Применение Гепасола А в клинической практике

Лапшин А.В.

Ведение пациентов с декомпенсированным циррозом печени представляет собой сложную клиническую задачу. Одним из грозных осложнений печеночноклеточной недостаточности при циррозе печени, нередко приводящих к летальному исходу, является печеночная энцефалопатия.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это комплекс потенциально обратимых неврологических расстройств, наблюдающихся при недостаточности функции печени. Следует отметить, что термин "энцефалопатия" означает, что изменения со стороны нервной системы имеют невоспалительное происхождение.

Синдром печеночной энцефалопатии может развиваться на фоне острых и хронических заболеваний печени и, как правило, отражает тяжесть поражения печени.

Клинически выделяют четыре стадии ПЭ.

Для I-й и II-й стадий ПЭ характерны появление заторможенности, инверсия ритма сна (бессонница ночью, сонливость в дневное время), появление среднеразмашистого тремора (астериксиса), обусловленного расстройством координации сгибателей и разгибателей. Для этих же стадий характерно изменение эмоциональных реакций (появление апатии или эмоционального возбуждения, агрессии, эйфории). III-я стадия фактически представляет собой сопорозное состояние, IV-я - соответствует печеночной коме.

Необходимо помнить, что еще до появления явных отклонений в нервно-психическом статусе у 50-70% больных уже имеются признаки субклинический, или латентной, энцефалопатии, которую нередко также обозначают термином "энцефалопатия нулевой стадии". Пациенты с латентной ПЭ в жизненных ситуациях, требующих внимания и сосредоточенности (например, при вождении автомобиля), могут проявлять недостаточную быстроту мышления. Распознавание этой формы ПЭ основывается на результатах проведения специальных тестов (теста связи чисел, теста линии, теста счета и пр.).

Выраженность печеночной ПЭ оценивают по описательной шкале симптомов, шкале полуколичественной оценки West Haven, или универсальной шкале комы Глазго. Эти шкалы учитывают несколько параметров нервно-психического статуса: состояние сознания, эмоциональные реакции, нарушения со стороны двигательной сферы. Шкала West Haven подразумевает также оценку данных ЭЭГ и исследование концентрации аммиака в крови.

Различают 5 основных клинических форм ПЭ [Н. Conn, 1989], в основе которых лежат неодинаковые патофизиологические механизмы:

• Синдром Рейе.
• Дефицит ферментов орнитинового цикла (гипераммониемия I и II типа).
• Псевдо-портосистемная энцефалопатия.
• Фульминантная печеночная недостаточность.
• Порто-системная энцефалопатия:
  • субклиническая (латентная),
  • острая,
  • острая рецидивирующая,
  • хроническая персистирующая,
  • хроническая рецидивирующая.

При синдроме Рейе наблюдается развитие острой жировой дистрофии печени, желтухи, отека мозга и энцефалопатии у детей на фоне острой вирусной инфекции и приема ацетилсалициловой кислоты. В основе лежит нарушение функции митохондрий (как предполагается, в результате комплексного патогенного воздействия инфекционного и лекарственного факторов), нарушение клеточного дыхания и детоксикации нейротоксинов.

Дефицит ферментов орнитинового цикла (гипераммониемия I и II типа) - редко встречающаяся врожденная патология, сопровождающаяся нарушением детоксикации аммиака.

Псевдо-портосистемная энцефалопатия ("ложная печеночная кома", "электролитная кома") впервые выделена H. Kalk в 1958 г. Ведущим патогенетическим звеном ее развития служит электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия), который, как правило, выступает в качестве ятрогенного осложнения вследствие передозировки петлевых диуретиков у пациентов с циррозом печени. При этом не являются обязательными условиями назначение большой дозы мочегонного и развитие массивного диуреза.

В результате гипотонической дегидратации клеток головного мозга наблюдается "электрическая дисфункция" нервной ткани. При данном типе энцефалопатии накоплению нейротоксинов в организме не принадлежит главная роль (в обозначении типа ПЭ на это указывает приставка "псевдо"). Лечение заключается в коррекции водно-электролитных расстройств.

