Коррекция нарушений пищеварения ферментными препаратами поджелудочной железы

Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т.

В своей практике нам приходится достаточно нередко встречаться с проблемой подбора адекватной ферментной терапии. Показаниями к назначению препаратов пищеварительных ферментов служат нарушения процессов полостного пищеварения, синдром панкреатической боли, расстройства желудочного пищеварения и двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Необходимость в применении ферментов возникает наиболее часто при заболеваниях поджелудочной железы (в особенности сопровождающихся ее экзокринной недостаточностью), желчевыводящих путей, желудка и кишечника.

Коррекция нарушений полостного пищеварения

Полостное пищеварение происходит в просвете тонкой кишки и в основном осуществляется, панкреатическими ферментами, поэтому ключевая роль в мальдигестии принадлежит снижению продукции или нарушению активации ферментов поджелудочной железы.

Заболевания, протекающие с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, различны и встречаются с разной частотой. Как правило, это тяжелые хронические поражения, сопровождающиеся гибелью до 90% паренхимы, или острая блокада протоковой системы. При уменьшении массы функционирующей паренхимы отмечается снижение секреции ферментов, участвующих в переваривании белков - трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы; жиров - липазы, колипазы, фосфолипазы А; углеводов - амилазы.

Причиной развития мальабсорбции в подобных случаях служит не только снижение продукции панкреатических ферментов, но и нарушение выработки бикарбонатов, смещение рН в просвете 12-перстной кишки в сторону более низких значений, а также сопутствующие расстройства моторики начальных отделов тонкой кишки по типу бульбодуоденостаза. Инактивация ферментов в более кислой среде и нарушение должного перемешивания с пищей усугубляют имеющийся дефицит их продукции. Понижение рН в 12-перстной кишке также способствует преципитации желчных кислот, что влечет за собой расстройство эмульгации жиров.

Симптомы экзокринной недостаточности поджелудочной железы включают: диарею со стеатореей, вздутие живота, нарушения трофологического статуса (вплоть до кахексии и квашиоркора), признаки дефицита жирорастворимых витаминов.

Ниже охарактеризованы основные заболевания, сопровождающиеся нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.

Развитие хронического панкреатита в большинстве случаев обусловлено хроническим употреблением алкоголя или взаимосвязано с патологией желчевыводящих путей. Морфологически характеризуется разрушением ацинусов, развитием склероза и кальцификации паренхимы. Распространенность хронического панкреатита в развитых странах составляет 22-30 случаев на 100000 населения. Отмечается тенденция к росту заболеваемости, в основном за счет повышения частоты алкогольного поражения поджелудочной железы. Линейное нарастание количества потребляемого этанола сопровождается логарифмическим нарастанием риска развития алкогольного панкреатита.

Именно для длительно протекающего алкогольного панкреатита, с массивной гибелью паренхимы, характерно развитие синдрома мальабсорбции со стеатореей, потеря веса. Нарушения обмена нередко усугубляются развитием сахарного диабета.

Муковисцидоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанное с дефектом гена муковисцидозного трансмембранного регулятора, встречается с частотой в среднем 1 на 2000 новорожденных. Недостаточность поджелудочной железы развивается примерно у 85% больных муковисцидозом и практически всегда носит обструктивный характер (вызвана закупоркой протоков вязким секретом). В поджелудочной железе наблюдается атрофия и фиброз ацинусов, образование микрокист. Диагностическое значение имеют положительные результаты потовой пробы (содержание натрия > 60 ммоль/л).

Синдром Швахмана, впервые описанный в 1964 году Schwachman Н., представляет собой второе по частоте наследственное нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. В его основе лежит гипоплазия поджелудочной железы. Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, манифестирует в младенческом возрасте и характеризуется резким снижением выработки липазы и трипсина, дисфункцией костного мозга (чаще всего - нейтропения), нарушениями развития скелета и другими патологическими изменениями. Интересно, что с возрастом имеется вероятность улучшения или нормализации функции поджелудочной железы.

Резекция поджелудочной железы. Показаниями к резекции поджелудочной железы, как правило, служат: злокачественная опухоль, некрозы поджелудочной железы, хронический панкреатит с выраженной внутрипротоковой гипертензией. Радикальным хирургическим вмешательством по поводу рака поджелудочной железы является панкреатодуоденэктомия (по Kausch-Whipple) с частичной гастрэктомией. Другие хирургические методы включают в себя расширенную или субтотальную резекцию поджелудочной железы, частичную или радикальную расширенную панкреатэктомию и тотальную панкреатэктомию. Паллиативные операции направлены на формирование билиарных или желудочных анастомозов, стентирование.

