Перспективы применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии

Сереброва С.Ю.

Сегодня на российском фармацевтическом рынке представлено множество различных ферментных препаратов, которые применяются в разных областях медицины. Показанием для их назначения больным с заболеваниями желудочно-кишечного тракта является синдром мальдигестии и мальабсорбции различного происхождения при наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы или без нее.

Показания к использованию полиферментных препаратов в общетерапевтической практике:

• Гастроэнтерология
  • Полиферментные препараты в составе комплексной терапии обострения:
    • а) всех видов гастритов, дуоденитов без повреждения слизистой оболочки;
    • б) хронического холецистита;
    • в) хронического гепатита, цирроза печени;
    • г) хронического панкреатита:
      • купирование болевого абдоминального синдрома,
      • купирование явлений диспепсии,
      • заместительная терапия при внешнесекреторной недостаточности;
    • воспалительных заболеваний кишечника;
    • целиакии.
  • Полиферментные препараты в составе моно- или комбинированной терапии функциональных расстройств ЖКТ:
    • синдром функциональной неязвенной диспепсии;
    • дисфункциональные расстройства билиарного тракта;
    • метеоризм;
    • синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи.
  • Полиферментные препараты в составе комплексной терапии кишечных инфекций.
  • Применение полиферментных препаратов с целью профилактики у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК), хроническим панкреатитом, холециститом в период ремиссии заболевания (ликвидация дуоденостаза).
  • Прием полиферментных препаратов «по требованию» при алиментарных погрешностях, вынужденном ситуационном переходе на непривычный рацион питания.
  • Прочие:
    • муковисцидоз (цистофиброз),
    • возрастное функциональное снижение внешнесекреторной функции желудка и поджелудочной железы,
    • постгастрорезекционные расстройства, синдром «короткой» кишки.
• Заболевания органов дыхания
  • Хронические неспецифические заболевания легких
  • Хронический бронхит
  • Пневмония
  • Туберкулез
• Полиферментные препараты в комплексной терапии прочих заболеваний, протекающих с длительным лихорадочным синдромом
  • Сепсис
  • Инфекционный эндокардит
  • Пиелонефрит
  • Саркоидоз
  • Лимфогранулематоз
  • Заболевания крови
  • ВИЧ-инфекция
  • Малярия
  • Болезнь Лайма
  • Токсоплазмоз
• Прочие заболевания, в комплексной терапии которых используются полиферментные препараты
  • Врожденная генерализованная мезенхимальная дисплазия соединительной ткани
  • Аутоиммунные и системные заболевания (преимущественно синдром Шегрена)
  • Сахарный диабет 2 типа
  • Декомпенсированная недостаточность кровообращения

Процесс пищеварения для лучшего понимания его физиологии, уровней и механизмов возникновения расстройств делят на этапы: полостное пищеварение, пристеночное пищеварение, всасывание, внутриклеточное пищеварение и транспорт нутриентов во внутреннюю среду организма [Маев И.В., Самсонов А.А., 2005].

Дигестивный процесс начинается в полости рта с измельчения, увлажнения пищевого комка и частичного гидролиза крахмала амилазой слюны. В желудке пища подвергается действию соляной кислоты и двух желудочных протеолитических ферментов (пепсина и гастриксина), обеспечивающих гидролиз примерно 10% пептидных связей. Для оптимизации внутриполостного пищеварения в нижележащих отделах желудочно-кишечного тракта необходима нейтральная или щелочная среда, образующаяся при контакте химуса с бикарбонатами антрального отдела желудка и панкреатического секрета. При снижении секреции бикарбонатов наблюдается закисление содержимого двенадцатиперстной кишки до рН<4,0, вследствие чего происходит денатурация панкреатических ферментов, преципитация желчных кислот.

Кишечный этап пищеварения осуществляется с помощью ферментов гидролаз, вырабатываемых клетками слизистой оболочки тонкой кишки и поджелудочной железой. Панкреатический секрет содержит ферменты, гидролизующие практически все макронутриенты.

Основным строительным материалом для организма человека является белок. Поступление пищевых масс в двенадцатиперстную кишку запускает каскад активации протеаз, который начинается с превращения трипсиногена панкреатического сока в трипсин с помощью энтерокиназы двенадцатиперстной кишки. Далее происходит аутокатализ: сам трипсин активирует трипсиноген А и В, а также проэластазу Е, прокарбоксипептидазу А1 и В2, профосфолипазу А21 поджелудочной железы. Из химотрипсиногенов А и В образуются a-, d- и p-химотрипсины, которые тоже обладают свойствами аутокатализа, а также более широкой субстратной специфичностью, чем трипсин. Эластаза также активно расщепляет пептидные связи, особенно образованные аминокислотами с небольшими гидрофобными радикалами. Основной субстрат этого энзима - эластин; ни трипсином, ни химотрипсином он не гидролизуется.

