Макролидный антибиотик кларитромицин в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori

Лапина Т.Л.

Вопрос о назначении лечения, направленного на эрадикацию микроорганизма Helicobacter pylori, решается однозначно: в качестве схемы "первой линии" в нашей стране целесообразно применять трехкомпонентную терапию, включающую ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин. Именно такую рекомендацию для выбора первоначального курса лечения дали эксперты - авторы итогового доклада Третьей согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихт-3, 2005 г.). Имеет смысл напомнить стандартные варианты тройной терапии: один из ингибиторов протонной помпы (лансопразол 30 мг 2 р/сут. или омепразол 20 мг 2 р/сут., или пантопразол 40 мг мг 2 р/сут., или рабепразол 20 мг 2 р/сут., или эзомепразол 20 мг 2 р/сут.) или ранитидин висмут цитрат 400 мг мг 2 р/сут. комбинируют с кларитромицином 500 мг 2 р/сут. и амоксициллином 1000 мг 2 р/сут. Возможна другая комбинация антибактериальных препаратов: один из ингибиторов протонной помпы или ранитидин висмут цитрат комбинируют с кларитромицином 500 мг 2 р/сут. и метронидазолом 500 мг 2 р/сут.

Успехи и безопасность описанной трехкомпонентной терапии первой линии доказаны в многочисленных исследованиях и за рубежом, и в нашей стране. Имеются мета-анализы этих исследований, систематические обзоры (в том числе Кохрейновские), международные консенсусы. Таким образом, описанные схемы противогеликобактерного лечения, безусловно, отвечают уровню доказательности А.

В качестве примера использования такой схемы обратимся к отечественным работам. В открытом несравнительном исследовании, выполненном в трех центрах в городах Казани, Омске и Санкт-Петербурге [Р.А. Абдулхаков, А.В. Кононов, В.И. Симаненков и соавт.], эрадикационную терапию проводили 105 больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. Применяли лекарственные средства Ультоп® (омепразол) 20 мг 2 р/сут.; Хиконцил® (амоксициллин) 1000 мг 2 р/сут.; Фромилид® (кларитромицин) 500 мг 2 р/сут. в течение 7 дней. Заживление язвы 12-перстной кишки достигнуто у 99,05% больных. Процент эрадикации H.pylori составил 81,9% у всех пациентов, включенных в исследование (intention to treat), и 86,9% у больных, завершивших протокол (per protocol).

Большой интерес представляет исследование В.А. Исакова, И.В. Маева и соавт. (2002). Состав тройной схемы был тот же: Ультоп® (омепразол) 20 мг 2 р/сут.; Хиконцил® (амоксициллин) 1000 мг 2 р/сут.; Фромилид® (кларитромицин) (7 дней). Но в двойном слепом контролируемом испытании сравнивали схему с суточной дозой Фромилида® 500 мг и 1000 мг. По эффективности данных схем эрадикационной терапии с точки зрения заживления язвы статистической разницы не было: в группе больных, получавших меньшую дозу кларитромицина (ОАК500), оно составило 97,6%, а в группе, получавшей большую дозу кларитромицина (ОАК1000) - 100%. Однако разница была существенной при сравнении успешности антихеликобактерного лечения. Так, было убедительно продемонстрировано, что для нашей страны принципиальное значение имеет соблюдение полной дозировки кларитромицина (1000 мг/сут.) в комибинированной тройной терапии.

Какова рекомендуемая продолжительность эрадикационной терапии? Минимальная продолжительность тройной терапии составляет 7 дней. Однако, по современным данным, оказалось, что для схемы "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - амоксициллин или метронидазол" 14-дневный курс лечения более эффективен, чем 7-дневный (на 12%; 95% CI 7 - 17%). Тем не менее, по рекомендациям Маастрихтского консенсуса-3 тройная 7-дневная терапия может быть принята, если исследования в конкретной стране или регионе показывают, что она высокоэффективна.

Общеизвестно, что на эффективность эрадикационной терапии оказывает влияние резистентность H.pylori к антибактериальным средствам. Связь антибиотикорезистентности и применимости стандартной тройной терапии первой линии раскрыта в решениях Третьей Маастрихтской конференции (2005 г.). Одно из положений гласит, что комбинация "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - амоксициллин или метронидазол" остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15-20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема "ингибитор протонной помпы - кларитромицин - метронидазол".

