Дифференцированный подход к антисекреторной терапии хронического панкреатита, сочетающегося с язвенной или с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Васильев Ю.В.

Хронический панкреатит - гетерогенная группа хронических заболеваний поджелудочной железы, для которых характерно наличие в поджелудочной железе очаговых некрозов на фоне сегментарного фиброза с развитием функциональных нарушений различной степени выраженности. Прогрессирование хронического панкреатита приводит к появлению и прогрессированию атрофии железистой ткани, фиброзу и замещению соединительной тканью клеточных элементов поджелудочной железы. Достоверных данных о частоте распространенности хронического панкреатита не имеется. Хронический панкреатит нередко не диагностируется, гораздо чаще гипердиагностируется.

По наблюдениям последних лет [6,7], хронический панкреатит нередко сочетается с язвенной болезнью ГРЭБ и с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, что в ряде случаев приводит к определенным трудностям в распознавании этих заболеваний и лечении больных. Ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 150 больных в возрасте от 28 до 74 лет, госпитализированных в специализированный стационар ЦНИИГ в 2000 г., показал [6], что хронический панкреатит сочетается с язвенной болезнью, выявленной в стадии ремиссии или обостренияв 54,5% случаев; с ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита - в 19% случаев.

Симптоматика хронического панкреатита

Клиническая картина хронического панкреатита (в зависимости от стадии заболевания она может быть весьма вариабельной), в значительной степени обусловленна стадией течения заболевания, функциональным и органическим состоянием поджелудочной железы, наличием или отсутствием осложнений. Основные возможные, но не всегда имеющиеся у конкретных больных, клинические проявления хронического панкреатита: чаще всего боль различной степени выраженности и продолжительности, постоянная или периодическая, часто возникающая в эпигастральной области и/или в левом подреберье, нередко иррадиирующая в спину и левую лопатку, возможно появление приступообразной и/или опоясывающей боли.

С возникновением и прогрессированием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы интенсивность боли и частота ее возникновения постепенно уменьшается, вплоть до исчезновения боли у некоторых больных. Однако появляется диарея с возникновения обильного кашицеобразного стула с жирным блеском кала. У некоторых больных поносы чередуются с запорами. Возможно появление и других симптомов диспепсии (тошнота, рвота, нарушение аппетита, отрыжка, тяжесть в верхней половине живота, метеоризм), а также снижение массы тела (похудание). По мере прогрессирования заболевания возможно появление и внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы. У части больных возможно появление различных осложнений (кисты, псевдокисты, панкреонекроз, абсцесс, флегмона, рак и др.), проявляющихся различной клинической симптоматикой.

Особенности диагностики хронического панкреатита, сочетающегося с ГЭРБ и язвенной болезнью

Тщательное выяснение клинических симптомов и анамнеза заболевания, анализ полученных данных и данных физикального обследования больных остаются и сегодня важнейшим методом диагностики хронического панкреатита и сопутствующих заболеваний, от которого зависит выбор наиболее оптимального обследования и лечения больных. В доступной литературе последних лет достаточно хорошо представлены сведения о возможностях клинико-лабораторной и инструментальной диагностики хронического панкреатита и лечения больных [1,2,4,5,9,10], поэтому в данном сообщении мы эти вопросы детально не рассматриваем, представляя лишь некоторые особенности диагностики и лечения больных хроническим панкреатитом, сочетающимся с ГЭРБ и язвенной болезнью.

Проведенные наблюдения показали, что хронический панкреатит и период обострения нередко, в зависимости от его выраженности, в большей или меньшей степени "затушевывает" клиническую картину сопутствующих ему ГЭРБ и язвенной болезни, которые при недостаточном обследовании больных могут быть не распознаны. Это, в первую очередь, относится к ГЭРБ в "эндоскопически "негативной" стадии, согласно известной классификации [3], и в стадии рефлюкс-эзофагита и ГЭРБ в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита (при небольшом количестве эрозий), а также к диагностике язвенной болезни в стадии ремиссии или при незначительных клинических проявлениях этого заболевания [6].

При проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что такие симптомы, как боль и жжение в эпигастральной области, чувство тяжести, переполнения и/или вздутия, также возникающие в эпигастральной области непосредственно во время или после приема пищи, возможны как у больных хроническим панкреатитом, так и у больных ГЭРБ и язвенной болезнью. У некоторых больных возможно и "безболевое" течение как ГЭРБ, так и язвенной болезни. Поэтому эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки следует рассматривать как обязательный метод обследования больных хроническим панкреатитом.

Существенное значение в обследовании больных хроническим панкреатитом, сочетающимся с ГЭРБ и язвенной болезнью, с целью коррекции лечения (в необходимых случаях) имеет проведение суточной рН-метрии с выяснением уровня кислотности, равно как и у больных, страдающих другими кислотозависимыми заболеваниями.