Вторичная экзокринная недостаточность поджелудочной железы развивается при тяжелых заболеваниях кишечника (целиакии, язвенном колите, болезни Крона и др.). Панкреатическая недостаточность, по всей вероятности, обусловлена нарушением продукции холецистокинина и секретина, энтерокиназы. При гастриноме может происходить инактивация ферментов под действием гиперсекреции соляной кислоты.

При заболеваниях поджелудочной железы и кишечника препараты пищеварительных ферментов назначаются с целью коррекции синдрома нарушенного переваривания и всасывания, а также с целью уменьшения выраженности болей. Заместительная терапия ферментами дает возможность повысить содержание жиров в диете и сделать питание полноценным.

В том случае если назначение ферментов носит характер заместительной терапии, показаниями для их применения служат: стеаторея более 15 г/сут. (норма 7 г/сут.), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы.

При экзокринной недостаточности поджелудочной железы важнейшее значение имеет восполнение дефицита липазы - незаменимого фермента, вырабатывающегося практически исключительно поджелудочной железой. Поэтому при выборе ферментного препарата для коррекции панкреатической недостаточности его активность принято оценивать прежде всего в липазных единицах (ЛЕ), что нередко указывается также в названии лекарственного средства.

Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат: прибавка веса, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормализация консистенции), уменьшение вздутия живота.

В ряде случаев, несмотря на назначение ферментов в высоких дозах, у пациентов сохраняются поносы со стеатореей. Возможными причинами сохранения стеатореи на фоне ферментной терапии могут быть следующие:

• При пероральном приеме липаза разрушается соляной кислотой желудочного сока быстрее протеаз:
  • липаза быстро теряет активность при рН < 4 ед.;
  • трипсин - при рН < 3 ед.;
  • при приеме панкреатина на уровне трейтцеровой связки сохраняется лишь 22% от исходной активности трипсина и 8% - липазы.
• Протеазы, содержащиеся в ферментном препарате, инактивируют липазу в просвете двенадцатиперстной кишки.
• Несоответствие между пассажем пищи из желудка и активацией принятых ферментов (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм).

Поэтому для повышения эффективности ферментной терапии при заболеваниях поджелудочной железы целесообразно: использовать микросферические ферментные препараты (Креон).

При необходимости для повышения эффективности ферментной терапии можно:

• снизить содержание соляной кислоты желудка: назначить антациды;
• подавить желудочную секрецию: назначить Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы.

Купирование панкреатической боли

Если при проведении заместительной терапии главное значение имеет липазная активность преператов, то своей способностью уменьшать выраженность "панкреатической" боли ферментные препараты обязаны протеазной активности.

Антиболевой эффект протеаз в составе ферментов связан с тем, что протеазы разрушают рилизинг-пептиды секретина и холецистокинина, высвобождающиеся в начальных отделах двенадцатиперстной кишки и стимулирующие панкреатическую секрецию. Таким образом, протеазы вызывают уменьшение панкреатической секреции и обеспечивают "функциональный покой" поджелудочной железы.

Поэтому, помимо необходимости соблюдения лечебной диеты, назначения антисекреторных средств и спазмолитиков, для купирования болей в период обострения панкреатита с выраженным болевым синдромом показано назначение ферментов, содержащих протеазы, в высокой дозе (Креон 25000, в каждой капсуле содержится 1000 МЕ протеаз).

Следует отметить, что препараты, в состав которых входят желчные кислоты, способны стимулировать панкреатическую секрецию, и таким образом при их приеме возможно нарастание "панкреатических" болей.

Нарушения желудочного пищеварения

Комплексные нарушения полостного пищеварения могут развиваться при нарушении секреции соляной кислоты и пепсина. Подобные нарушения характерны для гипо- и анацидного хронического гастрита, состояний после резекции желудка и гастрэктомии.

Гипо- и анацидные состояния развиваются при атрофическом гастрите, который может представлять собой исход хеликобактерной инфекции (диффузный атрофический гастрит) или последствие аутоиммунного воспаления (поражение дна и тела желудка). При аутоиммунном гастрите обнаруживаются антитела к париетальным клеткам желудка; характерно развитие сопутствующего аутоиммунного тиреоидита, В12-дефицитной анемии; отмечается повышенный риск развития аденокарциномы желудка.

