Новые патогенетические подходы к терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Вознесенская Л.А.

В этиологии и патогенезе язвенной болезни 12-перстной кишки (ЯБДК) до настоящего времени остаются неясные вопросы, на которые не может ответить ни одна из существующих теорий. На современном этапе знаний возникновение язвы луковицы двенадцатиперстной ;кишки рассматривается, как следствие нарушения равновесия между защитными механизмами слизистой оболочки гастродуоденальной области и факторами агрессии, с перевесом в пользу последних. Очевидно, что язвенный процесс в двенадцатиперстной кишке является конечным этапом сложного многопланового заболевания, в патогенез которого вовлечены и ЦНС, и вегетативная нервная система, и биогенные амины и пептидные гормоны пищеварительного тракта, и микробная экспансия Н.pylori [2,4].

Cреди гуморальных регуляторных факторов органов ЖКТ важнейшее значение принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками APUD-системы. Открытие APUD-системы во многом помогло пониманию механизмов действия органов ЖКТ. В современной литературе целый ряд работ посвящен изучению функционального состояния и количественному определению эндокринных клеток слизистой оболочки гастродуоденальной области при заболеваниях ЖКТ [5,7]. Однако объемное содержание и соотношение гормонов, находящихся в секреторных гранулах эндокринных клеток ЖКТ, практически не изучено. Среди гормонов, синтезируемых клетками APUD-системы, особое место занимает мелатонин (М), обладающий целым спектром жизненноважных эффектов. Предыдущими исследованиями определены нарушения уровня и ритмики (суточной и сезонной) продукции М у больных ЯБДК [1,3]. Авторами показано, что степень нарушений продукции М прямо коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания и в эксперименте отчетливо продемонстрированы язвопротективные эффекты М на модели язв, вызванных инверсией светопериода. С учетом свойств М как на уровне организма (биоритмологические, антиоксидантные и иммуномодулирующие эффекты), так и на уровне органов ЖКТ (участие в механизмах моторики, микроциркуляции, пролиферации, цитопротекции), а также результатов многочисленных экспериментальных исследований, продемонстрировавших язвопротективные эффекты М при различных моделях язв [6, 8], на настоящем этапе не вызывает сомнений роль нарушений продукции М в патогенетических механизмах возникновения и обострения ЯБДК.

Несмотря на современные достижения в терапии, ЯБДК характеризуется обострениями и не поддается окончательному излечению. В последние годы применение антихеликобактерной терапии значительно повысило эффективность противоязвенного лечения и сократило частоту возникновения рецидивов заболевания, однако реинфицирование хеликобактером, а следовательно, необходимость проведения повторной санирующей терапии со сменой антибиотика и формирование в этой связи антибиотикоустойчивых форм инфекции, диктует необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных путей лечения язвенной болезни. С этой точки зрения большой теоретический и практический интерес представляет изучение эффективности применения М в терапии больных ЯБДК в составе комбинированной терапии с базисными противоязвенными препаратами и проведения оценки влияния этой терапии на клетки APUD-системы и продуцируемые ими гормоны, участвующие в местной регуляции факторов агрессии и защиты слизистой.

В связи с вышеизложенным нами было проведено исследование эффективности применения М в составе комбинированной терапии у больных ЯБДК, находившихся на лечении в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин).

Материал и методы

Обследовано 60 больных ЯБДК в стадию обострения заболевания. В группу включались пациенты, страдающие неосложненной ЯБДК, в возрасте от 18 до 45 лет (мужчин - 42, женшин - 18), средний возраст 35±3,5 лет, без грубой сопутствующей патологии.

Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев (мужчин - 13, женщин - 2) в возрасте от 21 года до 44 лет, (средний возраст 32±3,7), без указаний на отягощенную наследственность по ЯБДК.

