Опыт применения препарата "Рибапег" в комбинированной этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С

Эсауленко Е.В., Ветров Т.А., Го А.А.

В настоящее время стандартом в лечении хронического вирусного гепатита С (ХГС) считается комбинированная терапия интерфероном-a в сочетании с рибавирином. Впервые комбинированная схема терапии ХГС была зарегистрирована в Европе в 1999 году [4]. На сегодняшний день она является наиболее эффективной.

Рибавирин синтезирован еще в 1972 году и является водорастворимым нуклеозидом - упрощенным аналогом гуанозина, лишенным пиримидинового кольца. Он обладает противовирусной активностью против ДНК- и РНК-содержащих вирусов [5]. Спектр его противовирусной активности in vitro необычайно широк. Рибавирин ингибирует репликацию более 12 видов ДНК- и 30 видов РНК-геномных вирусов (РС-вирусов, вирусов гриппа А и B, парагриппа, герпес-вирусов, лихорадки Ласа, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, кори и многих других) [6]. Широкий спектр его действия свидетельствует о том, что рибавирин, также как и интерферон, является средством неспецифической этиотропной терапии.

Согласно современным представлениям, рибавирин в режиме монотерапии недостаточно эффективен при лечении больных ХГС. Dusheiko G. et al. (1996) доказано, что его применение в течение 24 недель в стандартной дозе хотя и приводит к снижению активности АлАТ, но влияния на уровень вирусной нагрузки и степень выраженности патологического процесса в печени не оказывает [2].

Побочные эффекты при лечении рибавирином в упомянутом выше исследовании [2] были зарегистрированы у 59% больных (группа плацебо - 37%). Наибольшее значение имела гемолитическая анемия, развившаяся у 32% больных (снижение гемоглобина - до 17,3 г/л). Кожные проявления (аллопеция, сыпь, экзема, сухость кожи, герпетические высыпания) выявлены у 14% пациентов. Со стороны нервной системы были отмечены бессонница (14%), повышенная возбудимость или, наоборот, сонливость, парестезии и депрессии.

Из-за отсутствия вирусологического эффекта при ХГС попытки монотерапии были прекращены. В то же время, пилотные исследования показали, что сочетание рибавирина с интерфероном приводит к значительному улучшению результатов терапии [1]. Причина такого синергизма до настоящего времени не выяснена. Считается, что активной формой рибавирина является рибавирин-монофосфат, который ингибирует инозин-монофосфат-дигидрогеназу, что способствует уменьшению внутриклеточного пула гуанозин-трифосфата (ГТФ). Дефицит ГТФ приводит к тому, что синтезируется РНК с аномальными 5-концами. Не исключается, что рибавирин оказывает прямое ингибирующее действие на вирусную РНК-полимеразу [2,5]. В недавнем исследовании V. Meier et al. (2003) доказали, что рибавирин не только влияет на синтез вирусных частиц гепатоцитами, но и (за счет подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка) снижает синтез провоспалительных цитокинов (в частности, интерферона-g), а также индуцирует апоптоз инфицированных клеток [3]. Поэтому рибавирин применяется для лечения ХГС только в комбинации с интерфероном.

В России зарегистрированы три импортных препарата рибавирина - Ребетол (Schering-Plough, США), Рибавирин-Медуна (Meduna Arzneimittel GmbH, Германия) и Рибавин (Lupin Ltd, Индия). Успешно проходит клинические испытания Копегус (рибавирин фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария). Существуют и отечественные препараты рибавирина, такие как Веро-рибавирин (компания Верофарм) и Рибапег (компания Макиз-Фарма).

Цель исследования: Оценить переносимость, безопасность и эффективность включения в противовирусную терапию больных ХГС нового отечественного препарата "Рибапег".

Пациенты и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 15 пациентов с диагнозом ХГС, 10 женщин и 5 мужчин в возрасте от 20 до 48 лет (средний возраст 31,9±8,4 лет).

У всех больных перед началом лечения был определен генотип вируса гепатита С (ВГС). Из них у 2 больных обнаружен - 1a генотип ВГС, у 1 -1b генотип, у 12 - 3a генотип.

Все больные ранее не получали противовирусное лечение. Первые три месяца противовирусная терапия проводилась в режиме монотерапии интерфероном-a в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю внутримышечно. На 12-й неделе тактика терапии была изменена. Всем больным в терапевтическую схему дополнительно включали препарат Рибапег. Переход на комбинированную противовирусную схему терапии у 11 больных был связан с отсутствием у них раннего вирусологического ответа (концентрация РНК ВГС снижалась менее 2 log), а у 4-х больных (РНК ВГС отрицательная) - с появлением материальных возможностей.

Доза Рибапега рассчитывалась в соответствии с генотипом ВГС и массы тела: при 1 генотипе ВГС - из расчета 15 мг на кг веса в день; при 3 генотипе ВГС - 800 мг в день перорально.

На фоне лечения всем больным проводилось контрольное обследование один раз в месяц. Лабораторное исследование включало: 1. Клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов; 2. Биохимическое исследование крови с определением активности АлАТ, АсАТ, уровня билирубина и глюкозы сыворотки; 3. Определение наличия РНК ВГС и вирусной нагрузки на старте терапии, 12-й и 24-й неделях.

Лечение считалось эффективным, если по окончании терапии получен вирусологический ответ.

Статистическая обработка результатов проводилась методами непараметрической статистики. Достоверной считалась разница средних при p < 0,05.