Резекция желудка проводится по поводу опухолей, осложненной язвенной болезни, как часть сложной операции панкреатодуоденальной резекции.

Помимо снижения продукции соляной кислоты и пепсина, в развитии мальабсорбции играет роль нарушение механической подготовки пищи к последующим этапам пищеварения, ускоренное поступление пищи в 12-перстную кишку, снижение продукции панкреатических ферментов, некоординированное поступление панкреатического сока и желчи в начальные отделы тонкой кишки.

Для анацидных гастритов и постгастрорезекционных расстройств характерно ускоренное прохождение пищи по тонкой кишке, что усугубляет нарушение процессов пищеварения.

У большинства больных после гастрэктомии, по всей вероятности, также развивается вторичная экзокринная недостаточность поджелудочной железы, степень которой зависит от объема резекции и типа реконструкции ЖКТ. Наиболее тяжелая встречается после тотальной гастрэктомии в сочетании с выключением дуоденального пассажа.

Одним из направлений лечения больных с гипо- и анацидными гастритами и постгастрорезекционными расстройствами служит назначение пищеварительных ферментов. Традиционно в подобных случаях применялись препараты, содержащие компоненты слизистой оболочки желудка: пепсин и соляную кислоту. В последнее время с успехом применяют препараты, содержащие энзимы панкреатического сока - чистый панкреатин.

Наиболее эффективны при гипоацидных состояниях ферментные препараты, содержащие компоненты желчи, поскольку они способствуют усилению продукции желчи и панкреатического сока, однако их применение ограничено у больных, страдающих заболеваниями печени (так как желчные кислоты участвуют в энтерогепатической циркуляции и обладают хологенным действием), а также при холестазе, обострении язвенной болезни, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Необходимо учитывать, что желчные кислоты способны усиливать панкреатическую секрецию и повышать внутрипротоковое давление в поджелудочной железе. Поэтому одним из возможных терапевтических подходов в данном случае является назначение ферментного препарата чистого панкреатина в комбинации с препаратами урсодезоксихолевой кислоты по специально подобранной схеме.

Нарушения пищеварения в результате нарушений выделения желчи характерны для заболеваний, при которых наблюдается механический или функциональный билиарный стаз. В подобных случаях имеет место нарушение эмульгации и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. В зависимости от степени выраженности холестаза отмечаются такие симптомы, как боли в правом подреберье, вздутие живота, похудание, глинистая окраска кала, кровоточивость, остеопороз и др. При наиболее распространенной - функциональной - природе нарушения желчеоттока (гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей), помимо холекинетиков, показано назначение ферментных препаратов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты, которая благодаря наличию энтеро-гепатической циркуляции, секретируются в желчь и повышает сократительную функцию желчного пузыря, улучшает коллоидные свойства желчи.

Лекарственные формы ферментных препаратов

Для компенсации нарушения полостного пищеварения применяются ферментные препараты, которые можно подразделить на две группы: препараты, в состав которых входят только панкреатические ферменты, и препараты, в состав которых наряду с панкреатическими ферментами входят компоненты желчи.

Ферментные препараты принято дозировать в единицах активности; причем оценивается протеолитическая, липолитическая и амилолитическая активность, которые у разных препаратов неодинаковы.

Классическим ферментным препаратом можно считать панкреатин, по своему составу соответствующий "экстракту сока поджелудочной железы". По Европейской Фармакопее (1997) один миллиграмм панкреатина содержит не менее одной европейской фармакопейной (Ph. Eur.) единицы общей протеолитической активности, 15 единиц липолитической активности и 12 единиц амилолитической активности. Единицы активности по Европейской Фармакопее эквивалентны фармакопейным единицам Франции (F.I.Р.) и Великобритании (В.P.).

Фармакопея США U.S.P. отличается от Европейской в определении единиц измерения амилазы и протеазы (но не липазы). Единицы активности липазы нередко обозначают аббревиатурой ЛЕ.

Фармакологическая активность ферментных препаратов в значительной степени зависит от лекарственной формы. Существуют 2 основные формы ферментов - "традиционные" и "инкапсулированные минимикросферы".

Традиционные ферментные препараты - это таблетированные формы без энтеросолюбильной оболочки и в энтеросолюбильной оболочке, которые становятся активными в желудке или при растворении их оболочки в начальных отделах тонкой кишки. Существенными недостатками этой лекарственной формы являются отсутствие четкой "адресности" действия (активация в желудке и в самом начале тонкой кишки), недостаточно однородное перемешивание с принятой пищей.