В процессе проведения исследования все больные методом случайной выборки были разделены на 2 группы:

I группа - 30 больных (мужчин - 20, женщин - 10) находились на монотерапии блокатором протонной помпы омепразолом в суточной дозе 40 мг (20 мг утром и 20 мг вечером);

II группа - 30 больных (мужчин - 22, женщин - 8) находились на комбинированной терапии блокатором протонной помпы омепразолом в суточной дозе 40 мг (20 мг утром и 20 мг вечером) + мелатонин (Мелаксен, фармацевтическая компания «Юнифарм» США) в суточной дозе 3 мг в вечернее время.

Обследование и лечение больных проводилось в стадию обострения ЯБДК. Всем пациентам при поступлении в клинику перед включением их в ту или иную группу проводилось общеклиническое обследование: сбор анамнеза жизни и заболевания, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, копрограмма и анализ кала на скрытую кровь, рентгеноскопия органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек. В связи с тем, что H.pylori выявляется более чем у 90% больных ЯБДК [2,4], его определение у больных обследованной группы не представлялось целесообразным. Верификация диагноза и стадии заболевания проводилась с помощью эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) по обычной методике.

Повторное ЭГДС осуществляли через каждые 14 и 21 день, далее, по мере необходимости, каждые 7 дней. Во время ЭГДС из антрального отдела желудка брали биоптаты для морфологических исследований. Биопсийный материал забирали дважды: в стадию клинико-эндоскопического обострения до начала противоязвенной терапии и после рубцевания язвенного дефекта в стадию клинико-эндоскопической ремиссии.

Гастробиоптаты для морфологической и морфометрической оценки фиксировали кислой жидкостью Буэна в течение 24 часов. Обезвоженный материал заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 7 мкм помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L- лизина.

Характер изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка оценивали в соответствии с Сиднейской системой (пересмотр 1994 года). Топографию изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка, глубину поражения (поверхностный, атрофический с указанием степени атрофии), степень активности и выраженности воспаления, а также наличие или отсутствие очагов кишечной метаплазии определяли с использованием визуально-аналоговой шкалы (д. м. н. О.А. Склянская).

Для иммуногистохимического выявления G - (гастринпродуцирующих), D - (соматостатинпродуцирующих) и ЕС - (серотонинпродуцирующих энтерохромаффинных) клеток применяли поликлональные кроличьи антитела к гастрину, соматостатину и серотонину (Novocastra, 1:1000; биотин - стрептавидин - пероксидазный набор (ISN); Amersham, 1:100).

Измерения проводили в 15 полях зрения (объектив х 40) по трем срезам исследуемого органа. Объемную долю эндокринных клеток использовали, как интегральный показатель содержания структур в объеме ткани (отношение суммарной площади сечений иммуноокрашенных клеток к тестовой площади среза биоптата, %). Оптическая плотность интенсивности иммуногистохимического окрашивания структур на срезе измерялась в относительных единицах.

Количественные исследования выполнены с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений IMSTAR (Франция) с применением прикладных лицензионных программ Morphostar-2 и Colquant-2 согласно основным принципам стереологии в морфометрии. Исследования выполнены на базе Mедицинского радиологического научного центра РАМН (проф. И.М. Кветной, к.м.н. В.В. Попучиев, Л.Н. Михина).

Для электронномикроскопического исследования биопсийный материал фиксировали в 2%-ном растворе глютеральдегида, затем дофиксировали в осмии, далее материал заливали в эпон-812. Полутонкие и ультратонкие срезы делали на ультрамикротоме LKB-3 (Швеция). Материал просматривали и фотографировали на электронном микроскопе PJEOL - 1200CX II (Япония). Работа выполнена в лаборатории гистохимии и электронной микроскопии Российского онкологического научного центра РАМН (проф. Н.Т. Райхлин).