Клиническая симптоматика ГЭРБ и язвенной болезни достаточно хорошо представлена в доступной литературе. Однако ГЭРБ в эндоскопически "негативной" стадии, которую легче выявить у больных хроническим панкреатитом в стадии ремиссии, часто не распознается. По-видимому, в связи с тем, что значительная часть врачей не подозревает о возможности сочетания хронического панкреатита с ГЭРБ, что не способствует своевременному выявлению этого заболевания и лечения больных и соответственно - улучшению качества их жизни.

При проведении дифференциальной диагностики необходимо также учитывать следующее: 1) у больных ГЭРБ, сочетающейся с хроническим панкреатитом, по данным суточной компьютерной рН-метрии чаще отмечается нормацидность желудочной секреции с дуоденогастральным рефлюксом [7], возможно, за счет "разбавления" кислоты желудочного сока содержимым двенадцатиперстной кишки, ретроградно поступающим через привратник в желудок; 2) у больных ГЭРБ, сочетающейся с язвенной болезнью, чаще встречается гиперацидность желудочного сока.

Среди возможных факторов агрессии соляной кислоте отводится значительное место. Поэтому ингибированию (торможению выделения) и/или нейтрализации соляной кислоты уделяется значительное внимание в лечении больных, страдающих хроническим панкреатитом, ГЭРБ и язвенной болезнью.

Антисекреторная терапия в комплексной терапии хронического панкреатита

При лечении больных хроническим панкреатитом, сочетающимся ГЭРБ или с язвенной болезнью, антисекреторная терапия рассматривается в качестве составной части комплексного лечения больных, при этом антисекреторной терапии [2,9,10] в лечении больных отводится значительное место. Одна из основных целей комплексной терапии хронического панкреатита - устранение (уменьшение выраженности) боли, диспепсических расстройств и клинических проявлений, в том числе и ассоциируемых с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, а также предупреждение прогрессирования патологического процесса и в поджелудочной железе.

В настоящее время в качестве антисекреторных препаратов в терапии различных заболеваний используются антацидные препараты, антагонисты Н2-рецепторов, а в последнее время и ингибиторы протонного насоса. Продолжительность приема антацидных препаратов, антагонистов Н2-рецепторов и ингибиторов протонного насоса в антисекреторной терапии определяются общим состоянием больных.

Антацидные препараты

Основное достоинство антацидных препаратов - нейтрализация соляной кислоты, выделяемой обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. В стандартных терапевтических дозах антацидные препараты нейтрализуют избыточную кислотность желудочного сока до 1,3 -2,3, а при значении 3,3 - нейтрализуется около 85-95% желудочного сока. В последнее время среди антацидных средств все большее внимание уделяется невсасывающимся антацидным препаратам.

Один из невсасывающихся антацидных препаратов - Фосфалюгель, представляющий собой коллоидный фосфат алюминия в виде геля для приема внутрь, содержит в одном пакетике 8,8 г. При приеме внутрь Фосфалюгель обеспечивает постепенное снижение уровня кислотности желудочного содержимого до рН=3,0, поэтому прием Фосфалюгеля не приводит к возникновению "кислотного рикошета". Собственно эффект Фосфалюгеля, находящегося в виде гидрофильных коллоидных мицелл препарата, определяется коллоидным фосфатом алюминия, оказывающим антацидное, обволакивающее и адсорбирующее действие. Часть Фосфалюгеля преципитируется в кишечнике в виде оксидов и нерастворимых карбонатов, что усиливает его протективное, адсорбирующее и антацидное действие. Гели пектина и агар-агара, входящие в состав препарата, участвуют в образовании мукоидного, антипептического защитного слоя в желудочно-кишечном тракте. Коллоидный фосфат алюминия связывает эндогенные и экзогенные токсины, бактерии, вирусы, газы, образовавшиеся вследствие гниения и патологического брожения, на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, нормализуя их пассаж по кишечнику и тем самым способствуя выведению их из организма больных. Также применение Фосфалюгеля в лечении больных обусловлена следующим. Гель фосфата алюминия, являющийся комбинацией антацида и веществ, покрывающих и защищающих слизистую оболочку от патологического воздействия кислоты и желчных кислот, способствует устранению (снижению) их "раздражающего" (патологического) действия на слизистую оболочку пищевода и желудка. Возможность Фосфалюгеля оказывать цитопротективное действие предохраняет от повреждения слизистую оболочку алкоголем [4], что очень важно при лечении больных хроническим панкреатитом алкогольной этиологии. Длительный прием препарата не влияет и на метаболизм фосфора, что важно при использовании этого препарата в длительной терапии кислотозависимых заболеваний.