В результате расщепления белков перечисленными ферментами образуются олигопептиды, состоящие из 2-3 аминокислотных остатков, гидролиз которых осуществляется экзопептидазами (карбоксипептидазы А и В) до аминокислот. Далее начинается процесс мембранного пищеварения, во время которого происходит конечный этап расщепления оставшихся олигопептидов и транспорт аминокислот. Мембранное пищеварение происходит на ворсинках внешней поверхности апикальных мембран энтероцитов. Здесь расположены не только кишечные пептидазы, ответственные за расщепление олигопептидов до аминокислот, но и адсорбированные ферменты поджелудочной железы. Всасывание продуктов гидролиза белков происходит с помощью простой диффузии, активного и облегченного транспорта. Доказано существование внутриклеточных ди- и трипептидаз, гидролизующих прошедшие через мембрану ди- и трипептиды. В дальнейшем аминокислоты покидают энтероцит специфичным для каждой из них путем.

Расщепление крахмала начинается в ротовой полости (a-амилазой слюны) и продолжается в тонкой кишке под действием a-амилазы панкреатического секрета. В норме количество панкреатической a-амилазы значительно превышает физиологические потребности, однако при нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы концентрация энзима может снижаться в десятки раз. Расщепление крахмала будет также зависеть от активности ферментов амило-1,6-глюкозидазы и олиго-1,6-глюкозидазы. Затем гидролиз осуществляется на мембране щеточной каемки адсорбированной панкреатической амилазой. Продукт распада крахмала - глюкоза - всасывается энтероцитом с помощью системы натрийзависимого вторичного транспорта. Эмульгированные с помощью желчных кислот жиры расщепляются панкреатической липазой.

Расстройства полостного пищеварения наблюдаются при алиментарных погрешностях, дисфункции и различных заболеваниях желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, печени, желчевыводящих путей или при сочетанной патологии. Сопутствующие моторные нарушения могут охватывать несколько отделов пищеварительного тракта и ухудшать контакт химуса с ферментами. Впоследствии возникают расстройства пристеночного пищеварения, а затем и всасывания (мальабсорбция).

Нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы могут быть первичными (при снижении объема функционирующей паренхимы) и вторичными (при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при снижении чувствительности рецепторного аппарата нейроэндокринной системы двенадцатиперстной кишки).

Клинические проявления нарушений пищеварения могут проявляться симптомами диспепсии различной выраженности. Наиболее часто больных беспокоит метеоризм, несколько реже - неустойчивый стул. Характер и интенсивность жалоб зависят, как правило, от состояния поджелудочной железы, желчевыводящих путей и секреторной функции желудка. Например, при снижении внутрижелудочной кислотопродукции, выраженной микробной контаминации тонкой кишки, несбалансированном выбросе желчных кислот в двенадцатиперстную кишку будет преобладать гиперсекреторная диарея вследствие нарушения переваривания жиров. При гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей также может наблюдаться диарея, сопровождающаяся выраженным метеоризмом, развивающимся из-за активности бродильных и гнилостных процессов. Если у пациента наблюдается высокая интенсивность кислотообразования в желудке или спастико-атоническая моторная дисфункция тонкой и толстой кишки, то будут преобладать явления хронического запора. К клиническим признакам внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы относят боли в околопупочной области, снижение аппетита, метеоризм, неустойчивый стул, стеаторею, креаторею, тошноту, рецидивирующую рвоту, общую слабость, похудание, снижение физической активности, отставание в росте (при тяжелых формах).

Для диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы используются различные лабораторные методы исследования. Концентрация амилазы в крови и в моче повышается в 5-10 раз при остром панкреатите, при обострении хронического панкреатита это повышение отсутствует или бывает кратковременным (от нескольких часов до нескольких дней). Гиперамилаземия при проведении «провокационного» теста с прозерином, панкреозимином, глюкозой может наблюдаться как при воспалении паренхимы поджелудочной железы, так и при нарушении оттока панкреатического секрета. Концентрация эластазы-1 отражает тяжесть панкреатита. Имеет значение определение уровня трипсина в сыворотке крови и его ингибитора: при обострении панкреатита наблюдается повышение трипсина в сыворотке крови и уменьшение его ингибитора, а при прогрессирующем течении хронического панкреатита снижается уровень трипсина.

Копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является доступным информативным методом определения наличия внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. При функциональной недостаточности появляется полифекалия, каловые массы приобретают сероватый оттенок, имеют «сальный» вид, появляются зловонный, гнилостный запах, стеаторея, креаторея, редко амилорея. Выделяют 3 типа стеатореи: 1 тип - с наличием в каловых массах нейтрального жира; 2 тип - с наличием жирных кислот, мыл; 3 тип совмещает признаки 1 и 2 типов. Копрологическое исследование не всегда информативно при легких нарушениях внешнесекреторной функции. Определение содержания эластазы-1 в кале является одним из современных методов оценки выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, так как панкреатическая эластаза не меняет своей структуры по мере прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Исследование содержания панкреатических ферментов в дуоденальном секрете в базальных условиях и при стимуляции секретином (1 ед/кг), 0,5% раствором соляной кислоты, панкреозимином (1 ед/кг) позволяет определить ответ секреторного аппарата поджелудочной железы на различные раздражители [Римарчук Г.В., 1998; Коровина Н.А., Захарова И.Н., 2006]: нормосекреторный ответ (повышение активности ферментов, объема секрета и уровня бикарбонатов); гиперсекреторный тип секреции (избыточное повышение концентрации ферментов при нормальном или повышенном объеме секрета и уровня бикарбонатов) характерен для нетяжелых воспалительно-дистрофических изменений поджелудочной железы, связанных с гиперфункцией ацинарной ткани; гипосекреторный тип (нормальный или сниженный объем сока и уровня бикарбонатов при сниженной активности ферментов) свидетельствует о качественной недостаточности панкреатической секреции, характерен при развитии фиброза поджелудочной железы; обтурационный тип (снижение объема сока при нормальном содержании ферментов и бикарбонатов) характерен для обтурации протока (папиллит, дуоденит, спазм сфинктера Одди, холедохолитиаз).

Информативно также применение инструментальных методов: ультразвуковое исследование поджелудочной железы позволяет выявить увеличение (уменьшение) ее размеров, изменение эхоплотности, наличие включений, конкрементов, оценить состояние Вирсунгова протока (расширение, кисты); рентгенологический метод позволяет выявить косвенные (смещение, деформация желудка; дискинезия 12-перстной кишки; разворот петли 12-перстной кишки и т.д.) и прямые (обнаружение камней по ходу панкреатических протоков, обызвествление паренхимы, увеличение поджелудочной железы) признаки патологии поджелудочной железы. В настоящее время все чаще используются методы обычного рентгенологического исследования в комбинации с релаксационной зондовой дуоденографией. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ) является методом «золотого стандарта». С помощью этой методики возможно выявление расширения и деформации главного панкреатического протока, обнаружение стриктур протоков, отложения кальция на стенках протока, обызвествление паренхимы поджелудочной железы. При исследовании также выявляются изменения желчевыводящей системы: стенозирующий папиллит, холедохолитиаз, аномалии развития желчных протоков и желчного пузыря и т.д.

Терапия нарушений пищеварительной функции основана на применении ферментных препаратов, выбор которых должен проводиться с учетом вида, выраженности, обратимости патологических изменений и моторных нарушений органов желудочно-кишечного тракта.

Обычно ферментные препараты являются многокомпонентными лекарственными средствами, основу которых составляет комплекс энзимов животного, растительного или грибкового происхождения в чистом виде или в комбинации со вспомогательными компонентами (желчными кислотами, аминокислотами, гемицеллюлазой, симетиконом, адсорбентами и др.).

Основными группами полиферментных препаратов, широко используемыми в настоящее время, являются:

• таблетированные препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения;
• препараты панкреатина с включением компонентов желчи;
• препараты панкреатина или пищеварительные ферменты растительного происхождения, содержащие адсорбенты, симетикон и др.;
• капсулы, содержащие микросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

Применение препаратов, содержащих панкреатин, на первый взгляд, кажется более физиологичным. Однако ферменты поджелудочной железы неустойчивы в кислой среде, а применяемая кислотоустойчивая оболочка препятствует равномерному перемешиванию препарата с содержимым просвета кишечника. Инактивация ферментов животного происхождения возможна также в начальном отделе тонкого кишечника вследствие микробной контаминации, закисления содержимого двенадцатиперстной кишки, в том числе из-за снижения продукции бикарбонатов поджелудочной железой. Поэтому применение стабильных в кислой среде, устойчивых к действию ингибиторов ферментов поджелудочной железы препаратов природного происхождения представляется весьма перспективным и в ряде случаев даже более предпочтительным.