Математическая обработка материала включала в себя оценку полученных данных методом ANOVA, использование стандартных методов вариационной статистики: расчет средних значений (М), ошибки средних значений (m), критерия Стьюдента (Т). Достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Морфологическое исследование слизистой антрального отдела у больных в стадию обострения до начала терапии позволило определить у 42 больных (70%) - хронический атрофический гастрит, у 18 больных (30%) - хронический поверхностный гастрит. Степень выраженности антрального атрофического гастрита колебалась от слабой (I ст.) у 3 больных (7%) до умеренной (II ст.) у 14 больных (33%) и выраженной (III ст.) - 25 больных (60%). Степень выраженности поверхностного антрального гастрита была умеренной (II ст.) у 8 больных (44%), выраженной (III ст.) у 10 больных (56%). В данной выборке пациентов не отмечалось наличия слабой степени выраженности поверхностного гастрита в антральном отделе. В процессе исследования выявлено, что атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка была слабо выражена (I ст.) - у 32 больных (76%), умеренно (II ст.) - у 8 больных (19%) и значительно выражена (III ст.) - у 2 больных (5%). Из 42 больных с хроническим атрофическим антральным гастритом у 8 больных, что составляет 20%, была выявлена перестройка эпителия по кишечному типу (кишечная метаплазия): полная у 2 больных (5%) и неполная у 6 больных (14%). До лечения в антральном отделе желудка в стадию обострения ЯБДК преобладала умеренная (II ст.) активность гастрита - 31 больной (52%), у 16 больных (27%) гастрит был III ст. активности и у 13 больных (21%) гастрит был I ст. активности.

Таким образом, в стадию обострения ЯБДК в антральном отделе нами выявлено преобладание атрофического гастрита - 70%, при этом определено превалирование слабой степени выраженности атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка (I ст.) - у 32 больных (76%). Кишечная метаплазия эпителия выявлена у 8-х больных (20%) с хроническим атрофическим антральным гастритом. Степень выраженности воспаления в антральном отделе при различных вариантах гастрита чаще была максимальной - III ст. (58%), реже - II ст. (37%) и I cт. (5%) выраженности. При этом умеренная (II ст.) - 31 больной (52%) и высокая (III ст.) - 16 больных (27%) степень активности гастрита выявлялась чаще, чем слабо активная (I ст.) - 13 больных (21%). Все эти факты говорят о значительной степени воспалительных процессов в слизистой оболочке антрального отдела желудка при ЯБДК в стадию обострения до начала терапии.

Проведенное электронномикроскопическое исследование биопсийного материала до различных вариантов терапии позволило исследовать ультраструктурные особенности клеток слизистой оболочки антрального отдела желудка. Определено, что в стадию обострения происходит снижение степени ультраструктурной дифференцировки и, соответственно, функциональной активности в части клеток покровного эпителия, расположенного как в области желудочных ямок, так и шейки желез, что документируется уменьшением в этих клетках специфических секреторных гранул, структур шероховатого эндоплазматического ретикулума и других органоидов. В стадию обострения у части различного типа эпителиальных клеток обнаруживаются дистрофические изменения, характеризующиеся набуханием митохондрий, разрушением в них крист, очаговым отеком цитоплазмы, изменением мембранных структур и других органоидов. Отмечаются очаги воспалительной инфильтрации подслизистого слоя (иногда и слизистой оболочки), состоящие преимущественно из нейтрофилов и, в меньшей степени, из лимфоцитов. Данные результаты подтверждают вышеизложенные факты, полученные при световой микроскопии, о значительном воспалительном процессе в слизистой оболочке и подслизистом слое антрального отдела желудка в стадию обострения ЯБДК.

При анализе полученных результатов иммуногистохимического исследования гастринпродуцирующих G-клеток, соматостатинпродуцирующих D-клеток и энтерохромаффинных ЕС-клеток, а также находящихся внутриклеточно гастрина (Г), соматостатина (СС) и серотонина (СР) нами выявлено, что у больных в стадию обострения в слизистой антрального отдела желудка отмечается достоверное повышение в 2,6 раза количества G-клеток по сравнению с контрольной группой и достоверное повышение в 1,6 раза содержащегося в них Г. Количество D-клеток и внутриклеточного СС достоверно снижено в 1,5 раза по сравнению с контрольной группой. Для оценки баланса факторов агрессии и защиты слизистой на уровне гормонального звена нами введены соотношения G/D-клеток и продуцируемых ими гормонов-Г/СС. Определено, что в стадию обострения по сравнению с контрольной группой достоверно увеличено соотношение количества G/D-клеток и увеличено соотношение содержащихся в них гормонов - Г/СС. Полученные результаты свидетельствуют о резком усилении факторов агрессии и снижении факторов защиты слизистой на уровне гормонального звена в стадию обострения ЯБДК.