Результаты. По окончании курса комбинированной противовирусной терапии, у 9 (60%) из 15 больных был достигнут вирусологический ответ. Из них только у 3 пациентов наблюдался ранний вирусологический ответ. Результаты лечения больных зависели от генотипа вируса: так, из 3 больных, инфицированных HCV-1, лишь у одного больного был достигнут вирусологический ответ в конце лечения, тогда как исход лечения больных, инфицированных HCV 3a, был закономерно лучше: вирусологический ответ в конце лечения был достигнут у 8 из 12 больных.

Из таблицы видно, что уровень биохимических показателей (кроме АлАТ) весь период наблюдения оставался в пределах нормы. У 4 больных после 3 мес. моноинтерферонотерапии активность АлАТ превышала норму (составляя от 50 до 260 ед/л), средний показатель составлял 58,6±21,2 ед/л. На 4-м, 5-м и 6-м мес. лечения (на фоне включение Рибапега в схему лечения) активность АлАТ нормализовалась у всех больных.

Как видно из таблицы, на 3-м месяце противовирусной терапии отмечалось небольшое достоверное снижение уровня эритроцитов с 4,6±0,6x1012/л до 4,0±0,5x1012/л (p = 0,048) и соответствующее ему снижение уровня гемоглобина. В дальнейшем показатели гемоглобина и эритроцитов оставались на уровне 4-го месяца терапии. Средний уровень тромбоцитов достоверно не изменялся в процессе лечения и находился в пределах нормы. Мы наблюдали закономерные для интерферонотерапии изменения формулы крови: умеренный лимфоцитоз и соответствующая ему нейтропения. Уровень лейкоцитов оставался в пределах нормы весь период наблюдения.

На фоне комбинированной терапии у больных регистрировались различные побочные эффекты.

У трех больных отмечались кожные высыпания пятнисто-папулезного характера, в двух случаях потребовавшие коррекции антигистаминными препаратами. Одна больная жаловалась на умеренно выраженную тошноту, трое больных - на снижение аппетита. Похудание различной степени выраженности (от 3 до 10 кг) регистрировали в процессе лечения у 5 больных. На повышенное выпадение волос указывали 4 больных. На снижение общего фона настроения (не потребовавшее фармакологической коррекции) предъявляли жалобы 5 больных. Незначительная анемия (уровень гемоглобина 105-120 г/л) обнаруживалась на фоне терапии у 5 больных. У 4 больных выявлялась незначительная тромбоцитопения (150-180x109/л), и у двух больных - умеренная тромбоцитопения (100-150x109/л). Развившиеся на фоне комбинированной терапии (интерферон-a и Рибапег) нежелательные явления не требовали снижения дозы препаратов или их отмены.

Заключение. Проведенное исследование подтвердило более высокую эффективность комбинированной схемы терапии ХГС. Ранний вирусологический ответ (12 недель терапии) при моноинтерферонтерапии был получен лишь у 3 из 15 больных. Перевод больных на комбинированную терапию с включением в нее препарата "Рибапег" способствовал развитию вирусологического ответа в конце курса терапии (24 недели) еще у 6 больных из числа не ответивших на терапию в 12 недель. Необходимо отметить, что увеличение эффективности при использовании Рибапега отмечено у больных, инфицированных как третьим, так и первым генотипом ВГС. Полученные нами результаты согласуются с данными мировой литературы [1,4].

В большинстве случаев развившиеся в ходе терапии нежелательные явления (тромбоцитопения, снижение настроения, похудание, снижение аппетита, выпадение волос) были связаны с интерфероном-a.

Частота и выраженность побочных эффектов, связанных с Рибапегом, и зарегистрированных в нашей работе, согласуются с данными других исследователей, использовавших в терапии препараты рибавирина других фармакологических компаний [2,4]. Мы отмечали незначительную анемию в 33,3% случаев (у 5/15 больных), кожную сыпь - 20% (у 3/15), тошноту и снижение аппетита - в 20% (у 3/15). Отмены препарата или снижения дозы в нашем исследовании не потребовалось.

Выводы

• Рибапег является эффективным препаратом для лечения хронического гепатита С (в сочетании с интерфероном-a). Частота развития вирусологического ответа в конце терапии составляла 60%.
• Побочные эффекты во всех случаях были легко или умеренно выражены и не привели к коррекции дозы Рибапега. Переносимость и безопасность препарата "Рибапег" соответствует данным литературы по уже зарегистрированным на территории России препаратам рибавирина других фирм.

Литература
1. Brillanti S., Garson J., Foli M., Whitby K., Deaville R., Masci C., Miglioli M., Barbara L. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107(3). - P. 812-817.
2. Dusheiko G., Main J., Thomas H., Thomas H., Lee C., Dhillon A., et al. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study // J Hepatol. - 1996. - Vol. 25. - P. 591-598.
3. Meier V., Burger E., Mihm S., Saile B., Ramadori G. Ribavirin inhibits DNA, RNA, and pritein synthesis in PHA-stimulated human peripheral blood mononuclear cells: possible explanation for therapeutic efficacy in patients with chronic ВГС-infection // J Med Virol. - 2003. - Vol. 69. - P. 50-58.
4. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, Bain V, Heathcote J, Zeuzem S, Trepo C, Albrecht J Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group. // Lancet. - 1998. - Vol. 352(9138). - P. 1426-1432.
5. Sidwell RW, Huffman JH, Khare GP, Allen LB, Witkowski JT, Robins RK Broad-spectrum antiviral activity of Virazole: 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide. // Science. - 1972. - Vol. 177(50). - P. 705-706.
6. Snell N.J. Ribavirin - current status of a broad spectrum antiviral agent // Expert Opin Pharmacother. - 2001. - Vol. 2(8). - P. 1317-1324.