Еще одним преимуществом препаратов растительного происхождения является отсутствие в составе компонентов желчи, говяжьего и свиного белка, что делает возможным назначение данного лекарственного средства при аллергии, а также в тех случаях, когда присутствие желчных кислот крайне нежелательно.

Юниэнзим® с МПС - препарат с уникальным комплексным ферментным составом. Папаин - протеолитический фермент, присутствующий в латексе дынного дерева (Carica papaya L.), содержащего целый набор цистеиновых протеиназ: собственно папаин, химопапаины А и В и пептидазы А и В. Папаин является наиболее изученным и широко используемым ферментом. Молекула энзима состоит из одной полипептидной цепи и содержит 212 аминокислотных остатков; характерной особенностью является отсутствие остатков метионина. Папаин катализирует реакцию гидролиза белков по пептидным связям:

P -...-P -P CO-NHP’-P’-...-P’ + H O

P -...-P -P COOH + NH P’-P’-Е-P’, где P и P’ - остатки аминокислот.

Он способен гидролизовать практически любые пептидные связи за исключением тех, что образованы остатками пролина. Более других расщепляются связи, в образовании которых участвуют глицин, а также гидрофобные (лейцин, изолейцин), ароматические (тирозин, фенилаланин) аминокислоты, аспарагиновая, глутаминовая и цистеиновая кислоты. Энзим способен катализировать гидролиз ряда синтетических эфиров и амидов аминокислот. Таким образом, папаин обладает высокой протеолитической активностью в широком интервале значений рН и более широкой субстратной специфичностью по сравнению с панкреатином.

Грибковая диастаза (основной действующий фермент - a-амилаза), полученная из культуры Aspergillus oryzae, расщепляет полисахариды (крахмал, гликоген) на простые дисахариды (мальтозу и мальтотриозу). В отличие от панкреатической грибковая диастаза также обладает повышенным спектром активности в более широком диапазоне рН. Под действием 1 г грибковой диастазы расщепляется до 800 г сухого крахмала.

Включение в состав препарата дополнительных ингредиентов, уменьшающих явления метеоризма и улучшающих работу органов пищеварения, повышает их эффективность при диспепсии и лучше других ферментных препаратов помогает справиться с вышеперечисленными нарушениями.

Симетикон (активированный метилполисилоксан) - высокомолекулярный полимер на основе кремния. Он обладает свойствами пеногасителя - поверхностно-активного вещества, уменьшающего поверхностное натяжение на границе раздела сред жидкость - газ. Симетикон образует мономолекулярный слой, растекаясь по поверхности пузырьков газа. Коалесценция (разрушение пены) - результат слияния газовых пузырьков. Затем свободный газ эвакуируется с кишечным содержимым или всасывается через слизистую пищеварительного канала. При уменьшении количества пены улучшаются процессы всасывания, транзита по кишечнику. Симетикон не растворяется в воде и не всасывается.

Активированный уголь, входящий в состав препарата, как известно, является эффективным энтеросорбентом, способствует абсорбции газов и токсинов, что в комплексе с ферментами и симетиконом повышает его эффективность. Имеются данные, что активированный уголь является проводником грибковой диастазы. Также активированный уголь помогает уменьшить диарею, боль в животе, обусловленные нарушением пищеварения, избыточным газообразованием и сопутствующими спастическими явлениями в различных отделах кишечника.

Никотинамид входит в группу витаминов В (витамин В3, или РР). Он является источником ниацина, а также никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), являющихся коферментами для многих энзимов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Никотинамид участвует в метаболизме углеводов, нормализует перистальтику кишечника, он необходим для жизнедеятельности нормальной кишечной микрофлоры. Никотинамид не вызывает побочных реакций, свойственных никотиновой кислоте: не вызывает покраснения кожи, чувства покалывания или жжения, гипотензии, головокружения, нарушений ритма сердца, диспептических явлений. Не было отмечено связи между применением никотинамида и обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, снижением толерантности к глюкозе.