Фульминантная печеночная недостаточность - понятие, включающее в себя, помимо синдрома ПЭ, нарастающую желтуху, гипокоагуляцию, гипогликемию - комплекс признаков, характеризующих тяжелую печеночную недостаточность в результате массивной потери паренхимы. Термин "фульминантная" означает, что развитие этого критического состояния происходит остро или подостро у пациентов, не имевших анамнестических указаний на заболевание печени. Типичными примерами могут служить молниеносное течение острого вирусного гепатита А, отравление парацетамолом. В патогенезе ПЭ при фульминантной печеночной недостаточности важнейшую роль играет накопление нейтротоксинов.

Порто-системная ПЭ - наиболее распространенный клинический тип, поскольку она сопутствует хроническим заболеваниям печени. В основе развития порто-системной энцефалопатии лежит механизм порто-кавального шунтирования крови, повышенная проницаемость кишечного барьера и нарушение детоксикационной функции гепатоцитов.

На основании анализа признаков по шкале West Haven можно провести полуколичественную оценку индекса порто-системной энцефалопатии (индекса ПСЭ).

Латентная (субклиническая) форма порто-системной ПЭ характеризуется отсутствием "заметных при осмотре" симптомов. Латентная ПЭ может наблюдаться даже при достаточно легких формах поражения печени - дистрофии гепатоцитов и гепатите. Как указано выше, распознавание этой формы ПЭ основывается на результатах проведения специальных тестов (теста связи чисел, теста линии, теста счета и др.).

Острая и острая рецидивирующая форма порто-системной ПЭ при заболеваниях печени развивается, как правило, при воздействии отягощающих или триггерных факторов: конкурирующей инфекции (пневмонии, пиелонефрита и др.), желудочно-кишечного кровотечения, задержке стула, перегрузке белком, передозировке некоторых лекарств (диуретики, барбитураты, фенотиазины, бензодиазепины и др.), искусственном порто-кавальном шунтировании, других хирургических вмешательствах, массивном парацентезе и др. Острая форма ПЭ присуща болезням печени на стадии цирроза или хроническому гепатиту высокой активности.

Хроническая рецидивирующая ПЭ характеризуется наличием волнообразной, часто рецидивирующей ПЭ; в эпизодах между "углублениями" ПЭ сохраняются субклинические или минимальные клинические проявления.

Хроническая персистирующая ПЭ присуща пациентам с тяжелым поражением печени и/или выраженным порто-кавальным шунтированием.

ПЭ необходимо дифференцировать от энцефалопатии другого происхождения - дисциркуляторной, алкогольной, состояниями передозировки психотропных препаратов и др. Симптоматика остро развивающейся ПЭ может иметь значительное сходство с картиной алкогольного делирия, синдрома Вернике-Корсакова, субдуральной гематомы.

Следует еще раз подчеркнуть, что для ПЭ характерна обратимость психо-неврологических изменений и достаточно динамичная смена стадий. Лишь в редких случаях, на фоне длительно существующей болезни печени, возможно постепенное формирование органического повреждения, атрофии структур центральной нервной системы и развитие частично необратимых неврологических проявлений, таких как дизартрия, нарушение координации движений, хореоатетоз, спастический парапарез, нарушение концентрации внимания и памяти, эмоциональной сферы, деменция. В случаях течения ПЭ с формированием частично необратимых психо-неврологических отклонений правомерно употреблять термин "гепато-церебральный синдром", или "гепато-церебральная дегенерация". Подобные случаи необходимо дифференцировать с болезнью Вильсона, сдавлением спинного мозга и др.

Патогенетические основы развития печеночной энцефалопатии до настоящего времени не вполне ясны. По современным представлениям, в основе ее развития заложены "три кита": накопление эндогенных нейротоксических субстанций, дисбаланс нейротрансмиттеров и аминокислот в центральной нервной системе, изменения чувствительности постсинаптических рецепторов и свойств гематоэнцефалического барьера. По-видимому, в различных клинических ситуациях каждый из этих механизмов вносит различный вклад.

Без сомнения, весьма велика роль воздействия на мозг эндогенных нейротоксинов, получивших название "медиаторов печеночной энцефалопатии". К ним относятся вещества разнообразного химического строения. Однако, как показали результаты экспериментальных работ и клинический опыт, определяющее значение имеет нарушение азотистого обмена и накопление аммиака.