При иммуногистохимическом исследовании содержания в слизистой антрального отдела ЕС-клеток определена тенденция к уменьшению их количества и достоверное снижение в 1,27 раза внутриклеточного СР по сравнению с контрольной группой. Этот факт можно трактовать двояко: с одной стороны, снижение ЕС-клеток и содержащегося в них СР может косвенно свидетельствовать об уменьшении продукции эндогенного М, непосредственным предшественником которого является СР, что можно расценивать, как свидетельство снижения активности факторов защиты в стадию обострения ЯБДК с учетом широкого спектра антиульцерозных эффектов эндогенного М. С другой стороны, уменьшение внутриклеточного содержания СР и количества ЕС- клеток говорит о снижении продукции самого СР, что является прямым свидетельством компенсаторного усиления факторов защиты в эту стадию, так как СР обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом, с четким влиянием на микроциркуляцию слизистой, кроме того, он обладает стимулирующим эффектом на моторику ЖКТ и способствует более быстрому опорожнению желудка, что, в свою очередь, приводит к закислению содержимого двенадцатиперстной кишки. Нам представляется, что более значимым является второй механизм, так как известно, что одним из клинических проявлений обострения ЯБДК является появление склонности к запорам, а именно снижение продукции СР может объяснить этот широко известный факт, в то время как значимое снижение продукции эндогенного М должно приводить к ослаблению ингибиторных влияний на моторику кишки. Можно также предположить, что в стадию обострения в противовес к увеличению соотношения G/D - клеток и Г/СС компенсаторно увеличивается внутриклеточное соотношение М/СР в ЕС- клетках.

Таким образом, стадия обострения ЯБДК по данным световой и электронной микроскопии характеризуется высокой степенью выраженности антрального гастрита, умеренной и сильной степенью активности воспаления слизистой оболочки и подслизистого слоя антрального отдела желудка. По данным иммуногистохимического исследования установлен дисбаланс между гормонопродуцирующими клетками антрального отдела желудка и содержащимися в них гормонами с отчетливым преобладанием гормонов, стимулирующих факторы агрессии, по сравнению с контролем.

В процессе исследования нами не выявлено достоверной разницы в сроках исчезновения болевого и диспептического синдромов (в I группе эти синдромы купировались в сроки 3±1 день, во II группе - 2±1 день), а также в сроках рубцевания язвенных дефектов (в I группе рубцевание отмечалось через 18±2 дня, во II группе - через 16±2 дня ) у пациентов, находившихся на различных видах терапии. Необходимо отметить, что у пациентов II группы наблюдалось улучшение качества сна и более ровный фон настроения.

При изучении морфологической картины слизистой антрального отдела желудка в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после различных схем лечения нами выявлено, что на фоне монотерапии омепразолом III степень выраженности антрального гастрита снизилась с 57% (17 человек) до 20% (6 человек). II и I степени выраженности гастрита после терапии омепразолом определялись у большего количества больных по сравнению со стадией обострения. Соответственно II ст. определена у 16 (53%) больных, а в стадию обострения она выявлялась у 12 (40%), I ст. определена у 8 (27%) больных, а в стадию обострения она выявлялась у 1 (3%) больного. Степень активности антрального гастрита после терапии омепразолом оставалась тяжелой (III cт.) только в 3% - у 1 человека с атрофическим вариантом гастрита. II степень активности снизилась до 17% (5 человек) по сравнению с 50% (15 человек) до терапии. У большинства больных после терапии омепразолом определена I ст. активности (53%) - 16 человек. 0 ст. активности после терапии омепразолом выявлена у 8 (27% ) человек, в то время как до терапии 0 ст. активности гастрита отсутствовала.

