Проблема дисбиоза в гастроэнтерологической практике

Федоров С.П.

Вопросам микроэкологии кишечника в последние годы уделяется большое внимание врачей всех специальностей. Микроэкологическая система организма - очень сложный, филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) в определенных условиях среды обитания [4]. Состояние динамического равновесия между организмом, микроорганизмами, его заселяющими, и окружающей средой принято называть "эубиоз" [3].

История изучения роли кишечной микрофлоры в поддержании общего здоровья пациента берет свое начало с конца XIX века, когда французский микробиолог Луи Пастер, выступая на заседании Французской академии медицинских наук, предположил, что между болезнью и различными микроорганизмами, обитающими в организме человека, существует тесная связь. Впоследствии исследования И.И. Мечникова показали, что истинной причиной многих заболеваний является воздействие на ткани организма человека токсинов, продуцируемых микроорганизмами, заселяющими кожу, слизистые, пищеварительный тракт. Эти работы явились научным обоснованием создания кисломолочных продуктов. В 1908 году лауреат Нобелевской премии И.И. Мечников опубликовал знаменитую статью "Продление жизни", в которой он описывает кислое молоко как, источник крепкого здоровья и долголетия, утверждая, что преждевременная старость является следствием постоянного отравления вредными веществами, выделяемыми некоторыми микробами толстого кишечника. Ученый настаивал на том, что уменьшение количества этих микробов отдаляет старость и смягчает ее проявления. Мечников продемонстрировал благоприятное влияние лактобактерий на кишечную микрофлору человека, усвоение лактозы, а также двигательную активность желудочно-кишечного тракта. В 1920-30 гг. культура Lactobacillus acidophilus стала использоваться в форме ацидофильного молока для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся запорами. Создание таблетированных форм живых бактерий в то время оказалось безуспешным, в связи с чем интерес к применению микробов в лечебных целях несколько угас. С наступлением эры антибиотиков наблюдался всплеск микробиологии и изучения роли нормальной микрофлоры в кишечном биоценозе, поскольку негативное воздействие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт связано главным образом с нарушением микробного равновесия и возникновением предрасположенности к инфекции, вызванной антибиотикоустойчивыми штаммами. С 1950-х гг. накапливается опыт использования Lactobacillus acidophilus и других культур для предупреждения антибиотико-ассоциированной диареи [1, 3, 34, 35].

В период внутриутробного развития жедудочно-кишечный тракт плода стерилен. Во время родов новорожденный колонизирует желудочно-кишечный тракт через рот, проходя по родовым путям матери. Бактерии Е. cоli и стрептококки можно обнаружить в ЖКТ через несколько часов после рождения, причем они распространяются ото рта к анусу. Различные штаммы бифидобактерий и бактероиды появляются в желудочно-кишечном тракте спустя 10 дней после рождения. Дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют значительно более низкое содержание лактобактерий, чем появившиеся естественным путем. Только у детей, находящихся на естественном вскармливании (грудное молоко), в микрофлоре кишечника преобладают бифидобактерии, с чем связывают меньший риск развития гастроинтестинальных инфекционных заболеваний. При искусственном вскармливании у ребенка не формируется преобладание какой-либо группы микроорганизмов. Состав кишечной флоры ребенка после 2 лет практически не отличается от взрослого: более 400 видов бактерий, причем большинство - анаэробы, плохо поддающиеся культивированию. Все бактерии попадают в желудочно-кишечный тракт оральным путем. Плотность бактерий в желудке, тощей, подвздошной и ободочной кишках соответственно равна 1000, 10000, 100000 и 1000000000 в 1 мл содержимого кишечника. Следует отметить, что состав микробной популяции кишечника неодинаков у разных людей, и, кроме того, претерпевает значительные изменения у одного и того же индивидуума на протяжении жизни. На состав микрофлоры оказывают влияние: питание и образ жизни, климат, смена сезонов, прием лекарственных препаратов (в особенности, антибиотиков), состояние болезни или стресса, географические факторы, возрастные изменения и пр. Так, в процессе старения уменьшается относительное содержание бифидобактерий и повышается количество кишечной палочки [5,6,9,10,11,26].