Источником образования аммиака в организме, главным образом, служит азот пищевого белка. Наибольшее количество аммиака образуется в печени в ходе реакций дезаминирования аминокислот. Дополнительными источниками его образования служат уреаза - положительная микрофлора желудочно-кишечного тракта (разлагающая мочевину и белок), мышечная ткань (продукция аммиака возрастает при физической нагрузке), тонкая кишка (в результате распада глутамина), почки (реабсорбция аммиака возрастает при гипокалиемии, алкалозе).

При повышении содержания аммиака в организме он проявляет токсические свойства. Детоксикация аммиака в организме осуществляется главным образом за счет биохимического связывания в печени и мышечной ткани. У здорового человека печень вносит наиболее значимый вклад в обезвреживание аммиака. В митохондриях перипортальных гепатоцитов функционирует орнитиновый цикл, в котором аммиак связывается с аминокислотами с образованием нетоксичной мочевины. Около 80% мочевины выделяется с мочой, а примерно 20% мочевины поступает по системной циркуляции в ЖКТ, где вновь разлагается уреаза-положительными бактериями до аммиака.

Детоксикация аммиака в мышечной ткани происходит в процессе синтеза глутамина при участии глутаминсинтетазы. С меньшей интенсивностью эта же реакция протекает в астроцитах головного мозга и перивенозных гепатоцитах печени. Глутамин нетоксичен и выделяется с мочой.

При патологии печени может наблюдаться развитие гипераммониемии как за счет снижения активности орнитинового цикла и глутаминсинтетазной реакции в печени, так и в результате порто-системного шунтирования крови. Дополнительными факторами накопления аммиака на стадии цирроза печени служат отрицательный азотистый баланс, деградация мышечной ткани, гиперглюкагонемия (способствующая дезаминированию аминокислот), повышение абсорбции аммиака в почках на фоне гипокалиемии.

Нарушение детоксикации аммиака в организме сопровождается отеком нейроглии и дисфункцией астроцитов. Аммиак в повышенной концентрации проникает через гематоэнцефалический барьер, где оказывает нейротоксический эффект: нарушает экспрессию генов, кодирующих ключевые белки астроцитов, изменяет процессы нейротрансмиссии, снижает синтез макроэргических соединений и обеспечение нейронов АТФ, снижает активность каналов хлора на мембране нейронов. Результатом является развитие энцефалопатии.

Еще одним следствием гипераммониемии является нарастание образования глутамина в астроцитах и повышенный "расход" глутамата и аспартата, в физиологических условиях выполняющих роль возбуждающих нейротрансмиттеров.

Помимо аммиака, токсическое воздействие на нервную систему оказывают другие эндогенные субстанции, например, меркаптаны и фенолы.

В немалой степени расстройства функций нервной системы связаны с нарушением аминокислотного равновесия, которое наблюдается при тяжелых заболеваниях печени вследствие расстройств белково-энергетического обмена. Отмечается повышенный расход аминокислот с разветвленной боковой цепью в катаболических реакциях дезаминирования и относительное преобладание ароматических аминокислот. Количественное соотношение аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцина, изолейцина, валина) и ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) выражается коэффициентом Фишера. В норме коэффициент Фишера составляет 3,0-3,5. При печеночной недостаточности он снижается до 1,5 и менее.

В физиологических условиях фенилаланин и тирозин являются источниками синтеза преимущественно возбуждающих нейромедиаторов в ЦНС (диоксифенилаланина, дофамина и катехоламинов). В условиях печеночной недостаточности в результате относительного преобладания ароматических аминокислот и облегченного их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ароматические аминокислоты транспортируются в обмен на глутамин) метаболизм ароматических соединений протекает альтернативным путем. Происходит накопление в ЦНС так называемых ложных нейротрансмиттеров (октопамина, фенилэтиламина, тирамина), угнетающих нейронную активность.

Помимо этого, развитию печеночной энцефалопатии способствует нарушение транспорта энергетических субстратов, повышение активности бензодиазепиновых рецепторов.

