Фармакологические основы антисекреторной терапии

Лапина Т.Л.

Рассмотрим современные представления о работе париетальной (обкладочной) клетки слизистой оболочки желудка - клетки, непосредственно отвечающей за кислотную продукцию, и о механизме регуляции ее функции.

Строение обкладочной клетки поляризовано: функционально ее "полюса" резко отличаются. Процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками происходит на их апикальной мембране, он основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом - Н+,К+-зависимой АТФазой. При активизации молекулы Н+,К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Ионный перенос происходит за счет энергии АТФ (34% объема клетки занято митохондриями, синтезирующими АТФ). Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки хлорид-ионов (Cl-), таким образом в просвете секреторного канальца обкладочной клетки и образуется соляная кислота. Благодаря функционированию Н+,К+-АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1). Ни одна из других клеток человеческого организма никогда не граничит со средой с такими низкими значениями рН.

На базолатеральной мембране располагается ряд рецепторов и для стимулирующих, и для ингибирующих лигандов, которые регулируют функциональную (секреторную) активность. Париетальная клетка не является обособленной структурой. Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с энтерохромаффиноподобными (ECL), гастринпродуцирующими (G) клетками и клетками, продуцирующими соматостатин (D). Стимуляция рецепторов париетальной клетки: М3 (ацетилхолином), Н2 (гистамином), ССК-В (гастрином) посредством группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонной помпы. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе - ингибировании кислотной продукции, в том числе стимулированной гистамином.

Антихолинергические или холинолитические средства имеют длительную историю использования при гиперацидных состояниях. Однако их действие не направлено специфически на М3-рецепторы обкладочных клеток: они блокируют М-холинорецепторы в различных системах органов, вызывают уменьшение секреции не только желез желудка, но и слюнных желез, бронхиальных желез, учащают сердечные сокращения, понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, расширяют зрачки. Использование атропина и метацина сопряжено с широким спектром побочных эффектов - сухость во рту, повышение внутриглазного давления, диплопия, расстройство мочеиспускания. Возможны побочные эффекты со стороны центральной нервной системы вследствие проникновения через гематоэнцефалический барьер. Селективный М-холинолитик пирензепин блокирует М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев желудка, он обладает менее выраженными нежелательными эффектами, однако по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы и давно потерял свою актуальность.

Значение гастрина в регуляции кислотной продукции обусловлено даже не прямым воздействием на париетальную клетку, а объясняется стимуляцией ECL-клеток, которые высвобождают гистамин, взаимодействующий с Н2-рецепторами обкладочной клетки. Было предпринято множество попыток по созданию эффективного антагониста гастрина. С тех пор как расшифрована структура гастрина, эти попытки в основном, были направлены на создание пептидного аналога пентагастрина, но работы не увенчались успехом. Недавно на основе бензодиазепина синтезированы непептидные антагонисты и ССК-А, и ССК-В рецепторов. Их эффективность доказана в экспериментах, а действие достаточно селективно, поэтому возможно, они и найдут клиническое применение. Однако, вряд ли эта группа препаратов по своей антисекреторной активности сможет превзойти блокаторы Н2-рецепторов гистамина.

Механизм действия блокаторов Н2-рецепторов гистамина основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н2-гистаминовых рецепторов обкладочной клетки. Антагонисты Н2-рецепторов "распознают" его, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессенджеров. Общий принцип химического строения Н2-блокаторов одинаков, однако конкретные соединения отличаются друг от друга или от гистамина, например, алифатическими радикалами. Циметидин содержит в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл, ранитидин является производным фурана, фамотидин и низатидин - тиазола. Один из наиболее эффективных и широко используемых в клинической практике Н2-блокаторов фамотидин (Квамател) относится к 3-му поколению блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах - в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина). Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше - в 2 раза по сравнению с циметидином. После внутривенного ведения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч.

Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином, и при приеме пищи) - важнейшее качество антагонистов Н2-рецепторов. В 80-е гг. ХХ века блокаторы Н2-рецепторов гистамина стали терапией выбора в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику привело к сокращению сроков заживления язвы и числа госпитализаций по поводу этого заболевания в глобальном масштабе, позволило улучшить качество жизни сотен язвенных больных.

Антагонисты Н2-рецепторов гистамина редко оказывают серьезное побочное действие, будучи безопасными в широких пределах дозировок. Редко возникают головные боли, диспепсия, аритмия (только после быстрого внутривенного введения). По-видимому, только циметидин обладает антиандрогенным эффектом, проявляющимся обратимой гинекомастией и импотенцией у больных, длительно принимающих препарат в высоких дозах.