К факторам, влияющим на разнообразие и плотность микрофлоры в различных отделах желудочно-кишечного тракта, относятся нормальное строение кишечника и его нервно-мышечного аппарата, отсутствие дивертикулов тонкой кишки, дефектов илеоцекального клапана, стриктур, спаек, функциональных расстройств (замедление прохождения химуса через толстую кишку) или заболеваний (гастродуоденит, болезнь Крона, язвенно-некротический колит, сахарный диабет, склеродермия и др.). Нарушения микрофлоры кишечника рассматривают, как следствие "синдрома раздраженной толстой кишки" - синдрома функциональных и двигательно-эвакуаторных расстройств желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся изменениями биоценоза кишечника или протекающих без них. Другими регуляторными факторами являются: рН среды, содержание в ней кислорода, нормальный ферментный состав просвета кишечника или его слизистой оболочки, достаточный уровень секреторного IgA и железа. Рацион питания ребенка старше года, подростка, взрослого не имеет такого большого значения, как в период новорожденности и первый год жизни [6,7].

У здорового человека лишь 15% кишечной микрофлоры является патогенной или условно-патогенной.

Bifidobacteria - непатогенные грамположительные неспорообразующие анаэробы - представляют собой наибольшую часть микробной массы желудочно-кишечного тракта на протяжении всей жизни. Их содержание в толстой кишке взрослого человека достигает 108-1011 колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 г содержимого. Виды бифидоктерий, населяющих кишечник человека, включают: Bifidobacterium bifidum, B. longum, B. infantis. Бифидобактерии синтезируют аминокислоты, белки, витамины группы В, викасол, никотиновую и фолиевую кислоты, вещества с антиоксидантной активностью [2,4,26,32].

Бактерии семейства Lactobacillus - непатогенные грамположительные неспорообразующие облигатные или факультативные анаэробы с высокой ферментативной активностью. Виды лактобацилл, обитающих в кишечнике, включают: Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum, L. salivarius, L. rhamnosus, L. Reuteri. Молочно-кислые бактерии веками использовались человеком для получения различных пищевых продуктов [2,11,22,33].

Среди аэробных микроорганизмов важнейшая роль в микробном биоценозе кишечника принадлежит кишечной палочке. E. coli вырабатывает витамины (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, викасол, никотиновую, фолиевую, пантотеновую кислоты), участвует в обмене холестерина, билирубина, холина, желчных и жирных кислот и опосредованно влияет на всасывание железа и кальция.

Показано, что кишечной микрофлоре принадлежит важная роль в поддержании иммунологической реактивности и толерантности организма.

Представители нормальной кишечной микрофлоры вырабатывают вещества с антибактериальной активностью - бактериокины и короткоцепочечные жирные кислоты, лактоферрин, лизоцим, препятствующие размножению и внедрению патогенных микроорганизмов.

Продуктами метаболизма бифидобактерий и лактобацилл являются молочная, уксусная, янтарная, муравьиная кислоты. Они обеспечивают поддержание показателя рН внутрикишечного содержимого на уровне 4,0-5,8, благодаря чему сдерживается рост и размножение условнопатогенных и гнилостных микроорганизмов в кишечнике.

Существует множество причин, из-за которых происходит изменение соотношения нормальной микрофлоры пищеварительного тракта. Эти изменения могут быть как кратковременными - дисбактериальные реакции, так и стойкими - дисбактериоз.

Дисбиоз представляет собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей - организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания. Под дисбактериозом кишечника понимают качественные и количественные изменения характерной для данного биотипа нормофлоры человека, влекущие за собой выраженные клинические реакции макроорганизма или являющиеся следствием каких-либо патологических процессов в организме. Дисбактериоз кишечника следует рассматривать как симптомокомплекс, но не как заболевание. Совершенно очевидно, что дисбактериоз кишечника всегда вторичен и опосредован основным заболеванием. Именно этим объясняется отсутствие такого диагноза, как "дисбиоз" или "дисбактериоз кишечника" в Международном классификаторе заболеваний человека (МКБ-10), принятом в нашей стране, как и во всем мире [2,4,5].

Сегодня предложены следующие методы диагностики дисбактериоза кишечника: бактериологический анализ (определение состава фекальной микрофлоры, отражающей микробный состав лишь дистальных отделов кишечника - наиболее доступный, но недостаточно точный метод); биохимический экспресс-метод определения протеолитической активности супернатантов фекалий; высоковольтный электрофорез на бумаге по обнаружению b-аспартилглицина, b-аспартиллизина, b-аланина, 5-аминовалериановой и g-аминомасляной кислот и др.; ионная хроматография (определение биогенных аминов, желчных и карбоновых кислот, ароматических соединений); газожидкостная хроматография (обнаружение в фекалиях летучих жирных кислот: уксусной, валериановой, капроновой, изомасляной и др.); исследование микрофлоры в биоптате тощей кишки, полученном в ходе эндоскопического исследования - наиболее точный метод, однако в силу технических сложностей он не получил широкого распространния.

