Эффективность мебеверина гидрохлорида в коррекции моторных нарушений кишечника

Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Назарбекова Р.С.

У 50-70% пациентов c заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) имеются симптомы, свидетельствующие о нарушении моторной функции кишечника независимо от наличия или отсутствия органической патологии органов пищеварения [6]. В соответствии с Римским консенсусом II к функциональным заболеваниям кишечника относятся синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональный метеоризм, функциональный запор и функциональная диарея. Из указанных функциональных заболеваний наиболее значимым является СРК, который проявляется комплексом моторно-секреторных расстройств кишечника. Диагноз СРК может быть поставлен при наличии на протяжении не менее 12 (необязательно последовательных) недель в году абдоминального дискомфорта или болей, которые сочетаются не менее чем с двумя из трех следующих признаков: уменьшение после дефекации; и/или нарушение частоты стула; и/или изменение консистенции кала. Для детализации характера функциональных расстройств кишечника анализируются следующие признаки, присутствующие на протяжении не менее 25% этого времени:

• нарушение частоты стула (чаще трех раз в день или реже трех раз в неделю);
• изменение консистенции кала (твердый фрагментированный, жидкий, водянистый);
• нарушение акта дефекации (необходимость длительного натуживания, неотложные позывы, чувство неполного опорожнения кишечника);
• выделение слизи при акте дефекации;
• скопление в кишечнике газов и ощущение вздутия живота [13].

При СРК могут наблюдаться также астенические, невротические и даже психастенические симптомы (головная боль, усталость, недомогание, депрессия, беспокойство, чувство тревоги, повышенная раздражительность и др.). У значительной части больных выявляются функциональные нарушения пищевода, желудка и билиарной системы.

Основными факторами патогенеза СРК являются расстройства моторики кишечника, висцеральная гиперчувствительность, снижение толерантности к пищевым веществам, наследственная предрасположенность, предшествующие острые кишечные инфекции и психосоциальные расстройства [8]. В то же время практически все органические заболевания ЖКТ (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные опухоли, желчно-каменная болезнь, хронический панкреатит и др.), а также многие заболевания других органов и систем, при которых отмечаются поражения нервно-мышечного аппарата или наблюдается гормональный дисбаланс, также сопровождаются нарушением моторной активности пищеварительного тракта. Наличие свойственных СРК нарушений функций кишечника и клинических симптомов при многих заболеваниях ЖКТ позволило ряду авторов высказать предположение о существовании синдрома перекреста между ними. Клинические проявления, обусловленные моторными нарушениями кишечника, однотипны независимо от наличия или отсутствия структурных нарушений в нем и представлены, в первую очередь, болевым синдромом [2].

Абдоминальный болевой синдром висцерального типа является ведущим как в клинике СРК, так и органических заболеваниях кишечника. Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов во внутренних органах и проводится симпатическими волокнами. Болевые рецепторы полых органов желудочно-кишечного тракта расположены в мышечной и серозной оболочках. Основными импульсами для возникновения висцеральной боли являются повышение давления в полом органе и растяжение его стенки; реже - растяжение капсулы паренхиматозных органов, натяжение брыжейки и сосудистые нарушения.

Моторная функция желудочно-кишечного тракта определяется активностью гладкомышечных клеток, которая находится в прямой пропорциональной зависимости от концентрации в них цитозольного Са2+. Ионы кальция благодаря активации внутриклеточных биоэнергетических процессов (фосфорилирование белков, превращение АТФ в цАМФ и др.) способствуют соединению нитей актина и миозина и обеспечивают сокращение мышечного волокна. Необходимым условием для сокращения мышечного волокна является высокая активность фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении цАМФ и обеспечивает энергией процесс соединения актина с миозином. Транспорт ионов кальция в клетку осуществляется через специальные потенциалзависимые или медленные кальциевые каналы. В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов, которые различаются по биофизическим свойствам, по их локализации в тканях и по содержанию дискретных рецепторов для различных групп лекарственных препаратов - блокаторов кальциевых каналов.