Часть препаратов содержит в своем составе желчные кислоты.

Препараты, содержащие компоненты желчи, следует с осторожностью применять у больных, страдающих заболеваниями печени (так как желчные кислоты участвуют в энтерогепатической циркуляции и обладают хологенным действием), а также при холестазе, обострении язвенной болезни, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Необходимо учитывать, что желчные кислоты способны усиливать панкреатическую секрецию и повышать внутрипротоковое давление в поджелудочной железе.

Креон - минимикросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Минимикросферы препарата Креон имеют диаметр 1,0-1,2 мм. Размер этих частиц играет важное значение для повышения доступности фермента в фазе пищеварения. Для прохождения из желудка через пилорическую часть с твердой пищей размер микросфер должен составлять 1,4±0,3 мм.

Одной из важнейших особенностей панкреатической липазы является ее высокая чувствительность к воздействию кислоты. Поэтому чтобы обеспечить наиболе полную "доставку" препарата к месту назначения (тонкая кишка), "адресность" их действия, используются кислотоустойчивое, энтеросолюбильное покрытие микрогранул.

Действие микрогранулированного препарата с энтеросолюбильной оболочкой можно представить в виде четырех этапов:

• поступление желатиновой капсулы, содержащей гранулы ферментов, в желудок;
• растворение капсулы в желудке под действием желудочного сока и перемешивание гранул с пищей;
• поступление гранул в двенадцатиперстную кишку;
• растворение энтеросолюбильной оболочки и активация ферментов в тонкой кишке.

Микросферы хорошо перемешиваются с пищей; большая площадь контакта ферментов с химусом приближает их действие к физиологическим условиям.

Проблема недостаточной эффективности ферментных препаратов, в том числе микрогранулированных капсулированных форм наиболее часто обусловлена закислением среды в 12-перстной кишке, что сопровождается преципитацией желчных мицелл, нарушением эмульгации и переваривания жиров. Решение этой проблемы заключается в назначении антацидов за 30 мин до и через 1 ч после приема пищи или антисекреторных средств (Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы). Необходимо учитывать, что антациды, содержащие кальций или магний, могут ослаблять действие ферментов.

В других случаях элементарной причиной недостаточной эффективности ферментов может служить назначение неадекватной дозы. По отношению к Креону доза варьирует, в зависимости от характера заболевания и объема принимаемой пищи, от 10000 до 75000 ЛЕ.

Следует избегать употребления пищи, богатой клетчаткой, поскольку она снижает активность ферментов как in vitro, так и in vivo.

Правила приема. Рекомендуется принять половину или треть разовой дозы Креона в начале еды, а остальную часть - во время приема пищи.

Капсулы и минимикросферы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. При затрудненном глотании капсулы вскрывают, а минимикросферы добавляют к жидкой пище, или принимают с жидкостью (разжевывать их не следует). Смесь минимикросфер с пищей следует принимать сразу же после приготовления.

Препараты минимикросфер нельзя разжевывать и принимать с кислой пищей (с рН <5,5), так как это приводит к разрушению их оболочки, защищающей от действия желудочного сока.

Дозировка, как уже указывалось, зависит не только от тяжести заболевания, но и диеты, которой придерживается пациент.

При муковисцидозе (заболевании поджелудочной железы с резко выраженными нарушениями экзокринной функции) доза Креона зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 ЛЕ/кг на каждый прием пищи для детей меньше четырех лет, и 500 ЛЕ/кг во время приема пищи для детей старше четырех лет. Дозировку следует определять в зависимости от выраженности симптомов заболевания. Желательно, чтобы доза не превышала 10000 ЛЕ/кг массы тела в сутки. Совершенствование ферментной терапии привело к значительному улучшению состояния питания у больных муковисцидозом и способствовало существенному повышению продолжительности жизни таких больных.

Другие состояния, сопровождающиеся первичной или вторичной экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Дозировку ферментного препарата следует устанавливать с учетом индивидуальных особенностей пациента, к которым относится степень недостаточности пищеварения и содержание жира в пище. При основном приеме пищи (обед, завтрак, ужин) доза, как правило, составляет 20000-75000 единиц липазы, при легкой закуске - 5000-25000 единиц липазы. Меньшие дозы могут ослабить выраженность стеатореи, но не устранить ее.

Как известно, борьба с болью при хроническом панкреатите и раке поджелудочной железы представляет собой серьезную, порой трудноразрешимую проблему. Лечение нередко бывает комплексным и включает назначение не только обезболивающих и антисекреторных средств, но и пищеварительных ферментов.