Лечение дисбактериоза должно осуществляться в составе и с учетом особенностей основного заболевания. Оно включает:

• устранение избыточного бактериального обсеменения кишечника условно-патогенной микрофлорой;
• восстановление нормальной микробной флоры кишечника;
• стимулирование реактивности организма.

В настоящее время биологически активные вещества, применяемые для улучшения функционирования пищеварительного тракта, регуляции микробиоценоза ЖКТ, профилактики и лечения некоторых специфических инфекционных заболеваний подразделяют на диетические добавки, функциональное питание, пробиотики, пребиотики, синбиотики, бактериофаги и биотерапевтические агенты. По данным литературы, первые три группы объединяются в одну - пробиотики. Применение пробиотиков и пребиотиков приводит к одному и тому же результату - увеличению числа молочнокислых бактерий - естественных обитателей кишечника. Таким образом, эти препараты в первую очередь должны назначаться детям грудного возраста, пожилым людям и тем, кто находится на стационарном лечении [2,3,13].

Препараты пробиотиков содержат живые культуры бактерий, характерных для желудочно-кишечного тракта здорового человека. К ним относятся прежде всего Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum. Пробиотики положительно влияют на баланс микрофлоры в кишечнике, подавляя рост патогенных микроорганизмов, участвуя в процессе полостного пищеварения, стимулируя противомикробный иммунитет. Препараты-пробиотики, содержащие названные микроорганизмы, широко используются в качестве питательных добавок, а также в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсичны, содержатся в достаточном количестве, сохраняют жизнеспособность при прохождении через желудочно-кишечный тракт и при хранении [8,11]. Пробиотики рассматриваются как средства, полезно влияющие на состояние здоровья людей. Поэтому разрешение на производство и применение пробиотиков в качестве диетических добавок от государственных структур, контролирующих создание лекарственных препаратов, не требуется [11,24,28].

При назначении пробиотиков необходимо употреблять больше растительной пищи, клетчатка которой служит питательной средой для лечебных бактерий. При отсутствии противопоказаний весьма полезны продукты, подавляющие гнилостные процессы в кишечнике: редька, редис, лук, чеснок, хрен, морковь, малина, клубника, земляника, черника, яблоки, абрикосы, черная смородина, гранат, рябина, клюква, тмин, мелисса, гвоздика, корица, лавровый лист. При избыточном размножении грибковых штаммов целесообразно исключить из рациона виноград, изюм, пиво, квас, свежий хлеб, сыр, грибковый кефир.

Необходимая лечебная доза пробиотика зависит от глубины поражения микробного состава. 1-2 биллиона КОЕ L. acidophilus в день считается минимальной дозой для поддержания нормальной микрофлоры. Для S. boulardii рекомендуется доза 500 mg 4 раза в сутки.

При назначении пробиотиков возникает закономерный вопрос: а не могут ли сами микробные препараты вызвать побочные действия, связанные с избыточным заселением микробами? Действительно, зарегистрированы случаи инвазивной грибковой инфекции, связанной с назначением S. boulardii, которые развивались на фоне уже существовавшей глубокой иммунодепрессии. Подобных побочных действий не зафиксировано при применении препаратов, содержащих представителей нормальной микрофлоры (например, Линекса). Поэтому именно такие пробиотики наиболее безопасны и разрешены к применению у новорожденных детей и беременных женщин.

Существуют еще некоторые дополнительные аспекты лечебного применения пробиотиков. Прием внутрь и местное применение различных пробиотиков снижает частоту развития грибковой инфекции на почве избыточного роста Candida, в том числе вагинальных инфекций. Пробиотики способствуют уменьшению мальабсорбции благодаря секреции ими ряда ферментов. Например, лактобактерии служат источником лактазы, необходимой пациентам, страдающим лактазной недостаточностью.

Профилактический прием пробиотиков позволяет снизить заболеваемость "диареей путешестенников", связанной с заражением патогенными бактериями при недостаточной очистке питьевой воды или некачественной кулинарной обработке пищи.