В регуляции транспорта ионов кальция участвует ряд нейрогенных медиаторов: ацетилхолин, катехоламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и др. Сокращение мышечного волокна стимулируется ацетилхолином, который выделяется при активации вагуса, а его релаксация опосредуется медиатором симпатической нервной системы - норадреналином. Эндогенные опиоидные пептиды и серотонин играют двоякую роль в сократительной активности миоцитов желудочно-кишечного тракта. При стимуляции m- и d-опиоидных рецепторов, а также 5-МТ4-серотониновых рецепторов миоцитов происходит усиление, а при стимуляции k-опиоидных и 5МТ3-серотониновых рецепторов - замедление моторики пищеварительного тракта. В то же время точные механизмы действия серотонина на мышечные волокна желудочно-кишечного тракта не установлены. Имеются предположения о вовлечении в эти процессы ацетилхолина. Тахикинины (три типа пептидов: субстанция Р, нейрокинин А и В), связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их моторную активность не только в результате прямой активации, но и вследствие выделения ацетилхолина.

Нарушения двигательной функции органов пищеварения играют значительную роль в формировании не только болевого синдрома, но и большинства диспепсических расстройств (чувство переполнения в желудке, отрыжка, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, поносы, запоры). Большинство из указанных выше симптомов могут наблюдаться как при гипокинетическом, так и при гиперкинетическом типе дискинезий. Требуется тщательное обследование пациентов для уточнения характера этих расстройств и выбора адекватной терапии. Одним из наиболее частых функциональных нарушений кишечника, в том числе и при наличии органической патологии органов пищеварения, является гиперкинетическая дискинезия, включающая повышение тонуса и/или перистальтической активности гладкой мускулатуры кишечника. При спастической дискинезии любого отдела пищеварительного тракта наблюдается повышение внутрипросветного давления и нарушение продвижения содержимого по полому органу, что создает предпосылки для возникновения боли, запоров и метеоризма. Спастическая дискинезия мышечной оболочки стенки полого органа или сфинктеров - наиболее частый механизм развития болевого синдрома при эзофагоспазме, дисфункции сфинктера Одди и пузырного протока, синдроме раздраженного кишечника. При этом скорость нарастания давления в просвете полого органа пропорциональна интенсивности болевого синдрома. При гипермоторной дискинезии увеличивается скорость транзита химуса по кишке, нарушаются процессы всасывания воды и осмотически активных субстанций, увеличивается объем содержимого, что приводит к развитию болевого синдрома и диареи.

Для купирования абдоминального болевого и диспепсического синдрома в комплексном лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта традиционно используются релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают несколько групп препаратов.

• Препараты, воздействующие на этапе проведения нервного импульса/гуморального сигнала (нейротропные спазмолитики): холинолитические средства.
• Препараты, воздействующие непосредственно на гладкомышечные клетки (миотропные спазмолитики): блокаторы натриевых каналов; блокаторы кальциевых каналов; донаторы оксида азота (нитраты); ингибиторы фосфодиэстеразы (производные изохинолина).

При использовании миогенных спазмолитиков (как и М-холиноблокаторов) необходимо учитывать существенные индивидуальные различия в эффективности и снижение ее в процессе лечения, отсутствие селективности эффектов (действуют практически на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыделительную систему, кровеносные сосуды и др.). Применение большинства миогенных спазмолитиков, особенно длительное, приводит к развитию гипомоторной дискинезии и гипотонии сфинктерного аппарата пищеварительного тракта, и поэтому данные препараты используются кратковременно.

Для коррекции моторных расстройств желудочно-кишечного тракта в курсовой терапии широко применяются лекарственные средства, снижающие содержание цитозольного Са в миоцитах. Одним из таких препаратов является гидрохлорид мебеверина (Дюспаталин), при приеме которого отмечается сохранение нормального тонуса и перистальтики после купирования мышечного спазма. Экспериментальные исследования показали, что мебеверин обладает двумя эффектами. Первый из них сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает процессы поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и прекращает вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате снижаются процессы фосфорилирования миозина и снимается спазм мышечного волокна (антиспастический эффект). Второй эффект обусловлен снижением пополнения внутриклеточных кальциевых депо, что приводит лишь к кратковременному выходу ионов калия из клетки и ее гиперполяризации. Последняя предупреждает развитие гипотонии мышечной стенки. Этот эффект мебеверина выгодно отличает его от действия других миотропных спазмолитиков, вызывающих длительную гипотонию.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность мебеверина (Дюспаталина) в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула при СРК и заболеваниях желудочно-кишечного тракта с наличием органической патологии.

