к стероидам с индексом активности 220-400. Через 4 недели после введения ремикейда положительная динамика отмечена у 5 из 8 больных (62,5%) - уменьшение или исчезновение болевого синдрома, уменьшение частоты стула. Через 8 недель боль в животе сохранялась у 3 больных, стул 2-3 раза в сутки у 4 больных. Индекс активности снизился к концу 8 недели на 50-86 пунктов у 5 больных, менее чем на 50 пунктов у 2 больных, 1 больной был оперирован в связи с неэффективностью лечения. Таким образом, у подавляющего большинства больных в течение 8 недель была достигнута положительная динамика. Через 16 и 24 недели у 5 больных индекс активности снизился до 150 и менее, у них же в течение года отмечается ремиссия, поддерживаемая 5-АСК. Побочных эффектов не было отмечено ни в одном случае.

В настоящее время разрабатывается большое количество «биологических» методов лечения, основанных на влиянии на различные цитокины. Все новые направления в лечении БК, по-видимому, перспективны, но пока обоснованы только теоретически и не получили практического развития. Единственным достаточно эффективным и безопасным методом при рефрактерном течении БК и уже имеющим клиническое подтверждение является инфликсимаб.

Литература
1. Аруин Л.О., Капуллер Л.Л., Исаков В.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., Триада-Х.- 1998, 496 с.
2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона// М.,Триада, 130 с.
3. Морозова Н.А., Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Златкина А.Р. Опыт применения ремикейда (инфликсимаба) у больных болезнью Крона. // Гастроэнтнрология Санкт-Петербурга, 2004, № 9, материалы 6-ого Международного Славянско-Бантийского научного форума.
4. Насонов Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,1999,т.IX, № 4, прилож.7, с.43-48
5. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухолей-a новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // РМЖ, 2000, т.8, № 17, с.718-722.
6. Халиф И.Л. Ремикейд: лечение болезни в третьем тысячелетии (Устное сообщение, Российская гастроэнтерологическая неделя, 2004)
7. Baert F.J., D’Haens G., Peeters M., Hiele M.I. et all. Tumor necrosis factor-a antibody (infliximab) therapy profoundly down-regulates the inflammation of Crohn’s ileocolitis.// Gastroenterology.- 1999.- v. 116.- p. 22-28
8. Chey W.Y., Hussain A., Ryan C., Potter G.D. et all. Infliximab for refractory ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol.-2001.- v. 96.- p.1860-1866
9. D’Haens G., van Deventer S.J.H., van Hogezand R., Chalmers D. et all. Endoscopic and histological healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn’s disease: a European multictnter trial. // Gastroenterology.- 1999.- v. 116.- p. 1029-1034
10. Faubion W.A., Loftus E.V., Harmsen W.S., Zinsmeister A.R. et all. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population based study // Gastroenterology. -2001.- v. 121.- p. 255-260
11. Feagan B.G. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease.// Scand. J. Gastroenterol. 2000.- v.14.-suppl. C.-6B
12. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G. et all. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease // N. Engl. J. Med.- 2000.- v.342.- p. 1627-1632
13. Hanauer S.B., Lichtenstein G.R., Colombel J.F. et all. Maintenance infliximab (Remicade) is safe, effective and steroid-sparing in Crohn’s disease: preliminary results from the Accent I trial // Gastroenterolgy.-2001.-v.120.-Suppl.1.-p.99
14. Lemann M., Zenjari T., Cosnes J., Mesnard B. Methotrexate in Crohn’s disease: long-term efficacy and toxity.- m. J. Gastroenterol. 2000.- v. 95.- p.1730-1734
15. Mechjian H.S., Switz D.M., Watts H.D., Deren J.J. et all. National Cooperative Crohn’s disease Study. Factors determining recurrence of Crohn’s disease after surgery.//Gastroenterology.- 1979.-v.77.-(4 Part 2).- p.907-913
16. Moum B., Ecbom A., Vatn M.H. et all. Clinical course during the 1st year after diagnosis of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Results of a large prospective population-based study in southeastern. Norway 1990-93 // Scand. J. Gastroenterol..- 1997.- v. 32.- p. 105-112
17. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistence and dependency in Crohn’s disease //Gut.-1994.- v.35.- p. 360-362
18. Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Disease activity courses in a regional cogort of Crohn’s disease patients.// Scand.J.Gasrtroenterol. -1995.- v.30.-p.699-706
19. Papadakis K.A., Targan S.R. Role of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ann. Rev. Med.-2000.- v.51.- p.289-298
20. Present D.H., Rutgeerts P., Targan S., Hanauer S.B. et all. Infliximab for the treatment of fistulas in patiens with Crohn’s disease.- N. Engl. J. Med.- 1999.- v. 340.- 1398-1405
21. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Infliximab for Crohn’s disease in clinical practice at the Mayo Clinic: the first 100 patients.// Am. J. Gastroenterol.- 2001.- v.96.- p. 722-729
22. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab // Gastroenterology.- 1999.- v. 117.- p. 429-432
23. Rutgeerts P. A critical assessment of new therapies in inflammatory bowel diseases.// J. Gastroenterol Hepatol.-2002.- v.17. suppl. - S177 QR
24. Rutgeerts P. Management of perianal Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14, (Suppl. C).- 7C.
25. Rutgeerts P., Geboes K., Vantrappen G., Beyls J. et all. Predictability of postoperative course of Crohn’s disease // Gastroenterology. 1990.- v. 99. - p. 956-963
26. Sanborn W.J. Steroid-dependent Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol..- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 17C.
27. Sands B.E Medical therapy of steroid-resistant Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 33C.
28. Sands B.E., Tremaine W.J., Sanborn W.J., Rutgeerts P. et all. Infliximab in the treatment of severe steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study // IBD.- 2001.-v.7.- p.83-88
29. Schaible T.F. Long-tern safety of infliximab // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 29 C.
30. Schreiber S. Aspects of the immunology of inflammatory bowel diseases. // Recent Advances in the Pathophysiology of Gastrointestinal and Liver Diseases. -Nantes.- July 1997.- p.133-171.
31. Schreiber S.,Campieri M., Colombel J.F., van Deventer S.J.H. et all. Use of anti-tumor necrosis factor agents in inflammatory bowel diseases. European guidelines for 2001-2003. //Int. J. Colorectal Dis.-2001.- v.16.- № 1.- p. 1-11
32. Schluter U., Ledeboer M., Arndt J., Griffioen G. et all. Very rapid anti-inflammatory effect of infliximab (Remicade) in Crohn’s disease as assessed by 99M TC-WBC-scintigraphy // 8-th UEGW, Brussels, Nov. 2000.
33. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn’s disease. // IBD, salicylates and other relevant therapies-Proceeding of the International IBD Symposium.- London.- 1999.- p.83-90
34. Targan S.R. Biology of inflammation in Crohn’s disease: mechanism of action of anti- TNF-a therapy. // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 13C.
35. Targan S.R., Van Deventer S.J.H., et all. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor a for Crohn’s disease.// N.Engl.J.Med. -1997.-v.337.-p.1029-1035
36. Van Deventer S.J.H Tumor necrosis factor and Crohn’s disease.- Gut. -1997. - 40 (4) . - p.443-448