"Креон" в терапии ферментными препаратами поджелудочной железы

Лапшин А.В.

В гастроэнтерологической практике достаточно часто приходится сталкиваться с проблемой подбора адекватной ферментной терапии. Показаниями к назначению препаратов пищеварительных ферментов служат нарушения процессов полостного пищеварения, синдром панкреатической боли, расстройства желудочного пищеварения и двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Необходимость в применении ферментов возникает наиболее часто при заболеваниях поджелудочной железы (в особенности сопровождающихся ее экзокринной недостаточностью), желчевыводящих путей, желудка и кишечника.

Коррекция нарушений полостного пищеварения

Полостное пищеварение происходит в просвете тонкой кишки и в основном осуществляется панкреатическими ферментами, поэтому ключевая роль в мальдигестии принадлежит снижению продукции или нарушению активации ферментов поджелудочной железы (ПЖ).

Заболевания, протекающие с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, различны и встречаются с разной частотой. Как правило, это тяжелые хронические поражения, сопровождающиеся гибелью до 90% паренхимы, или острая блокада протоковой системы [10]. При уменьшении массы функционирующей паренхимы отмечается снижение секреции ферментов, участвующих в переваривании белков - трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы; жиров - липазы, колипазы, фосфолипазы А; углеводов - амилазы. Причиной развития мальабсорбции в подобных случаях служит не только снижение продукции панкреатических ферментов, но и нарушение выработки бикарбонатов, смещение рН в просвете двенадцатиперстной кишки (ДПК) в сторону более низких значений, а также сопутствующие расстройства моторики начальных отделов тонкой кишки по типу бульбодуоденостаза. Инактивация ферментов в более кислой среде и нарушение должного перемешивания с пищей усугубляют имеющийся дефицит их продукции. Понижение рН в ДПК также способствует преципитации желчных кислот, что влечет за собой расстройство эмульгации жиров [3,6]. Исходя из причины, вызвавшей развитие экзокринной недостаточности ПЖ, принято разделять первичную и вторичную ее форму.

Симптомы экзокринной недостаточности ПЖ включают: диарею со стеатореей, вздутие живота, нарушения трофологического статуса (вплоть до кахексии и квашиоркора), признаки дефицита жирорастворимых витаминов.

Развитие хронического панкреатита (ХП) в большинстве случаев обусловлено хроническим употреблением алкоголя или взаимосвязано с патологией желчевыводящих путей. Морфологически характеризуется разрушением ацинусов, развитием склероза и кальцификации паренхимы [11]. Распространенность ХП в развитых странах составляет 22-30 случаев на 100000 населения. Отмечается тенденция к росту заболеваемости, в основном за счет повышения частоты алкогольного поражения ПЖ. Линейное нарастание количества потребляемого этанола сопровождается логарифмическим нарастанием риска развития алкогольного панкреатита.

Именно для длительно протекающего алкогольного панкреатита, с массивной гибелью паренхимы характерно развитие синдрома мальабсорбции со стеатореей, потеря веса. Нарушения обмена нередко усугубляются развитием сахарного диабета.

Муковисцидоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанное с дефектом гена муковисцидозного трансмембранного регулятора, встречается с частотой в среднем 1 на 2000 новорожденных. Недостаточность ПЖ развивается примерно у 85% больных муковисцидозом и практически всегда носит обструктивный характер (вызвана закупоркой протоков вязким секретом). В ПЖ наблюдается атрофия и фиброз ацинусов, образование микрокист. Диагностическое значение имеют положительные результаты потовой пробы (содержание натрия > 60 ммоль/л).

Синдром Швахмана, впервые описанный в 1964 году Schwachman H., представляет собой второе по частоте наследственное нарушение экзокринной функции ПЖ. В его основе лежит гипоплазия ПЖ. Это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, манифестирует в младенческом возрасте и характеризуется резким снижением выработки липазы и трипсина, дисфункцией костного мозга (чаще всего - нейтропения), нарушениями развития скелета и другими патологическими изменениями. Интересно, что с возрастом имеется вероятность улучшения или нормализации функции ПЖ.

Резекция поджелудочной железы. Показаниями к резекции ПЖ, как правило, служат: злокачественная опухоль, некрозы поджелудочной железы, ХП с выраженной внутрипротоковой гипертензией. Радикальным хирургическим вмешательством по поводу рака ПЖ является панкреатодуоденэктомия (по Kausch-Whipple) с частичной гастрэктомией. Другие хирургические методы включают в себя расширенную или субтотальную резекцию ПЖ, частичную или радикальную расширенную панкреатэктомию и тотальную панкреатэктомию. Паллиативные операции направлены на формирование билиарных или желудочных анастомозов, агентирование.