Таким образом, после терапии омепразолом в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК отмечается снижение выраженности и активности воспаления в антральном отделе желудка по сравнению со стадией обострения. Степень выраженности гастрита снизилась с выраженной III ст. до умеренной II ст. у 65% больных, с умеренной II ст. до слабой I ст. у 58%. У 27% (8 человек) определена неактивная 0 ст., в то время как до терапии 0 ст. активности гастрита отсутствовала, а у большинства больных после терапии определена I ст. активности (53%) - 16 человек. Следовательно, на терапии омепразолом в целом по группе происходит снижение активности и выраженности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка, но несмотря на это у некоторых больных продолжают оставаться значимые морфологические изменения слизистой: у 20% сохраняется выраженная (III ст.) гастрита и его активность в антральном отделе остается тяжелой (III cт.) у 3%.

При морфологическом исследовании слизистой антрального отдела желудка в стадию клинико-эндоскопической ремиссии у больных после курса комбинированной терапии омепразол + Мелаксен нами установлено, что III ст. выраженности антрального гастрита снизилась по сравнению со стадией обострения с 60% (18 человек) до 13% (4 человек). Количество больных с умеренной (II ст.) степенью выраженности гастрита после комбинированной терапии увеличилось с 33% (10 человек) до 50% (15 человек). Также возросло количество больных с легкой (I ст.) выраженностью гастрита с 7% (2 человека) до 37% (11 человек). У большинства больных после комбинированной терапии (77% - 23 человека) при гистологическом исследовании биоптатов отмечено полное исчезновение нейтрофилов в воспалительном инфильтрате слизистой оболочки антрального отдела желудка, то есть гастрит стал неактивным. У 20% больных (6 человек) был выявлен слабоактивный (I ст.) гастрит, и только у 3% - 1 человек (атрофический гастрит) была выявлена II ст. активности гастрита.

Таким образом, степень выраженности гастрита в антральном отделе желудка в группе на комбинированной терапии омепразол + Мелаксен снизилась с выраженной III ст. до умеренной II ст. у 78% больных, с умеренной II ст. до слабой I ст. - у 90%. После комбинированной терапии преобладали больные с незначительной - умеренной и легкой степенью выраженности гастрита, соответственно II ст. - 50% (15 человек) и I ст. - 33% (10 человек). У большинства больных после комбинированной терапии омепразол + Мелаксен (77% - 23 человека) гастрит стал неактивным. У 20% больных (6 человек) определен слабо активный I ст. гастрит и только у 3% выявлена II ст. активности гастрита. Все эти факты говорят о снижении активности и выраженности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка после комбинированной терапии и незначительных остаточных морфологических изменениях у больных ЯБДК в стадию клинико-эндоскопической ремиссии.

Проведенное морфологическое исследование слизистой антрального отдела желудка у больных ЯБДК в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после монотерапии омепразолом и комбинированной терапии омепразол + Мелаксен позволяет заключить, что комбинированная терапия омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом значительно улучшает морфофункциональное состояние слизистой антрального отдела желудка, что находит свое выражение в более значимом уменьшении степени, выраженности и активности антрального гастрита.

Эти данные подтверждаются результатами электронной микроскопии, при которой в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после обоих видов терапии нами выявлено увеличение степени и количества ультраструктурно дифференцированных клеток покровного эпителия по сравнению со стадией обострения. На комбинированной терапии выявленные изменения были более выражены, что свидетельствует о более значимом улучшении функционального состояния клеток, обеспечивающих протективные свойства слизистой, после терапии омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом.