Юниэнзим® с МПС - на данный момент не имеющий аналогов препарат, устраняющий диспепсию различной этиологии. Он является высокоэффективным средством для коррекционной терапии при нарушениях пищеварения, вызванных алиментарными погрешностями, низкой активностью пепсина желудочного сока, функциональными расстройствами (функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки), возрастными изменениями желудочно-кишечного тракта, в том числе связанными с патологией жевательного аппарата, малоподвижным образом жизни или длительным постельным режимом. Препарат применяют для уменьшения и профилактики метеоризма, в том числе в послеоперационном периоде. Кроме того, возможными показаниями к применению Юниэнзима® с МПС являются гастрит со сниженной секрецией, атрофический дуоденит, дуоденостаз, дуоденогастральный рефлюкс, так как отсутствие в препарате желчных кислот не вызывает дополнительного раздражающего и повреждающего воздействия на слизистую оболочку антрального отдела при забросе содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок. Отсутствие в препарате желчных кислот делает возможным его применение и при синдроме раздраженного кишечника с явлениями диареи, а также при других видах диарейного синдрома, в том числе при избыточном бактериальном росте в толстой кишке. У больных с энтеритом в просвете кишечника задерживаются продукты гидролитического расщепления питательных веществ, часть из которых осмотически активны. Ферментные препараты, способствуя гидролизу накапливающихся продуктов, облегчают их всасывание и уменьшают клинические проявления энтерита (диарею, метеоризм). В этих случаях существенным является также наличие в составе препарата симетикона, который уменьшает метеоризм и облегчает доступ ферментов к слизистой и нутриентам.

Применение препарата показано как при первичной панкреатической недостаточности, развивающейся в результате хронического панкреатита, липоматоза, гипоплазии, резекции поджелудочной железы, синдрома Швахмана и т.д., так и при вторичной внешнесекреторной недостаточности из-за снижения секреции холецистокинина и секретина при поражении слизистой оболочки тонкой кишки, вследствие дефицита желчных кислот, асинхронного поступления желчи и панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку при желчно-каменной болезни, дисфункции сфинктера Одди и т.д. Юниэнзим® с МПС также является эффективным средством для подготовки больного к ультразвуковому исследованию органов брюшной полости, о чем свидетельствует исследование, проведенное на кафедре гастроэнтерологии УН МЦ УД Президента РФ в 2006 году.

Препарат назначают внутрь по 1 таблетке 1-2 раза в сутки после приема пищи. Нежелательные реакции возникают редко (в основном аллергической природы), не являются тяжелыми и продолжительными. При назначении следует учитывать противопоказания к назначению ферментных препаратов: острые заболевания ЖКТ, острый панкреатит, повышенная чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период лактации.

Таким образом, Юниэнзим® с МПС - высокоэффективный и безопасный комплексный ферментный препарат для лечения расстройств пищеварения различного происхождения. Быстро и качественно купируя симптомы диспепсии и метеоризма, он значительно улучшает качество жизни больных с гастроэнтерологическими заболеваниями.

Литература
1. Беляев О.В. Энзимотерапия недостаточности пищеварения // Хим.-фарм. журн. - 1997. - № 6. - С. 3-7.
2. Губергриц Н.Б. Лечение панкреатитов. Фермаентные препараты в гастроэнтерологии // М.: Медпрактика - 2003. - 100 с.
3. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Диагностика и коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей // Русский медицинский журнал. - 14(1). - 2006. - С.64-69.
4. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника: Руководство для врачей. - М.: Медицина. - 2000. - 632 с.
5. Лопаткина Т.Н., Авдеев В.Г. Диагностика и консервативное лечение хронического панкреатита (лекция). // Клиническая фармакология и терапия. - 2003 - 12(1) - с. 13-17.
6. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. - М.: МЕДпресс-информ. - 2005. - 512 с.
7. Мосолов В.В. Протеолитические ферменты. - М.: Наука. - 1971. - 414 с.
8. Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Применение пищеварительных ферментов в гастроэнтерологической практике // Рус. мед. журн. - 2001. - № 13-14. - С. 598-601.
9. Римарчук Г.В. Современные аспекты диагностики хронического панкреатита у детей. // Рос. Педиатрический журнал. - 1998. - N 1. - С. 43-49.
10. Яковенко Э.П. Ферментные препараты в клинической практике.// Клиническая фармакология и терапия.-1998.- №7.- с.17-20.
11. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин. мед. -2001. - № 9. - С.15-20.
12. Beker E.N., Drenth J. The thiol proteases: structure and mechfkmafnism // Biological macromolecules and assemblies / Ed. F.A.Iurnak, A.McPherson. - N.Y.: J.Wiley & Sons. - 1987. - 3(6). - P. 314-368.
13. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J. Relations between pancreatic enzyme outputs and malabsorption in severe pancreatic insufficiency.// N.Engl.J.Med. - 1973. - 288. - Р.813-815.
14. Greenberger NJ. Enzymatic therapy in patients with chronic pancreatitis // Gastroenterol. Clin. North Am. - 1999. -28: - Р. 687-93.