Вторичная экзокринная недостаточность ПЖ развивается при тяжелых заболеваниях кишечника (целиакии, язвенном колите, болезни Крона и др.). Панкреатическая недостаточность в данной ситуации обусловлена нарушением активации панкреатических ферментов в кишечнике вследствие снижения продукции холецистокинина, секретина и энтерокиназы I- и S-клетками тонкой кишки [3]. При гастриноме может происходить инактивация ферментов под действием гиперсекреции соляной кислоты.

При заболеваниях ПЖ и кишечника препараты пищеварительных ферментов назначаются с целью коррекции синдрома нарушенного переваривания и всасывания, а также с целью уменьшения выраженности болей. Заместительная терапия ферментами дает возможность повысить содержание жиров в диете и сделать питание полноценным. В том случае если назначение ферментов носит характер заместительной терапии, показаниями для их применения служат: стеаторея более 15 г/сут. (норма 7 г/сут.), прогрессирующее похудание, диарея, диспепсические симптомы [4,6,7].

При экзокринной недостаточности ПЖ важнейшее значение имеет восполнение дефицита липазы - незаменимого фермента, вырабатывающегося практически исключительно ПЖ [1,5]. Поэтому при выборе ферментного препарата для коррекции панкреатической недостаточности его активность принято оценивать прежде всего в липазных единицах (ЛЕ), что нередко указывается также в названии лекарственного средства. Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат: прибавка веса, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормализация консистенции), уменьшение вздутия живота.

Решение о выборе дозы полиферментного препарата у больных с ХП должно приниматься индивидуально для каждого пациента. Наиболее целесообразно для этой цели использовать данные активности эластазы кала, снижение содержания которой характеризует выраженность экзокринной недостаточности ПЖ [4,6,7]. В зависимости от значений эластазного теста назначается дифференцированная полиферментная терапия.

В ряде случаев, несмотря на назначение ферментов в высоких дозах, у пациентов сохраняются поносы со стеатореей [8]. Возможными причинами сохранения стеатореи на фоне ферментной терапии могут быть следующие:

• При пероральном приеме липаза разрушается соляной кислотой желудочного сока быстрее протеаз:
  • липаза быстро теряет активность при рН < 4 ед.;
  • трипсин - при рН < 3 ед.;
  • при приеме панкреатина на уровне Трейтцеровой связки сохраняется лишь 22% от исходной активности трипсина и 8% - липазы.
• Протеазы, содержащиеся в ферментном препарате, инактивируют липазу в просвете двенадцатиперстной кишки.
• Несоответствие между пассажем пищи из желудка и активацией принятых ферментов (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм).

Поэтому для повышения эффективности ферментной терапии при заболеваниях ПЖ целесообразно использовать микросферические ферментные препараты (Креон).

При необходимости для повышения эффективности ферментной терапии можно:

• снизить содержание соляной кислоты желудка: назначить антациды;
• подавить желудочную секрецию: назначить Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы.

У части больных с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику. С симптоматической целью могут применяться короткие курсы вяжущих и обволакивающих средств.

Купирование панкреатической боли

Если при проведении заместительной терапии главное значение имеет липазная активность препаратов, то своей способностью уменьшать выраженность "панкреатической" боли ферментные препараты обязаны протеазной активности. Антиболевой эффект протеаз в составе ферментов связан с тем, что протеазы разрушают рилизингпептиды секретина и холецистокинина, высвобождающиеся в начальных отделах двенадцатиперстной кишки и стимулирующие панкреатическую секрецию [3,7]. Таким образом, протеазы вызывают уменьшение панкреатической секреции и обеспечивают "функциональный покой" поджелудочной железы. Поэтому, помимо необходимости соблюдения лечебной диеты, назначения антисекреторных средств и спазмолитиков, для купирования болей в период обострения панкреатита с выраженным болевым синдромом показано назначение ферментов, содержащих протеазы, в высокой дозе (Креон 25000, в каждой капсуле содержится 1000 ME протеаз).

Следует отметить, что препараты, в состав которых входят желчные кислоты, способны стимулировать панкреатическую секрецию, и, таким образом, при их приеме возможно нарастание "панкреатических" болей.