В лечении печеночной энцефалопатии, помимо необходимых традиционных мероприятий, включающих в себя выявление и устранение разрешающих факторов, временное соблюдение диеты с пониженным содержанием белка, назначение очистительных клизм (возможно добавление в них лактулозы), слабительных (маннитол, сульфат магния, лактулоза), антибиотиков (неомицина, метронидазола, ванкомицина), используется назначение препаратов, стимулирующих процессы обезвреживания "медиаторов энцефалопатии". При побочном действии бензодиазепинов показано назначение антагониста бензодиазепиновых рецепторов - флумазенила.

Подход к ведению пациента с ПЭ должен быть ступенчатым. Комбинация лечебных мероприятий определяется выраженностью симптоматики.

В отношении связывания аммиака наиболее мощным агентом признан орнитин-аспартат, эффективность которого доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Это незаменимое средство лечения пациентов с ПЭ III и IV стадии.

Для коррекции аминокислотного равновесия при печеночной недостаточности печеночной энцефалопатии показано энтеральное или парентеральное назначение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью.

При ведении пациентов с печеночной недостаточностью необходимо помнить о том, что проводимое лечение не будет достаточно эффективным без адекватного обеспечения организма энергией. Процессы детоксикации аммиака, протекающие в печени и мышечной ткани, являются энергоемкими. Кроме того, обеспечение энергией позволяет уменьшить расход аминокислот с разветвленной боковой цепью в реакциях дезаминирования. Поскольку выраженность печеночной энцефалопатии коррелирует с потерей мышечной массы, мероприятия, направленные на сохранение мышечной массы, включая назначение аминокислот, обладающих анаболическим действием, также может способствовать повышению эффективности терапии.

Препарат Гепасол А, выпускаемый фармацевтической компанией Hemofarm А.D. (Сербия и Черногория), классифицируется как специальное средство для парентерального питания больных с заболеваниями печени и гипераммониемией.

В состав препарата Гепасол А входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, рибофлавин (витамин В2), декспантенол (витамин В3), пиридоксин (витамин В6), никотинамид (витамин РР), также ионы Na+, K+, Cl-. Энергетическая ценность 1 литра раствора Гепасола А составляет 200 ккал. Осмолярность раствора - 678 мОсм/л.

Главным лечебным действием Гепасола А служит его способность снижать выраженность гипераммониемии. И в этом отношении одними из наиболее важных действующих компонентов препарата являются L-аргинин, аспарагиновая кислота, яблочная кислота (малат), рибофлавин и пиридоксин.

Аспарагин и аргинин служат одними из важных субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Важно помнить о том, что процесс синтеза мочевины в орнитиновом цикле сопровождается существенными затратами энергии.

Как известно, при печеночной недостаточности компенсаторная нагрузка по обезвреживанию аммиака в организме ложится на мышечную систему. Здесь происходит связывание аммиака с a-кетоглутаратом и в дальнейшем - с глутаматом, с образованием глутамина. Дополнительным субстратом для синтеза a-кетоглутаровой кислоты может выступать малат, а для синтеза глутамата - аспартат. Пиридоксин выступает в роли кофермента в процессе переноса аминоацидогруппы на a-кетоглутарат. Данные процессы также сопровождаются потреблением значительного количества энергии.

Известно, что нарушение детоксикации аммиака при печеночной недостаточности коррелирует со снижением мышечной массы. Поэтому одной из важных задач лечения больных с печеночной недостаточностью служит адекватная трофологическая поддержка, обеспечение организма достаточным количеством энергии и сохранение мышечной массы. Компонент Гепасола А - аспартат - оказывает анаболическое действие на мышечную ткань.

Гепасол А в своем составе содержит некоторые энергетические субстраты, такие как сорбит, яблочная кислота и некоторые витамины - рибофлавин, пиридоксин, дексапантенол, никотинамид.

Яблочная кислота и сорбит включаются в цикл Кребса.

Рибофлавин - водорастворимый витамин, необходимый для проявления действия пиридоксина и никотиновой кислоты. Никотинамид служит для синтеза коферментов НАД и НАДФ, принимающих участие в переносе электронов в реакциях окисления и восстановления. Пиридоксин является важнейшим катализатором процессов углеводного и жирового обмена (выступает в роли кофермента в цикле Кребса, при переносе карбоксильной группы).