Благодаря исследованиям Л.В. Кудрявцевой и соавт. известны отечественные данные по уровням резистентности H.pylori. В 2005 году процент резистентных к метронидазолу штаммов у взрослых москвичей составил 54,8%, а резистентных к кларитромицину - 19,3% [Л.В. Кудрявцева, 2006: персональное сообщение]. Итак, исходя из стабильно высокого уровня резистентности H.pylori к метронидазолу, сочетание кларитромицина с амоксициллином служит основой терапии первой линии в нашей стране. Несмотря на колебания уровня резистентности H.pylori к кларитромицину около 15 и даже 20% в Москве и Санкт-Петербурге, следует уделить внимание данным по кларитромицин-резистентным штаммам в г. Абакан - 0%. Напрашивается вывод о том, что в разных регионах нашей страны резистентность к макролидам (перекрестная для этой группы антибиотиков) колеблется от 0 до 19%, что в сочетании с хорошими результатами отечественных работ по терапии первой линии позволяет опираться на кларитромицин, как на базисный антибиотик.

В случае отсутствия успеха лечения терапии первой линии назначается резервная схема (терапия второй линии - квадротерапия): один из ингибиторов протонной помпы (стандартная доза 2 р/сут.) + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 р/сут. + метронидазол 500 мг 3 р/сут. + тетрациклин 500 мг 4 р/сут. Предполагается, что такая квадротерапия способна преодолевать резистентность H.pylori к метронидазолу. Одним из новых положений Третьего Маастрихтского консенсуса служит указание на возможность применения квадротерапии в определенных клинических ситуациях как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии).

Группа исследователей из Испании [D. Marko et al., 2005] пыталась установить, в какой последовательности более целесообразно проводить тройную и квадротерапию. В первой фазе исследования 344 пациента получали в качестве инициальной терапии или стандартную тройную терапию, иди стандартную квадротерапию. У 47 пациентов успешная эрадикация H.pylori не была достигнута, и им назначили ту схему лечения, которую они ранее не получали (после тройной терапии квадротерапия или, наоборот - после квадротерапии тройная терапия). Процент эрадикации H.pylori (intention to treat) был 46% (95% CI 24-68%) для тройной терапии, как терапии второй линии, и 63% (95% CI 42-81%) для квадротерапии как терапии второй линии. По двум фазам исследования общий процент успешной антихеликобактерной терапии составил 87% (95% CI 81-92%) при проведении тройной терапии в начале против 86% (95% CI 80-91%) при проведении в начале квадротерапии. Авторы делают вывод об одинаковой эффективности этих двух подходов к терапии инфекции H.pylori, хотя, по их подсчетам, для Испании меньшую стоимость имела тактика первичного проведения квадротерапии.

В чем преимущество тройной терапии с кларитромицином перед квадротерапией? Важным качеством тройной терапии является удовлетворительная переносимость и относительная простота приема лекарственных средств, что обеспечивает выполняемость схемы лечения пациентом, то есть комплайнс.

Кларитромицин обладает рядом свойств, которые делают его использование при эрадикационной терапии H.pylori столь успешным. Кларитромицин относится к современным представителям макролидов с широким антимикробным спектром действия и липофильностью, что обеспечивает легкость проникновения лекарственного средства через гистогематические барьеры. Концентрация кларитромицина в тканях в 10-100 раз превышает концентрацию в плазме крови, что весьма актуально по отношению к задаче эрадикации H.pylori в слизистой оболочке желудка. В отличие от других макролидов, которые в кислой среде подвергаются усиленному гидролизу, кларитромицин устойчив к кислоте желудочного сока (в 100 раз устойчивее по сравнению с эритромицином), что крайне важно, учитывая особую "экологическую нишу" H.pylori. Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина, при которой происходит подавление 90% изолятов H.pylori, составляет 0,03 мкг/мл. По данным W.L. Peterson и соавт. (1993), монотерапия кларитромицином привела к уничтожению H.pylori в 54% случаев; D.Y. Graham и M.P. Dore (1998) называют 15% эрадикации H.pylori, что все равно представляет собой впечатляющий результат для монотерапии.