Ингибиторы протонной помпы блокируют работу непосредственно Н+,К+- АТФазы - протонной помпы париетальной клетки, которая оказывается "выведенной из-под контроля" рецепторов ее базолатеральной мембраны.

Ингибиторы протонной помпы - производные бензимидазола. Эти соединения являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени - к протонной помпе. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений - протонирование и превращение в сульфенамид. В этой форме они образуют прочные ковалентные связи с меркапто-группами протонной помпы, которая оказывается "выключенной из работы". Для того чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность лечебного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н+,К+- АТФазы обновляется у человека за 30-48 часов.

В настоящее время наиболее распространенными классами лекарственных препаратов, которые используются для лечения гиперацидных состояний, являются блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Они являются основой ведения больных с кислотозависимыми заболеваниями.

Антисекреторный эффект

После приема per os 40 мг фамотидина (Кваматела) повышение рН более 3,5 у здоровых добровольцев наступает через 56 мин, антисекреторный эффект продолжается 11-12 часов. Однократный прием ингибиторов протонной помпы реализуется в дозозависимом ингбировании желудочной секреции: например, однократный прием 20 мг омепразола снижает стимулированную кислотную продукцию на 36% уже через 1-4 часа после приема препарата. Происходит и снижение объема желудочной секреции. Этот эффект дозозависимый и обратимый - через 2-3 дня показатели кислой секреции возвращаются к исходному уровню [Lind T. et al., 1983]. Стандартная доза омепразола 20 мг снижает средние показатели кислотности на 80% [B.K. Sharma и соавт., 1984; J. Naesdal и соавт. 1984]. Снижение средних показателей интрагастральной кислотности на фоне стандартных доз циметидина, ранитидина и фамотидина составили 55%, 69% и 70% соответственно [R.E. Pounder и соавт., 1985; R.P. Walt и соавт., 1981; P. Muller и соавт., 1984].

Клиническая реализация антисекреторного эффекта

Исследования терапии гиперацидных состояний с рН-метрией позволили провести целый ряд мета-анализов степени повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении кислотозависимых заболеваний. Так, оптимальным для заживления дуоденальной язвы считается антисекреторный препарат, который позволяет фиксировать значения рН > 3 в течение 18 часов в сутки. Для заживления рефлюкс-эзофагита критическим является значение рН > 4. Эрадикация инфекции H.pylori успешна при значениях интрагастрального рН > 5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков). Блокаторы Н2-рецепторов гистамина, например, фамотидини, оказывают существенное влияние на значения рН (что видно при сравнении с плацебо) и высокоэффективны при язвенной болезни.

Ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (> 3) для заживления язвы при однократном приеме стандартной дозы (20 мг для омепразола, 30 мг для лансопразола). Этот класс лекарственных препаратов позволил добиться существенного прогресса в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в том числе тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита. Повышение и фиксирование рН > 5 оказывается достаточным для развития синергизма ингибитора протонной помпы и двух антибиотиков в уничтожении H.pylori.

Актуальность антисекреторной терапии в практике гастроэнтеролога

Необходимость в подавлении кислотной продукции желудка возникает при целом ряде широко распространенных заболеваний и состояний.

Активная антисекреторная медикаментозная терапия служит основой ведения больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, заболеваемость которой в последние десятилетия существенно возросла. Так, ключевой симптом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - изжогу - по данным популяционного исследования С.А. Курилович и О.В. Решетникова (2000), отмечают как частый симптом 11,4% обследованных. При проведении эндоскопического исследования в амбулаторной практике диагноз рефлюкс-эзофагита устанавливается в 4,7% случаев (Л.П. Дзюба, 2002). Антисекреторная терапия при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни проводится для купирования симптоматики и заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, для устранения изжоги при эндоскопически негативной рефлюксной болезни, а затем для поддержания ремиссии в качестве ежедневного назначения или в режиме "по требованию" (последний режим приема практикуется при неэрозивной форме заболевания). Хотя и небезусловно доказанным, но все-таки весьма обоснованным представляется мощное, длительное и постоянное антисекреторное лечение при появлении в пищеводе кишечной метаплазии (пищевод Барретта) с целью предотвращения дальнейшего прогрессирования изменений слизистой оболочки, которые могут привести к аденокарциноме.