При иммуногистохимическом исследовании количества G-, D- и EC-клеток антрального отдела желудка и вырабатываемых ими гормонов у пациентов с ЯБДК в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом нами определена тенденция к снижению количества G-клеток и содержащегося в них Г по сравнению со стадией обострения ЯБДК. По сравнению с контрольной группой эти показатели оставались достоверно выше. После терапии омепразолом уменьшилось соотношение количества G/D-клеткам за счет достоверного увеличения количества D-клеток в 1,2 раза, однако соотношение гормонов Г/СС, содержащихся внутриклеточно, напротив, имело тенденцию к повышению по сравнению с таковым в стадию обострения, так как содержание внутриклеточного СС достоверно не изменилось и сохраняло тенденцию к снижению. Соотношения как G/D- клеток, так и Г/СС в стадию клинико-эндоскопической ремиссии почти в 2,8 раза превышали таковые соотношения в контрольной группе, что отчетливо свидетельствует о сохранении и даже некотором усилении (судя по увеличению соотношения Г/СС по сравнению со стадией обострения) превалирования гормонально опосредованных факторов агрессии над факторами защиты слизистой в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом. Отмечается достоверное увеличение ЕС-клеток и внутриклеточного СР в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК по сравнению с таковыми в стадию обострения. После терапии омепразолом внутриклеточное содержание СР достигает сходных значений с контрольной группой. Нам представляется, что увеличение количества ЕС-клеток и внутриклеточного СР в стадию ремиссии, по всей видимости, свидетельствует и об увеличении в ЕС-клетках М, так как СР является его предшественником.

Полученные результаты подтверждают вышеприведенные данные о сохраняющихся, достаточно выраженных морфологических изменениях в антральном отделе желудка в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом. Определенное нами преобладание гормонально опосредованных факторов агрессии над факторами защиты слизистой в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии омепразолом в сочетании с сохраняющимся активным воспалением в слизистой оболочке антрального отдела желудка позволяет считать, что на фоне монотерапии омепразолом, несмотря на рубцевание язвенных дефектов, не достигается истинной ремиссии и требуется дальнейшее продолжение терапии в адекватных дозах.

При иммуногистохимическом исследовании после комбинированной терапии в стадию клинико-эндоскопической ремиссии наблюдалось достоверное снижение в 1,25 раза количества G-клеток, что, однако, было достоверно выше (в 1,8 раза), чем в контрольной группе. Содержание внутриклеточного Г достоверно снизилось в 1,5 раза по сравнению со стадией обострения ЯБДК и достоверно не отличалось от такового в контрольной группе. Достоверно, в 1,4 раза, увеличилось количество D-клеток и в 1,55 раза увеличилось содержание в них СС по сравнению со стадией обострения. Эти показатели после комбинированной терапии приблизились к таковым у лиц контрольной группы. Более того, содержание СС в D-клетках в стадию клинико-эндоскопической ремиссии было несколько выше, чем в контрольной группе. Уменьшилось соотношение G/D-клеток и Г/СС за счет достоверного увеличения количества D-клеток и содержащегося в них СС и достоверного снижения G-клеток и содержащегося в них Г по сравнению со стадией обострения. Однако, соотношение G/D-клеток в стадию клинико-эндоскопической ремиссии оставалось высоким и в 2 раза превышало это соотношение в контрольной группе, в то время как соотношение Г/СС в стадию клинико-эндоскопической ремиссии снизилось до 0,44 и практически сравнялось с таковым в контрольной группе - 0,42. Отмечаемое уменьшение ЕС-клеток и достоверное снижение внутриклеточного СР в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК после терапии омепразол + Мелаксен, по всей видимости, связано со снижением синтеза СР (как эндогенного предшественника М), в ответ на его экзогенное поступление.

Данные результаты говорят о том, что в стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии омепразол + Мелаксен практически нивелирован дисбаланс основных гормонов, участвующих в регуляции факторов агрессии и защиты слизистой.