Нарушения желудочного пищеварения

Комплексные нарушения полостного пищеварения могут развиваться при нарушении секреции соляной кислоты и пепсина. Подобные нарушения характерны для гипо- и анацидного хронического гастрита, состояний после резекции желудка и гастрэктомии.

Гипо- и анацидные состояния развиваются при атрофическом гастрите, который может представлять собой исход хеликобактерной инфекции (диффузный атрофический гастрит) или последствие аутоиммунного воспаления (поражение дна и тела желудка). При аутоиммунном гастрите обнаруживаются антитела к париетальным клеткам желудка; характерно развитие сопутствующего аутоиммунного тиреоидита, В12-дефицитной анемии; отмечается повышенный риск развития аденокарциномы желудка.

Резекция желудка проводится по поводу опухолей, осложненной язвенной болезни, как часть сложной операции панкреатодуоденальной резекции.

Помимо снижения продукции соляной кислоты и пепсина, в развитии мальабсорбции играет роль нарушение механической подготовки пищи к последующим этапам пищеварения, ускоренное поступление пищи в 12-перстную кишку, снижение продукции панкреатических ферментов, некоординированное поступление панкреатического сока и желчи в начальные отделы тонкой кишки. Для анацидных гастритов и постгастрорезекционных расстройств характерно ускоренное прохождение пищи по тонкой кишке, что усугубляет нарушение процессов пищеварения. У большинства больных после гастрэктомии, по всей вероятности, также развивается вторичная экзокринная недостаточность ПЖ, степень которой зависит от объема резекции и типа реконструкции ЖКТ. Наиболее тяжелая встречается после тотальной гастрэктомии в сочетании с выключением дуоденального пассажа.

Одним из направлений лечения больных с гипо- и анацидными гастритами и постгастрорезекционными расстройствами служит назначение пищеварительных ферментов. Традиционно в подобных случаях применялись препараты, содержащие компоненты слизистой оболочки желудка: пепсин и соляную кислоту. В последнее время с успехом применяют препараты, содержащие энзимы панкреатического сока - чистый панкреатин.

Наиболее эффективны при гипоацидных состояниях ферментные препараты, содержащие компоненты желчи, поскольку они способствуют усилению продукции желчи и панкреатического сока, однако их применение ограничено у больных, страдающих заболеваниями печени (так как желчные кислоты участвуют в энтерогепатической циркуляции и обладают хологенным действием), а также при холестазе, обострении язвенной болезни, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Необходимо учитывать, что желчные кислоты способны усиливать панкреатическую секрецию и повышать внутрипротоковое давление в ПЖ. Поэтому одним из возможных терапевтических подходов в данном случае является назначение ферментного препарата чистого панкреатина в комбинации с препаратами урсодезоксихолевой кислоты по специально подобранной схеме [2].

Нарушения пищеварения в результате нарушений выделения желчи характерны для заболеваний, при которых наблюдается механический или функциональный билиарный стаз. В подобных случаях имеет место нарушение эмульгации и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. В зависимости от степени выраженности холестаза отмечаются такие симптомы, как боли в правом подреберье, вздутие живота, похудание, глинистая окраска кала, кровоточивость, остеопороз и др. При наиболее распространенной - функциональной - природе нарушения желчеоттока (гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей), помимо холекинетиков, показано назначение ферментных препаратов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты, которая благодаря наличию энтеро-гепатической циркуляции, секретируется в желчь и повышает сократительную функцию желчного пузыря, улучшает коллоидные свойства желчи.

Лекарственные формы ферментных препаратов

Для компенсации нарушения полостного пищеварения применяются ферментные препараты, которые можно подразделить на две группы: препараты, в состав которых входят только панкреатические ферменты, и препараты, в состав которых наряду с панкреатическими ферментами входят компоненты желчи [2]. Ферментные препараты принято дозировать в единицах активности; причем оценивается протеолитическая, липолитическая и амилолитическая активность, которые у разных препаратов неодинаковы.

Классическим ферментным препаратом можно считать панкреатин, по своему составу соответствующий "экстракту сока поджелудочной железы". По Европейской фармакопее (1997) один миллиграмм панкреатина содержит не менее одной европейской фармакопейной (Ph. Eur.) единицы общей протеолитической активности, 15 единиц липолитической активности и 12 единиц амилолитической активности. Единицы активности по Европейской фармакопее эквивалентны фармакопейным единицам Франции (F.I.P.) и Великобритании (В.Р.). Фармакопея США (U.S.P.) отличается от европейской в определении единиц измерения амилазы и протеазы (но не липазы). Единицы активности липазы нередко обозначают аббревиатурой ЛЕ.