Материал и методы. После подписания информированного согласия каждым пациентом в исследование было включено 56 больных (39 женщин и 17 мужчин), в возрасте от 18 до 57 лет. Средний возраст - 41,3 года.

Критерии включения пациентов в исследование:

• Возраст старше 18 лет.
• Наличие у больных клинических симптомов, свойственных СРК.

Критерии исключения пациентов из исследования:

• Беременность или период кормления.
• Наличие онкологических заболеваний, а также патологии ЖКТ, требующей хирургического лечения.
• Перенесенные в анамнезе операции на брюшной полости, за исключением аппендэктомии и холецистэктомии.
• Наличие болезни Крона, язвенного колита или другого заболевания органов пищеварения в фазе обострения, а также декомпесированных заболеваний других органов и систем, препятствующих достоверной оценке эффективности препарата.

По нозологическому принципу и методу лечения были сформированы 3 группы: группу 1 составили 15 пациентов с СРК с преобладанием диареи; группу 2 - 21 пациент с СРК с преобладанием запоров. В группу 3 вошло 20 пациентов со спастической дискинезией толстой кишки при различных заболеваниях органов пищеварения в фазе ремиссии, из них 6 пациентов с язвенной болезнью, у которых при эндоскопическом исследовании выявлялись рубцовые изменения луковицы двенадцатиперстной кишки; 4 - с дивертикулярной болезнью толстой кишки и 10 пациентов с гепатобилиарной патологией.

Все больные с первого дня лечения получали Дюспаталин по 200 мг 2 раза в сутки за 20 минут до еды на протяжении 4 недель. Больным с диареей дополнительно назначали кишечные адсорбенты (гидроокись магния и алюминия, или карбонат кальция и др. в общепринятых дозах) через 1 час после еды до нормализации стула. Больные с запорами дополнительно получали лактулозу (Дюфалак) по 15-30 мл 1 раз в сутки или (при выраженном метеоризме) - форлакс 1-2 пакетика в сутки до восстановления стула. В ряде случаев пациентам назначался психотропный препарат по согласованию с психотерапевтом. Всем больным было рекомендовано соблюдение диеты в соответствии с основным заболеванием.

Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными тестами обследуемым больным проводилось исследование толстой кишки (ирригоскопия в сочетании с сигмоскопией или колоноскопия). При изучении клинической эффективности динамика степени выраженности симптомов оценивалась с использованием балльной системы. Степень выраженности симптома считалась легкой (1 балл), если он не нарушал активности больного и не требовал приема лекарств. При средней степени выраженности (2 балла) симптом не нарушал активность больного, но требовал «самопомощи» (прием лекарств, изменение ритма приема и качества пищи и др.); при тяжелой (3 балла) - симптом нарушал активность больного и для его купирования требовалась врачебная помощь. Выраженность симптомов оценивали до начала лечения, ежедневно в процессе терапии и после ее окончания. При оценке эффективности лечения выделяли: хороший результат - полное прекращение симптомов и сохранение ремиссии не менее недели после окончания лечения; удовлетворительный результат - уменьшение выраженности симптомов на 1 балл; неудовлетворительный результат - симптомы без существенной динамики. Из 56 больных, включенных в исследование, 54 - полностью закончили лечение, 2 - выбыли из исследования, так как не явились на окончательный визит. Результаты их лечения расценивались как неудовлетворительные.

Результаты исследования. До лечения у всех включенных в исследование пациентов имел место болевой синдром различной степени выраженности, которая суммарно составила 2,6±0,25 балла. У 41 (73,2%) больного боли ассоциировались с запорами, а у 15 (26,8%) - с диареей. После 4-х недельной комплексной терапии с включением Дюспаталина у большинства больных отмечена положительная динамика. Болевой синдром полностью купировался у 75,9% больных и сохранялся только у 13 (24,1%), при этом степень выраженности его значительно уменьшилась (с 2,6±0,25 до 1,1±0,1 балла, р<0,05) и у большинства не потребовалось дальнейшее применение препарата. Нормализация стула отмечена у 77,8% больных, у остальных больных (как с запорами, так и с диареей) выраженность нарушения стула снизилась более чем на 1 балл. Положительный эффект был отмечен и в отношении метеоризма, выраженность которого существенно снизилась.