При одновременном назначении компоненты стандартной тройной терапии усиливают эффект друг друга, то есть обладают способностью к синергизму. Так, метаболизм омепразола осуществляется CYP3A изоформой цитохрома P450, а кларитромицин, как и большинство макролидов, ингибирует активность CYP3A, подавляя метаболизм омепразола. Эффекты взаимного усиления омепразола и кларитромицина хорошо изучены, в том числе в исследовании L. Gustavson и соавт. (1995). Средние значения площади под кривой зависимости концентрации омепразола в плазме от времени (AUC) были на 89% больше, а средние значения максимальной концентрации на 30% больше при сочетанном назначении кларитромицина и омепразола (по сравнению с приемом только омепразола). Для кларитромицина средние значения AUC были на 15% больше при одновременном использовании с омепразолом (по сравнению с применением кларитромицина и плацебо). Тканевые концентрации кларитромицина также были достоверно выше при одновременном назначении ингибитора протонной помпы по сравнению с плацебо. Важно отметить, что в биопсийном материале из тела желудка антибиотика было достоверно больше, чем в биоптатах из антрального отдела. Таким образом, создаются условия для наиболее эффективного уничтожения H.pylori, который перемещается в тело желудка из его дистальных отделов под воздействием ингибитора протонной помпы и активного изменения рН среды. При анализе концентрации кларитромицина в желудочной слизи она также была достоверно выше при сочетанном назначении с омепразолом, чем с плацебо.

Рассмотрим, как меняется фармакокинетика компонентов тройной терапии - амоксициллина, кларитромицина и лансопразола при одновременном применении. Исследование D. Mainz и соавт. (2002) выполнено у здоровых добровольцев и имело перекрестный дизайн (все добровольцы последовательно, выдерживая интервалы по 9 дней без приема любых лекарств, принимали 1) лансопразол (60 мг/сут.) и плацебо вместо антибиотиков; 2) амоксициллин (2000 мг/сут.) и плацебо вместо лансопразола и кларитромицина; 3) кларитромицин (1000 мг/сут.) и плацебо вместо лансопразола и амоксициллина и 4) лансопразол (60 мг/сут.) с амоксициллином (2000 мг/сут.) и кларитромицином (1000 мг/сут.). Для лансопразола время полужизни существенно удлинилось (с 1,46 ч до 1,7 ч при комбинированном приеме), увеличилась и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC: с 3,65 до 4,59 мгхч/л при комбинированном приеме). Для 14-гидроксикларитромицина (активный метаболит кларитромицина) максимальная концентрация возросла (с 0,95 до 1,18 мг/л при комбинированном приеме), выросла и AUC (с 8,3 до 10,5 мгхч/л при комбинированном приеме). Причем авторы не обнаружили изменения максимальной концентрации и AUC кларитромицина, при этом выросло значение Тmax кларитромицина. D. Mainz и соавт. считают, что описанные изменения более характерны для удлинения абсорбции кларитромицина при условии комбинированного приема лекарственных средств. Концентрации амоксициллина несколько возросли при сочетанном приеме лекарственных средств, но разница не была статистически достоверной. Таким образом, было показано, что фармакокинетика амоксициллина (в отличие от кларитромицина) не изменяется при назначении стандартной эрадикационной терапии. Несмотря на другое объяснение природы такого феномена, авторы еще раз продемонстрировали увеличение сывороточных концентраций ингибитора протонной помпы и активного метаболита кларитромицина при одновременном назначении.

Таким образом, эмпирически разработанный состав тройной терапии получил серьезное фармакологическое обоснование: ингибитор протонной помпы, кларитромицин и амоксициллин в стандартной схеме взаимно усиливают антихеликобактерный эффект друг друга.

Эффективность тройной схемы, содержащей кларитромицин и амоксициллин, в качестве первой линии медикаментозной терапии против H.pylori, не подлежит сомнению. Успешность такого лечения зависит от проверенной временем комбинации антибиотиков, существенное значение имеет способность кларитромицина и ингибитора протонной помпы усиливать участие друг друга.

В нашей стране острым остается вопрос строгого соблюдения стандартов назначения эрадикационной терапии инфекции H.pylori как по составу схемы, так и по дозам и длительности использования. При этом врачу общей практики следует ориентироваться на высокую дозу кларитромицина (500 мг 2 р/сут.) и большую продолжительность курса терапии (10-14 дней). Именно такая практика эрадикационной терапии позволит добиться излечения хронического гастрита, снижения частоты рецидивов язвенной болезни, снижения частоты осложнений язвенной болезни и, возможно, успешной профилактики рака желудка.