Сравнительный анализ полученных данных позволяет заключить, что несмотря на отсутствие достоверной разницы в сроках купирования болевого и диспептического синдромов, а также в сроках рубцевания язвенных дефектов, проведенное морфологическое, электронномикроскопическое и иммуногистохимическое исследование слизистой антрального отдела у больных ЯБДК отчетливо свидетельствует, что комбинированная терапия омепразол + Мелаксен по сравнению с монотерапией омепразолом значительно улучшает морфофункциональное состояние слизистой антрального отдела желудка. Это выражается как в более значимом уменьшении степени, выраженности и активности гастрита, так и в отчетливом улучшении функционального состояния клеток, обеспечивающих протективные свойства слизистой, на комбинированной терапии по сравнению с монотерапией омепразолом. В стадию клинико-эндоскопической ремиссии после терапии как омепразолом, так и омепразол+Мелаксен отмечается снижение количества G-клеток антрального отдела желудка, но только на терапии омепразол + Мелаксен это снижение достоверно. Количество D-клеток на обоих видах терапии достоверно повышалось, но на терапии омепразол + Мелаксен это повышение было более значимым.

Содержание Г в G-клетках антрального отдела желудка в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК на терапии омепразолом осталось прежним, а на терапии омепразол + Мелаксен достоверно снизилось и приблизилось к таковому в группе здоровых. Содержание СС в D-клетках на терапии омепразолом в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК имело тенденцию к снижению, в то время как на терапии омепразол+Мелаксен достоверно увеличилось и превысило содержание внутриклеточного СС в антральном отделе желудка в контрольной группе. Содержание внутриклеточного СР в ЕС-клетках антрального отдела желудка в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК на терапии омепразолом увеличилось, а на терапии омепразол + Мелаксен снизилось.

Соотношение G/D-клеток в стадию клинико-эндоскопической ремиссии ЯБДК как на терапии омепразолом, так и на терапии омепразол + Мелаксен достоверно снизилось, однако на терапии омепразол + Мелаксен это снижение было более выражено. При этом соотношение содержания Г/СС в G-клетках и D-клетках на терапии омепразолом находилось на одинаковом уровне со стадией обострения, в то время как на терапии омепразол + Мелаксен вплотную приблизилось к значениям в контрольной группе.

Таким образом, в процессе работы нами определено, что комбинированная терапия (омепразол + Мелаксен) по сравнению с монотерапией омепразолом отчетливо улучшает морфологическую, электронномикроскопическую и иммуногистохимическую картину у больных ЯБДК, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом. Более того, выявленное нами достоверное снижение соотношения Г/СС после курсовой терапии омепразол + Мелаксен, сравнимое с таковым у лиц контрольной группы, обосновывает патогенетическое применение М в виде его лекарственной формы в составе комбинированной терапии для курсового лечения обострений ЯБДК.

Литература
1. Вознесенская Л.А. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. - Автореф. дисс. канд. мед. наук. - 1998. - М.- 27с.
2. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век - новые достижения - новые вопросы. // РМЖ. - 2002 - Т.4. - C.1 - 4.
3. Малиновская Н.К. Мелатонин и язвенная болезнь. - Автореф. дисс. докт. мед. наук. - 1998. - М. - 48с.
4. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь. - 1995. - М. - 152с.
5. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. - 1996. - Изд-во Саратовского мед. ун-та. - Саратов. - 128с.
6. Bandyopadhyay D., Biswas K., Bandyopadhyay U., Reiter R.J., Banerjee R.K. Melatonin protects against stress-induced gastric lesions by scavenging the hydroxyl radical. // J. Pineal Res. - 2000. - V.29. - Р.248-252.
7. Bubenik G.A. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. // Biol. Signals Recept. - 2001. - V.10. - Р.350-366.
8. Kato K., Murai I., Asai S., Takahashi Y., Nagata T., Komuro S., Mizuno S., Iwasaki A., Ishikawa K., Arakawa Y. Circadian rhythm of melatonin and prostaglandin in modulation of stress-induced gastric mucosal lesions in rats.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - V.16. - Suppl. 2. - Р.29-34