Дексапантенол включается в коэнзим А, необходимый для различных ферментных процессов в организме. Дексапантенол участвует в метаболизме углеводов, жирных кислот, глюконеогенезе, в синтезе стерола, стероидных гормонов, порфирина.

Аргинин и яблочная кислота снижают повышенный уровень свободных фенолов в крови за счет высокой способности соединения фенолов с глюкуроновой кислотой, субстратом для синтеза которых служат эти вещества.

Показаниями к назначению Гепасола А являются:

• печеночная энцефалопатия на фоне острых и хронических заболеваний печени,
• энцефалопатия после наложения порто-системных анастомозов;
• повышение уровня аммиака в крови после массивных повреждений тканей (например, при ожогах).

Препарат вводят в/в капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель/мин. Введение препарата можно повторять каждые 12 ч.

Режим дозирования Гепасола А устанавливают индивидуально (желательно с учетом исходной концентрации аммиака в крови) и корригируют в зависимости от динамики состояния пациента.

Противопоказаниями к введению препарата служат:

• почечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• гемофилия;
• терминальный илеит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• подагра;
• сахарный диабет;
• холецистит;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Описаны следующие возможные побочные действия при применении Гепасола А: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, тахикардия, гиперкалиемия (при выраженных нарушениях функции печени и почек), гипофосфатемия (при сахарном диабете), повышенная утомляемость, потливость, гипертермия, цианоз.

При введении Гепасола А необходимо помнить о возможности лекарственного взаимодействия его компонентов с некоторыми другими веществами. Так, совместное применение тиазидных диуретиков, аминофиллина с аргинином может сопровождаться повышением содержания инсулина в крови; спиронолактона с аргинином - повышением уровня калия в крови. Аргинин несовместим с тиопенталом.

Изониазид, пеницилламин, пероральные контрацептивы снижают метаболизм и эффективность пиридоксина.

Одновременное введение рибофлавина и тетрациклинов, эритромицина, линкомицина приводит к существенному снижению активности этих антибиотиков. Рибофлавин несовместим со стрептомицином.

Применение Гепасола А на практике доказало его клиническую эффективность. Так, по данным исследования Ю.О. Шульпековой и М.В. Маевской, назначение данного препарата у 15 пациентов, страдавших циррозом печени с синдромом печеночной энцефалопатии I-II ст., в комплексе со стандартными мероприятиями, применяющимися в лечении таких больных, сопровождалось положительной динамикой состояния (регрессией проявлений энцефалопатии) в большинстве случаев. Проведение неспецифической дезинтоксикационной терапии (в форме введения растворов плазмозаменителей) пациентам в группе сравнения сопровождалось существенно меньшей частотой положительного ответа.

Кроме того, исследования, проведенные В.Г. Радченко, О.Н. Радченко, позволили констатировать, что включение Гепасола А в терапию больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями печеночной энцефалопатии не только способствует уменьшению интоксикации за счет усиления метаболизма аммиака в печени и в головном мозге, но также повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови, нормализует показатели интерферонового статуса. Доказано, что Гепасол А обладает умеренным иммуномодулирующим эффектом.

Таким образом, применение Гепасола А оправдано у больных, страдающих циррозом печени с печеночной энцефалопатией I-II стадий, в комплексе со стандартными мероприятиями, применяющимися при лечении печеночной недостаточности.

Литература
1. Буеверов А.О., Маевская М.В. Трудные вопросы диагностики и лечения печеночной энцефалопатии. Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2005; 1: 25-30.
2. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Золотаревский В.Б., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: Вести, 2002.
3. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Бол. орг. пищевар. 2001; 3: 25-7.
4. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 2: 73-6.
5. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ: Под ред. З.Д.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: ГЕОТАР-Медицина, 1999.
6. Шульпекова Ю.О., Маевская М.В. Специальные средства парентерального питания для коррекции метаболических нарушений при печеночной энцефалопатии. Фарматека. 2006; 1 (116): 55-60.
7. Jeppsson B, Kjallman A, Aslund U et al. Effect of vegan and meat protein diets in mild chronic portal systemic encephalopathy. In: Capocaccia L, Ficher JE, Rossi-Fanelli F. (Eds). Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure. Plenum Press, New York. 1984; 359-68.