Хороший и удовлетворительный результат курсового лечения, включающего Дюспаталин, получен у подавляющего большинства включенных в исследование больных (80,4%), независимо от характера моторных нарушений кишечника и от наличия или отсутствия органической патологии органов пищеварения. Неудовлетворительный результат лечения отмечен у 11 (19,6%) больных, включая двух пациентов, исключенных из исследования.

Следует отметить хорошую переносимость и безопасность препарата. Побочных эффектов во время курса лечения не было отмечено. Гематологические и биохимические показатели крови до и после лечения сохранялись в пределах нормы.

Обсуждение полученных результатов. При функциональных и органических заболеваниях кишечника большая роль отводится симптоматической терапии, направленной, в первую очередь, на восстановление моторной функции кишечника. С нарушениями последней связывается развитие таких симптомов, как абдоминальная боль, нарушения стула и метеоризм. В купировании данных симптомов традиционно используются спазмолитики, включая мебеверин [11]. Однако большинство публикаций посвящено эффективности данных препаратов при СРК и лишь в единичных работах оцениваются результаты использования их при нарушениях функции кишечника у больных с заболеваниями органов пищеварения [1]. В связи с этим проведенное нами изучение эффективности спазмолитика Дюспаталина в купировании болевого синдрома и диспепсических расстройств как при СРК, так и при органической патологии ЖКТ является актуальным.

Проведенные нами исследования показали высокую эффективность четырехнедельного приема мебеверина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в купировании болевого синдрома, метеоризма и нормализации стула как при СРК, так и при органических заболеваниях органов пищеварения. Анализ литературы свидетельствует, что, начиная с 1965 года, после внедрения в клиническую практику, были проведены многочисленные исследования по оценке его эффективности и безопасности при лечении СРК. Так, в ряде двойных слепых исследований эффективность в купировании абдоминального болевого синдрома и нарушений стула оказалась статистически выше по сравнению с плацебо [3,12]. Проведены также сравнительные исследования эффективности и других миотропных спазмолитиков по купированию симптомов СРК [9,14]. В мультицентровом двойном слепом исследовании сравнивалась эффективность приема мебеверина (135 мг х 3 раза в сутки) и антихолинергического препарата дицикловерина (10 мг х 3 раза в сутки) на протяжении 8 недель по купированию функциональной абдоминальной боли при СРК. К 4-й неделе лечения более чем у 80% пациентов, принимавших мебеверин, отмечалось улучшение, особенно это касалось снижения частоты болевых приступов в течение первой недели терапии [9].

Одной из важных задач в лечении больных с заболеваниями органов пищеварения является нормализация стула. Последнее достигается использованием препаратов, восстанавливающих нормальный транзит и консистенцию кишечного химуса. В проведенном нами исследовании мебеверин использовался как при запорах, так и при поносах. Различия в ведении данных групп больных были связаны с назначением препаратов, нормализующих консистенцию кала. Нормализация моторной функции кишечника и связанных с ней нарушений стула (по клиническим признакам) наблюдалась у 44 из 56 (75%) больных, включенных в исследование. Полученные нами результаты согласуются с данными P.R. Ewans et al., которые в своем исследовании показали, что оральный прием мебеверина оказывал регуляторный (нормализующий) эффект на моторную функцию кишки у больных СРК (как с преобладанием запоров, так и с преобладанием диареи) и не влиял на моторную функцию кишки у здоровых [5].

В настоящем исследовании использовалась пролонгированная форма в виде капсул. Капсула содержит микросферы мебеверина, покрытые двумя слоями. Внешний слой кислотоустойчив, а внутренний состоит из препарата пролонгированного действия. Подобное строение капсулы позволяет мебеверину высвобождаться на всем протяжении ЖКТ, включая ободочную кишку, что является чрезвычайно важным в лечении функциональных заболеваний кишечника. Сравнительные перекрестные исследования препарата, выпускаемого в капсулах с пролонгированным эффектом (200 мг 2 раза в сутки) и в виде таблеток (135 мг 3 раза в сутки) в лечении СРК показали одинаково высокую эффективность [7,10,15]. Однако прием препарата в виде капсул дважды в сутки безусловно улучшает комплайенс больного.