Частый прием блокаторов Н2-рецепторов гистамина у больных рефлюкс-эзофагитом обеспечивает их высокую эффективность. Н2-блокаторы (Квамател) позволяют достоверно уменьшить изжогу, хотя эндоскопические признаки эзофагита стихают лишь у 60% больных через 12 недель терапии. Использование Н2-блокаторов при рефлюкс-эзофагите по эффективности находится на одном уровне с монотерапией цизапридом и может быть рекомендовано у больных эзофагитом легкой степени тяжести. Кроме того, добавление Кваматела в вечернее время к терапии ингибиторами протонной помпы позволяет лучше контролировать ночные симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Лечение "классического" кислотозависимого заболевания - язвенной болезни (заболеваемость согласно статистическим материалам Министерства здравоохранения (2002) РФ 145:100000) - претерпело радикальные изменения: монотерапия антисекреторными препаратами отошла на второй план, а основу лечения составляет эрадикация инфекции Helicobacter pylori. Антисекреторные препараты целесообразно применять при язвенной болезни в течение ограниченного времени, необходимого для установления диагноза и подтверждения наличия инфекции H.pylori, перед началом курса эрадикационной терапии H.pylori (следует помнить, что все ингибиторы протонной помпы мешают диагностике бактерии и приводят к ложно-отрицательным результатам практически всех методов ее выявления); затем монотерапия антисекреторными средствами при обострении язвенной болезни желудка, а также при тяжелом обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, проводится после курса эрадикационной терапии H.pylori в течение 2-5 недель для достижения более эффективного заживления язвы. Понятно, что если у больных язвенной болезнью доказана непереносимость компонентов схем для эрадикации H.pylori (например, известны тяжелые аллергические реакции на амоксициллин и/или кларитромицин), то в этих редких случаях следует назначать антисекреторную терапию в полном объеме - инициальную для достижения заживления язвы, а затем постоянный поддерживающий курс блокаторами Н2-рецепторов, в частности, фамотидином (Квамател). Так, у больных язвенной болезнью при приеме препарата в дозе 40 мг/сут. боли в животе исчезают в среднем через 2,4±0,8 дня. При использовании Кваматела у группы больных язвенной болезнью (11 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, 3 больных язвенной болезнью желудка) в дозе 40 мг однократно на ночь уменьшение болей в животе наблюдалось в среднем через 3,9 дня, исчезновение - через 6,8 дня. У двух пациентов боли полностью не купировались в течение 14 дней терапии. В сроки до 2-х недель язвы зарубцевались у 13 больных (93%). Применение фамотидина в дозе 40 мг/сут. в качестве монотерапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает исчезновение болей в животе в среднем через 7,8±4,6 дней, пальпаторной болезненности - через 9,6±5,3 дня, рубцевание язв - через 20,5±2,2 дня (сроки достоверно более короткие по сравнению с контрольной группой, получавшей терапию холинолитиками, антацидами, репарантами). Прием фамотидина в дозе 40 мг/сут. позволяет достичь рубцевания язв двенадцатиперстной кишки в течение 4 нед. у 79-95% больных, в течение 6 нед. - у 95-97%. По другим данным, фамотидин в дозе 40 мг/сут. вызывал рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 86,3% больных через 4 недели приема. По данным А.А. Шептулина, прием Н2-блокаторов в средних дозах (ранитидин 300 мг/сут. или фамотидин 40 мг/сут.) вызывает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 4 недели у 75-93% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, при этом различий в терапевтической эффективности двух препаратов не наблюдается.

Несмотря на успехи в лечении "классической" язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, очевидно, что кислотозависимые заболевания "не сдают позиции". Возрастает частота эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. Так, по данным А.Е. Каратеева, В.А. Насоновой (2000), у 33,8% больных, наблюдавшихся в клинике института ревматологии РАМН и принимавших НПВП на момент проведения гастроскопии, выявлены эрозивно-язвенные изменения. Согласно T.M. MacDonald и соавт. (1997) (когортное исследование продолжительностью 3 года, включавшее 126000 больных) НПВП увеличивают риск серьезного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в 3,9 раза, а если учитывать только кровотечение и перфорацию - в 8 (!) раз. Вероятно, именно прием НПВП и ацетилсалициловой кислоты (часто безрецептурный и бессистемный) служит причиной возрастания числа желудочно-кишечных кровотечений на фоне снижения заболеваемости язвенной болезнью и плановых госпитализаций по поводу неосложненной язвенной болезни. Для профилактики возникновения НПВП-гастропатии с успехом использовали синтетический аналог простагландина Е1 мизопоростол, двойную дозу фамотидина (A. Rostom и соавт., 1999).