Назначая ферментный препарат с целью коррекции нарушенного переваривания, мы уделяем главное внимание на его липазной активности. В лечении же пациентов с патологией поджелудочной железы, сопровождающейся хронической болью, не менее важно учитывать протеазную активность.

В экспериментах и исходя из клинического опыта паоказано, что существует отрицательная обратная связь между концентрацией протеаз в просвете тонкой кишки и объемом панкреатической секреции. Протеазы разрушают рилизинг-пептиды холецистокинина и секретина, вырабатывающиеся в начальных отделах тонкой кишки. Само по себе повышение эффективности пищеварения также снижает стимулирующее воздействие на секрецию поджелудочной железы. Соответственно прием препаратов с достаточно высоким содержанием протеаз активностью может способствовать снижению внутрипротокового давления и облегчению панкреатогенных болей. В связи с тем, что боль при поражении поджелудочной железы имеет сложное происхождение, у разных пациентов антиболевая активность одного и того же ферментного препарата может оказаться неодинаковой.

В исследовании O.J. Ramo и соавт. изучалась эффективность микрогранулированного препарата панкреатина. Пациенты не принимали обезболивающие средства и придерживались обычной диеты. Учитывая, ответ на прием ферментных препаратов индивидуален, авторы предложили методику самостоятельного подбора пациентами дозы микрогранулированного препарата до достижения обезболивающего эффекта. Резльтаты лечения в этой группе больных сравнивали с группой принимавших микрогранулированный препарат "по предписанию". Среднее число капсул в сутки при самостоятельном подборе дозы составило 11,4 против 5 "предписанных", а обезболивающий эффект оказался более выраженным в первой группе больных. Суммарно, суточная доза протеаз, достаточная для купирования боли, составила 4 000-5 000 М.Ед.

По данным Охлобыстина А.В. и Баярмаа Н., на фоне приема Креона наблюдалось достоверное уменьшение выраженности болей, параллельно со снижением активности эластазы кала, что отражает способность препарата снижать объем панкреатической секреции.

Побочные действия при приеме Креона могут включать индивидуальную непереносимость компонентов препарата, гиперурикемию.

В настоящее время препаратом выбора для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы являются минимикросферы панкреатина.

В большинстве случаев целесообразно назначение ферментных препаратов в течение 2-3 месяцев и поддерживающей терапии ими в течение еще 1-2 месяцев для достижения полного исчезновения симптомов панкреатита.

Экзогенные ферментные препараты применяются после частичной или тотальной резекции поджелудочной железы в качестве заместительной терапии, с целью контроля за состоянием питания. Исследования доказали эффективность ферментных препаратов в реабилитации после хирургических вмешательств на поджелудочной железе. В подобных ситуациях показан длительный курс послеоперационной ферментной терапии.

Литература
1. Охлобыстин А.В., Баярмаа Н . Применение пищеварительных ферментов в гастроэнтерологической практике.// Русский медицинский журнал, 2001, том 9, № 13-14, с. 14-18.
2. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике. // Клин. фарм. и тер., 1998, №1, с. 17-20.
3. Abrams CK, Hamosh M, Dutta SK, Hubbard VS, Hamosh P. Role of nonpancreatic lipolytic activity in exocrine pancreatic insufficiency.// Gastroenterol. - 1987. -Vol. 92. - P. 125-129.
4. Bansi D. S. et al. Fibrosing colonopathy in an adult owing to overuse of pancreatic enzyme supplements. Gut 46: 283-285 (2000).
5. Hayakawa, Т. et al. Exocrine pancreatic function in chronic liver diseases. Am J Gastroenterol 86: 201-204 (1991).
6. Ichihara, S. et al. Prevalence of pancreatitis in liver diseases of various ethiologies: An analysis of 107.754 adult autopsies in Japan. Digestion 51: 86-94 (1992).
McMahon, М. I. Acute pancreatitis: when the enzyme treatment indicated? In: Beger, H. G., Buchler, M., Gyr, K. (Eds.): The role of enzyme treatment in pancreatic disease. Digestion 54 (Suppl. 2) (1993).
7. Pap, A. et al. Replacement therapy in pancreatic insufficiency with a new pancreatin preparation respecting the physiological ratio of lipase / trypsin activity. Hepato-gastroenterol 35: 83-86 (1988).
8. Pitchumoni, С. S. Chronic pancreatitis. Pathogenesis and management of pain. J Clin Gastroenterol 27: 101-107 (1998).