Фармакологическая активность ферментных препаратов в значительной степени зависит от лекарственной формы. Существуют 2 основные формы ферментов - "традиционные" и "инкапсулированные минимикросферы".

Традиционные ферментные препараты - это таблетированные формы без энтеросолюбильной оболочки и в энтеросолюбильной оболочке, которые становятся активными в желудке или при растворении их оболочки в начальных отделах тонкой кишки. Существенными недостатками этой лекарственной формы являются отсутствие четкой "адресности" действия (активация в желудке и в самом начале тонкой кишки), недостаточно однородное перемешивание с принятой пищей.

Часть препаратов содержит в своем составе желчные кислоты.

Препараты, содержащие компоненты желчи, следует с осторожностью применять у больных, страдающих заболеваниями печени (так как желчные кислоты участвуют в энтерогепатической циркуляции и обладают хологенным действием), а также при холестазе, обострении язвенной болезни, болезни Крона и неспецифическом язвенном колите. Необходимо учитывать, что желчные кислоты способны усиливать панкреатическую секрецию и повышать внутрипротоковое давление в ПЖ [1,4,7].

Креон - минимикросферы панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Минимикросферы препарата Креон имеют диаметр 1,0-1,2 мм. Размер этих частиц играет важное значение для повышения доступности фермента в фазе пищеварения. Для прохождения из желудка через пилорическую часть с твердой пищей размер микросфер должен составлять 1,4±0,3 мм.

Одной из важнейших особенностей панкреатической липазы является ее высокая чувствительность к воздействию кислоты. Поэтому чтобы обеспечить наиболее полную "доставку" препарата к месту назначения (тонкая кишка), "адресность" их действия, используется кислотоустойчивое, энтеросолюбильное покрытие микрогранул.

Действие микрогранулированного препарата с энтеросолюбильной оболочкой можно представить в виде четырех этапов:

• поступление желатиновой капсулы, содержащей гранулы ферментов, в желудок;
• растворение капсулы в желудке под действием желудочного сока и перемешивание гранул с пищей;
• поступление гранул в двенадцатиперстную кишку;
• растворение энтеросолюбильной оболочки и активация ферментов в тонкой кишке.

Микросферы хорошо перемешиваются с пищей; большая площадь контакта ферментов с химусом приближает их действие к физиологическим условиям.

Проблема недостаточной эффективности ферментных препаратов, в том числе микрогранулированных капсулированных форм, наиболее часто обусловлена закислением среды в 12-перстной кишке, что сопровождается преципитацией желчных мицелл, нарушением эмульгации и переваривания жиров [1,6,8]. Решение этой проблемы заключается в назначении антацидов за 30 мин. до и через 1 ч после приема пищи или антисекреторных средств (Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы). Необходимо учитывать, что антациды, содержащие кальций или магний, могут ослаблять действие ферментов.

В других случаях элементарной причиной недостаточной эффективности ферментов может служить назначение неадекватной дозы. По отношению к Креону доза варьирует (в зависимости от характера заболевания и объема принимаемой пищи) от 10000 до 75000 ЛЕ. Следует избегать употребления пищи, богатой клетчаткой, поскольку она снижает активность ферментов как in vitro, так и in vivo [4, 7].

Правила приема. Рекомендуется принять половину или треть разовой дозы Креона в начале еды, а остальную часть - во время приема пищи. Капсулы и минимикросферы следует проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая. При затрудненном глотании капсулы вскрывают, а минимикросферы добавляют к жидкой пище или принимают с жидкостью (разжевывать их не следует). Смесь минимикросфер с пищей следует принимать сразу же после приготовления. Препараты минимикросфер нельзя разжевывать и принимать с кислой пищей (с рН < 5,5), так как это приводит к разрушению их оболочки, защищающей от действия желудочного сока.

Дозировка, как уже указывалось, зависит не только от тяжести заболевания, но и диеты, которой придерживается пациент.

При муковисцидозе (заболевании ПЖ с резко выраженными нарушениями экзокринной функции) доза Креона зависит от массы тела и должна составлять в начале лечения 1000 ЛЕ/кг на каждый прием пищи для детей менее 4 лет, и 500 ЛЕ/кг во время приема пищи для детей старше 4 лет. Дозировку следует определять в зависимости от выраженности симптомов заболевания. Желательно, чтобы доза не превышала 10000 ЛЕ/кг массы тела в сутки. Совершенствование ферментной терапии привело к значительному улучшению состояния питания у больных муковисцидозом и способствовало существенному повышению продолжительности жизни таких больных.