Антагонисты Н2-рецепторов

Препараты этого класса избирательно блокируют гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка, подавляя базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшают общее количество желудочного сока. Медикаментозные препараты этой группы оказывают блокирующее действие на генерацию супероксидного аниона активных форм кислорода в нейтрофилах, усиливают активность супероксидисмутазы, подавляют агрегацию тромбоцитов, а также, ингибируя кислотообразование в желудке, в определенной степени способствуют устранению боли и изжоги (жжения) в эпигастральной области и за грудиной.

Ингибиторы протонного насоса

Препараты этого класса блокируют H+,K+-ATФазу секреторной мембраны париетальных клеток слизистой оболочки желудка, прекращая выход ионов водорода в полость желудка, блокируя заключительную стадию секреции соляной кислоты, тем самым снижая уровень базальной и стимулированной секреции. Препараты этого класса обладают высокой липофильностью, легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются при кислом значении рН.

Один из ингибиторов протонного насоса - омепразол в последнее время все чаще применяется в терапии различных кислотозависимых, в том числе и в антисекреторной терапии хронического панкреатита. Омепразол ингибирует фермент Н+,К+-АТФазу в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, тем самым блокируя заключительную стадию секреции соляной кислоты. Это действие препарата приводит к снижению уровня базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Препарат быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, устраняет боли и изжогу (жжение) в эпигастральной области и за грудиной. Одно из существенных достоинств этого препарата - относительно небольшая стоимость.

Общие сведения о некоторых механизмах секреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите

Протеазы - протеолитические ферменты, при участии которых происходит как распад, так и синтез пептидных связей (-CO-NH-) между входящими в состав белковой молекулы аминокислотными остатками. В поджелудочной железе протеазы (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидаза, эластаза и другие) синтезируются в качестве предшественников, активирование которых осуществляется в двенадцатиперстной кишке. Собственно благодаря действию всех протеаз (прежде всего трипсина) происходит образование свободных аминокислот и олигопептидов, основное действие которых (при участии ферментов), вероятно, приводит к расщеплению щеточной каемки.

Известно также, что секреторная активность поджелудочной железы усиливается благодаря воздействию серотонина, гастрина, инсулина, солей желчных кислот и бомбензина. Гастроинтестинальные гормоны (холецистокинин, секретин), активизирующиеся под действием рилизинг-пептидов, секреция которых происходит в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, участвуют в довольно сложном процессе, в котором принимают участие разные нейрогуморальные механизмы. Благодаря наличию секретина, происходит усиление продукции жидкой части сока поджелудочной железы, а благодаря наличию холецистокинина - стимулируется ферментативная активность этого органа. Стимуляция панкреатической секреции в значительной степени происходит также и при повышении кислотообразования в желудке, что приводит к ацидификации (закислению) двенадцатиперстной кишки, а затем и к повышению синтеза секретина и холецистокинина [11]. Как противоположный процесс, происходит торможение выделения желудочного сока под действием соматостатина, глюкагона, кальцитонина и других, пока еще точно не определенных гормонов.

Ингибирование выделения соляной кислоты в обкладочных летках слизистой оболочки желудка [2], при использовании в лечении больных антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса в различной степени выраженности способствует уменьшению ацидификации двенадцатиперстной кишки, что, в свою очередь, приводит к ингибированию выделения поджелудочной железой протеаз, прежде всего трипсина и соответственно - к улучшению состояния больных посредством уменьшения (устранения, если лечение больных оказывается достаточно эффективным) выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы и частично - к устранению (уменьшению интенсивности) болевого синдрома.

Однако вне "поля действия" препаратов, ингибирующих (блокирующих) выделение кислоты в желудке, остаются желчные кислоты, которые оказывают патологические действие на поджелудочную железу, желудок и пищевод, что необходимо учитывать при выборе варианта медикаментозного лечения конкретных больных. Не следует также в лечении больных, страдающих хроническим панкреатитом, в том числе и сочетающимся с ГЭРБ и язвенной болезнью, использовать препараты, содержащие желчные кислоты, в связи с тем, что желчные кислоты являются патогенетическим фактором, способствующим развитию этих заболеваний.

Больным хроническим панкреатитом в стадии обострения (с учетом функционального состояния поджелудочной железы) проводится традиционное комплексное лечение, включающее и проведение антисекреторной терапии, с определенной коррекцией медикаментозной терапии при наличии у больных сопутствующей ГЭРБ или язвенной болезни.

Выбор медикаментозных препаратов и их суточных доз для проведения антисекреторной терапии (в составе комплексной терапии) хронического панкреатита в значительной степени зависит от выраженности и длительности клинических симптомов хронического панкреатита и наличия или отсутствия функциональной недостаточности поджелудочной железы, возможных осложнений этого заболевания, а также от наличия или отсутствия сопутствующих ГЭРБ или язвенной болезни.