Антисекреторные препараты могут использоваться и у пациентов групп риска с целью профилактики развития эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Речь, в частности, идет о пациентах отделений реанимации с угрозой развития у них стрессовых язв, а также лицах, подвергающихся оперативному вмешательству. Механизм протективного действия применяемых препаратов заключается в предотвращении "пикового" выброса соляной кислоты, что может явиться разрешающим фактором в развитии эрозивно-язвенных поражений желудка, представляющих угрозу кровотечения. Опыт применения фамотидина (Кваматела) у пациентов хирургического стационара дает основание считать его эффективным как в профилактике рецидивов кровотечения в группе с высокой степенью риска, так и для предотвращения развития острых эрозивно-язвенных поражений желудка у больных, подвергающихся оперативному вмешательству. Немаловажно, что особо эффективным представляется использование парентеральной формы Кваматела, что является важным при осуществлении интенсивной терапии.

Исследования, которые выполнялись с использованием внутривенных инъекций фамотидина, также показали высокую эффективность этого препарата. Тем не менее в исследовании L.S. Welage (1988) наблюдалась достоверно более высокая эффективность фамотидина в дозе 20 мг дважды в сутки по сравнению с циметидином в дозе 300 мг 4 раза в сутки при внутривенном введении у 42-х больных отделения интенсивной терапии (p<0,001). В работе A. Al-Quorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

При внутривенном введении 20 мг фамотидина здоровым испытуемым начало действия препарата наблюдалось в среднем через 36,3±11,9 мин, если инъекция проводилась в 14:00, и через 53,6±22,3 мин при введении в 20:00. Продолжительность действия препарата составляла 6,0±1,1 ч и 11,4±1,6 ч соответственно. Данные, которые были получены в ходе исследования с помощью двойного слепого метода при внутривенном капельном введении фамотидина в дозе 3,2 или 4 мг/ч, показывают высокую эффективность данного препарата как в периоды между приемами пищи, так и на высоте пищеварения.

Из симптоматических поражений гастродуоденальной зоны язвы и эрозии, присущие синдрому Золлингера-Эллисона, некоторым эндокринным заболеваниям (например, аденоме паращитовидных желез), представляются чрезвычайно редкими. Но острые язвы обнаруживаются у большого числа - иногда у 80-90% больных, находящихся в критическом состоянии, перенесших обширные хирургические вмешательства, тяжелую травму, ожог, при сепсисе и полиорганной недостаточности. Основой лечения служит также активная антисекреторная терапия.

Антисекреторные препараты нашли широкое применение не только в лечении органических повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки, они применимы и при широко распространенных функциональных заболеваниях. Диспепсические жалобы служат причиной 4-5% всех обращений к врачам общей практики. При этом меньшая часть случаев диспепсии (33-40%) приходится на долю заболеваний, входящих в группу органической диспепсии, а большая часть (60-67%) - на долю функциональной диспепсии. Наиболее доказанным патогенетическим фактором функциональной диспепсии служат нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (расстройства аккомодации желудка в ответ на прием пищи, нарушения ритма перистальтики желудка, ослабление моторики антрального отдела и нарушения антродуоденальной координации). Важная роль в возникновении диспепсических расстройств отводится и гиперсекреции соляной кислоты. У части больных с функциональной диспепсией (примерно 17%) при суточном мониторировании выявляется сниженный уровень внутрижелудочного рН и существует корреляция между изменением этих показателей и возникновением у больных язвенноподобного варианта этого синдрома, в лечении которого успешными были антисекреторные препараты.

Анитсекреторная терапия оказывается патогенетически обоснованной при остром и хроническом панкреатите. Показатель заболеваемости по патологии поджелудочной железы (представленной в основном именно панкреатитом) по данным Министерства здравоохранения в 2002 году составил 68,2:1000000. Известно, что соляная кислота - один из основных стимулов панкреатической секреции и высвобождения секретина и холецистокинина. Секретин и холецистокинин провоцируют феномен "уклонения" ферментов в кровь при панкреатите. Таким образом, активное подавление желудочной кислотопродукции и торможение ацидификации двенадцатиперстной кишки будет тормозить высвобождение секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального полипептида. При антисекреторной поддержке возрастает эффективность ферментной терапии, так как создаются оптимальные для эффекта ферментных средств значения рН. При панкреатитах используются и блокаторы Н2-рецепторов (например, по 20 мг Кваматела в утренние часы + 40 мг в вечернее время), причем в ряде клинических случаев требуется прибегать к инъекционным формам этих препаратов.

Современные антисекреторные препараты благодаря высокой фармакологической активности имеют огромное значение в лечении гиперацидных состояний, спектр показаний к их назначению все расширяется.