Другие состояния, сопровождающиеся первичной или вторичной экзокринной недостаточностью ПЖ. Дозировку ферментного препарата следует устанавливать с учетом индивидуальных особенностей пациента, к которым относится степень недостаточности пищеварения и содержание жира в пище. При основном приеме пищи (обед, завтрак, ужин) доза, как правило, составляет 20000-75000 единиц липазы, при легкой закуске - 5000-25000 единиц липазы. Меньшие дозы могут ослабить выраженность стеатореи, но не устранить ее.

Как известно, борьба с болью при ХП и раке ПЖ представляет собой серьезную, порой трудноразрешимую проблему. Лечение нередко бывает комплексным и включает назначение не только обезболивающих и антисекреторных средств, но и пищеварительных ферментов.

Назначая ферментный препарат с целью коррекции нарушенного переваривания, мы уделяем главное внимание на его липазную активность. В лечении же пациентов с патологией ПЖ, сопровождающейся хронической болью, не менее важно учитывать протеазную активность.

В экспериментах и исходя из клинического опыта показано, что существует отрицательная обратная связь между концентрацией протеаз в просвете тонкой кишки и объемом панкреатической секреции [3,10]. Протеазы разрушают рилизинг-пептиды холецистокинина и секретина, вырабатывающиеся в начальных отделах тонкой кишки. Само по себе повышение эффективности пищеварения также снижает стимулирующее воздействие на секрецию ПЖ. Соответственно прием препаратов с достаточно высоким содержанием протеаз своей активностью может способствовать снижению внутрипротокового давления и облегчению панкреатогенных болей. В связи с тем, что боль при поражении ПЖ имеет сложное происхождение, у разных пациентов антиболевая активность одного и того же ферментного препарата может оказаться неодинаковой.

Побочные действия при приеме Креона могут включать индивидуальную непереносимость компонентов препарата, гиперурикемию. При длительном приеме очень высоких доз возможно развитие фиброза терминального отдела подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки - фиброзной колонопатии [9].

В заключение следует отметить, что в настоящее время препаратом выбора для лечения экзокринной недостаточности ПЖ являются минимикросферы панкреатина. В большинстве случаев целесообразно назначение ферментных препаратов в течение 2-3 месяцев и поддерживающей терапии ими в течение еще 1-2 месяцев для достижения полного исчезновения симптомов панкреатита. Экзогенные ферментные препараты применяются после частичной или тотальной резекции ПЖ в качестве заместительной терапии, с целью контроля за состоянием питания. Исследования доказали эффективность ферментных препаратов в реабилитации после хирургических вмешательств на ПЖ. В подобных ситуациях показан длительный курс послеоперационной ферментной терапии.

Литература
1. Белоусова Е.А., 3латкина А.Р., Морозова Н.А., Тишкина Н.Н. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии / / Фарматека. 2003. - № 7. - С. 39-44.
2. Гриневич В.Б., Богданов И.В., Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии / / Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2004. - № 2. с.16-23.
3. ДиМагно Е.П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатическая секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последствия ее нарушений // Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / Под ред. Дж. М. Полак, С.Р. Блума, Н.А. Райта, А. Г. Батлера; Пер. с англ. - М.: Медицина, 1989. - С. 302-321.
4. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Баранская Е.К., Буеверов А.О., Буклис Э.Р., Гуревич К.Г. и др. Рациональная фармакотерапия органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей. Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046с.
5. Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью // Рос журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т. 14, № 2. - С. 78-83.
6. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности / / Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2005. - № 5. с.2-11.
7. Охлобыстин А.В. Применение препаратов пищеварительных ферментов в гастроэнтерологии / / Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - №2. - С. 34-38.
8. Atkinson S.N. А comparative study of the enzyme activity, acid resistance and dissolution characteristics of four enteric coated microsphere preparations of pancreatin / / Europ. J. Clin. Res. - 1991. - Vol. 1. Р.37-45.
9. Ваnsi D.S., Price А., Russell C., Sаrner М. Fibrosing colonopathy in an adult owing to оvеr use of pancreatic enzyme supplements / / Gut. - 2000. - Vol. 46, N 2. Р.283-2857.
10. DiMagno E.P., Go V.L.W., Summerskill W.H.J: Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency. / / New Engl. J. Med - 1973. - Vol. 288. - P. 813-815.
11. Layer P, DiMagno EP: natural histories of alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis. Pancreas 1996, 12:318-319.