В проведенном нами исследовании при использовании как виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами, нормализующими консистенцию кала, не отмечено побочных эффектов. Аналогичные данные по оценке безопасности и переносимости были получены в клинических исследованиях с участием более чем 3500 пациентов. Практически во всех исследованиях доказана хорошая переносимость и безопасность препарата независимо от дозы (до 800 мг в сутки) и длительности применения (до 12 недель непрерывно). А.М. Connell в своем исследовании отметил, что отсутствие у побочных эффектов дает препарату преимущества над стандартными антихолинергическими средствами, которые оказывают влияние не только на орган-мишень, но и на другие системы организма [4], в связи с чем может использоваться у пациентов с глаукомой и гипертрофией предстательной железы. В мета-анализе исследований 8 препаратов, обычно используемых при лечении СРК, занимает первое место по отсутствию побочных эффектов [11]. В редких случаях сообщалось об аллергических кожных реакциях и слабости.

Полученные нами результаты исследования эффективности мебеверина, а также анализ литературных данных позволяют сделать заключение о наличии у данного препарата не только выраженного спазмолитического эффекта, способного быстро и эффективно купировать болевой синдром, обусловленный спазмом гладкой мускулатуры кишечника, но отметить и его эукинетическое действие - нормализацию транзита химуса по кишке. Это является обоснованием для применения препарата как при запорах, так и при диарее. Дюспаталин является эффективным и безопасным препаратом в лечении абдоминального болевого синдрома, обусловленного наличием СРК или вторичными моторными нарушениями при многих гастроинтестинальных заболеваниях.

Литература
1. Ильченко А.А, Гельмедов М.Н. Применение мебеверина гидрохлорида при билиарной патологии в условиях поликлиники // Врач.2003. №12. С. 1-2.
2. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая фармакология и терапия 2002. № 4. С. 1- 4
3. Berthelot J., Centonze M. Etude controle en double aveugle Duspatalin (mebeverini) contre placebo, dans le tretement du colon irritable. Gaz. Med. Fr. 1981; Vol. 88/16. P.2341-2343.
4. Connel A. M. Physiological and clinical assessment of the effect of the musculotropic agent mebeverin on the human colon.// Br. Med. J. 1965. Vol. 2. P. 848-851.
5. Evans P. R., Bak Y-T., Kellow J.E.. Mebeverine alters small bowel motility in irritable bowel syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1996 Vol. 10. P. 787-793.
6. Ferguson A., Sircus W., East-Wood M. Frequency of «functional» gastrointestinal disorders. //Lancet. 1977. Vol. 2. P. 613-614.
7. Fletcher C.P. Clinical experience with mebeverine 200 mg.// Data of file, Sovey 1997.
8. Francis C.Y, Whorwell P.J. The irritable bowel syndrome. //Postgrad. Med.J. 1997. Vol. 73. P.1-7.
9. Grillage M. G., Nankani J.N. et al. A randomized, double-blind study of mebeverine versus dicyclomine in the treatment of functional abdominal pain in young adults.// Br. J Clin. Pract. 1990 Vol. 44. P. 176-179.
10. Inauen W., Halter F. Clinical efficacy, safety and tolerance of mebeverine slow relase(200mg) versus meberine tablets in patient with irritable bowel syndrome. //Drug. Invest. 1994. Vol. 8. P. 234-240
11. Poynard T., Naveau S., Mory B., Chaput J.C. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. //Aliment. Pharmacol. Ther. 1994. Vol. 8. P. 499-510.
12. Thasman-Jones C. Mebeverine in patient with the irritable colon syndrom: double blind study. //N. Z. Med. J. 1973. Vol. 77. P. 232-235.
13. Tompson W. G., Creed F., Drossman D., Heaton K.W., Mazzacca G. Functionale Bowel Disease and functional abdominal pain. // Gastroenterology Internationale. 1992. Vol.5. P.75-91.
14. Tudor G. J. A general practice study to compare alverine citrate with mebeverine hydrocloride in the treatment of irritable bowel syndrome. //Br. J Clin. Pract. 1986. Vol. 40. P. 276-278.
15. Van Outruve M., Mayeur S., Meeus M. A. et al. A double-blind crossover comparison study of the safety and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained release in the treatment of irritable bowel syndrome. //J Clin. Pharm. Ther. 1995. Vol. 20. P. 277-280