При хроническом панкреатите в стадии ремиссии лечение больных, страдающих сопутствующей ГЭРБ или язвенной болезнью в стадии обострения, проводится в соответствии с общепринятыми подходами к лечению больных, страдающих этими заболеваниями [1,8]. В частности, при лечении больных язвенной болезнью, ассоциируемой с Helicobacter pylori (НР), возможно использование 7-дневной эрадикационной терапии, включающей омепразол, кларитромицин и амоксициллин, соответственно 20 мг, 500 мг и 1000 мг 2 раза в день, с последующей антисекреторной терапией в течение 3 недель омепразолом по 20 мг 2 раза в сутки. При неосложненной язвенной болезни, не ассоциируемой с НР, в лечении больных (в зависимости от их состояния) могут быть использованы антациды в виде монотерапии (при язвах до 0,4-0,5 см), антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин, фамотидин) или ингибиторы протонного насоса в стандартных дозах.

При хроническом панкреатите в стадии обострения (при отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы) антисекреторная терапия проводится по тем же принципам, что и при лечении больных хроническим панкреатитом вне обострения.

При хроническом панкреатите с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы в стадии обострения антисекреторная терапия имеет некоторые особенности. В частности, ингибиторы протонного насоса в стандартных дозах целесообразно применять лишь один раз в сутки: назначение этих препаратов 2 раза в сутки у части больных вызывает усиление клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, в частности, возрастает выраженность диареи (увеличивается частота и объем стула), что, разумеется, ухудшает качество жизни больных. В качестве альтернативного варианта лечения больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, сочетающейся с ГЭРБ, в подобных случаях является использование антагонистов Н2-рецепторов (ранитидин, фамотидин) или использование в лечении больных невсасывающихся антацидных препаратов. Разумеется, в каждом конкретном случае необходимо учитывать общее состояние больных хроническим панкреатитом и выраженность клинино-лабораторных данных у этих больных, а также эндоскопических данных, полученных при обследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, с учетом которых необходимо подбирать соответствующие комбинации и дозы медикаментозных препаратов.

Вопрос о целесообразности проведения эрадикационной терапии НР больным хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, даже при наличии сопутствующей язвенной болезни, ассоциированной с НР, пока еще не решен. Скорее всего, проведение эрадикационной терапии НР нецелесообразно в связи с тем, что после эрадикации НР отмечается возрастание кислотообразования в желудке, что может привести как к прогрессированию хронического панкреатита, так и к обострению сопутствующей ГЭРБ.

При лечении больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы с сопутствующей язвенной болезнью вопрос о целесообразности использования или неиспользования эрадикационной терапии решается в зависимости от наличия или отсутствия НР.

Заключение

Учитывая особенности течения хронического панкреатита и ГЭРБ, во всех вышеуказанных случаях при необходимости лечение больных (в зависимости от их состояния) может быть продолжено, в том числе и с использованием в качестве терапии "по требованию" антисекреторных препаратов.

Литература
1. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. // М., “Дубль Фрейг".- 2002.- 9З с.
2. Васильев Ю.В. Хронический панкреатит; диагностика и лечение. // Лечащий врач. - 2005.- № 2.- С. 10-13.
3. Васильев Ю.В. Предложения по новой эндоскопической классификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Эксперимнт. и клинич. гастроэнтерология. -2005.- № 3.- С.64-68.
4. Васильев Ю.В. Фекальная эластаза-1 - тест для определения состояния внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (возможности и недостатки метода). // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в терапии и хирургии. Сборник научных трудов.- Рязань, Москва.- 2005.- Выпуск № 2. - С. 118-141.
5. Васильев Ю.В. Болевой синдром при хроническом панкреатите. // Фарматека.- 2005 (принята в печать).
6. Васильев Ю.В., Чурикова А.А. Хронический панкреатит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вопросы для размышления).// Клинико-эпидемиологические и эьно-экологические проьблемы заболеваний органов пищеварения.- Абакан.- С. 66-70.
7. Васильев Ю.В., Машарова А.А., Янова О.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезень, сочетающаяся с хроническим панкреатитом и язвенной боленью. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органорв пищеварения. - Красноярск.- 2005.- С.18-19.
8. Избранные главы клинической гастроэнтерологии.(под редакцией Лазебника Л.Б., Васильева Ю.В.) // М."Анахаркис". -2005.- 453 с.
9. Минушкин О.Н. Современные принципы и алгоритм лечения хронического панкреатита. // Nateri Medica - 2003.- № 2 (38).
10. Петухов В.А., Туркин П.Ю. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчно-каменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения больных. // Русский медицинский ж-л. - № 4.- С.167-171.
11. Steer M.L., Waxman I., Freedmann S. Chronic pancreatitis.// New. Engl. J. Med. - 1995.- Vol. 332.- № 22.- P.1482-1490.