При применении пробиотиков для повышения их эффективности возможно дополнительное назначение пребиотиков - препаратов, создающих условия для выживания нормальной микрофлоры кишечника. К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые способствуют улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке [20]. Чтобы пищевой компонент был отнесен к пребиотикам, он не должен подвергаться гидролизу пищеварительными ферментами человека, не должен абсорбироваться в верхних отделах пищеварительного тракта, однако должен являться селективным субстратом для роста и/или метаболической активации одного вида или определенной группы микроорганизмов, заселяющих толстый кишечник, приводя к нормализации их соотношения [20,30].

Ингредиенты питания, которые отвечают этим требованиям, являются низкомолекулярными углеводами. Свойства пребиотиков наиболее выражены во фруктозо-олигосахаридах, инулине, галакто-олигосахаридах, лактулозе, лактитоле [14]. Пребиотики находятся в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, крупах, хлебе, луке репчатом, цикории полевом, чесноке, фасоли, горохе, артишоке, аспарагусе, бананах и многих других продуктах. На жизнедеятельность микрофлоры кишечника человека в среднем расходуется до 10% поступившей энергии и 20% объема принятой пищи [8].

Несколько исследований, проведенных на взрослых добровольцах, доказали выраженное стимулирующее влияние олигосахаридов, особенно тех, которые содержат фруктозу, на рост бифидо- и лактобактерий в толстом кишечнике [15,17,18].

Инулин - полисахарид, содержащийся в клубнях и корнях георгинов, артишоков и одуванчиков. Он представляет собой фруктозан, так как при его гидролизе образуется фруктоза. Инулин, помимо стимуляции роста и активности бифидо- и лактобактерий, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза, влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно-сосудистой системе и, возможно, предотвращая развитие сахарного диабета 2 типа; имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте [28,37].

Олигосахариды, включая N-ацетилглюкозамин, глюкозу, галактозу, олигомеры фукозы или другие гликопротеины [24], которые в значительной пропорции составляют грудное молоко, являются специфичными факторами для роста бифидобактерий [15,23,29].

Лактулоза - синтетический дисахарид, не встречающийся в природе, в котором каждая молекула галактозы связана и-1,4-связью с молекулой фруктозы. Лактулоза попадает в толстый кишечник в неизмененном виде (лишь около 0,25-2,0% всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке) и служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий [23].

В процессе бактериального разложения лактулозы на короткоцепочечные жирные кислоты (молочная, уксусная, пропионовая, масляная) снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого же повышается осмотическое давление, ведущее к задержке жидкости в просвете кишки и усилению ее перистальтики. Использование лактулозы как источника углеводов и энергии приводит к увеличению бактериальной массы, и сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты лактулозы: при запорах, портосистемной энцефалопатии, энтеритах (Salmonella enteritidis, Yersinia, Shigella), сахарном диабете и других возможных показаниях [12,16,23].

Смесь пробиотиков и пребиотиков объединена в группу синбиотиков, которые оказывают полезный эффект на здоровье организма-хозяина, улучшая выживаемость и приживляемость в кишечнике живых бактериальных добавок и избирательно стимулируя рост и активацию метаболизма индигенных лактобактерий и бифидобактерий [24,31].

Современный подход к разработке пробиотиков подразумевает, во-первых, создание комплекса микроорганизмов (объединение нескольких видов бифидо- и лактобактерий) и, во-вторых, выпуск их в капсулированной форме, допускающей длительное хранение при обычной температуре. Штамм, который предполагается использовать в лечебных целях, должен обладать следующими свойствами: выраженной способностью к адгезии к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (для противодействия удаления из кишечника во время перистальтической активности), способностью вырабатывать активные метаболиты, "повышающие шанс" выживания лечебного штамма в кишечнике; устойчивостью к бактерицидному воздействию желудочного сока и желчи; антагонизмом к конкретным патогенам. Различные виды лактобацилл и бифидобактерий существенно различаются по своему лечебному потенциалу.

Существует большое разнообразие препаратов, относящихся к классу пробиотиков. Среди них наиболее известны: Линекс, Бифидумбактерин, Ацилакт, Энтерол (содержащий лечебные дрожжи Saccharomyces boulardii), Наринэ и другие. Продолжительность курса лечения обычно составляет от 2 недель до 1-2 месяцев.

Наиболее широко применяется Линекс - благодаря тому, что он является комбинированным препаратом и содержит 3 вида естественной микрофлоры кишечника - Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и нетоксигенный молочнокиcлый стрептококк группы D Streptococcus faecium, устойчивых к антибиотикам и химиотерапевтическим средствам. Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении желудочно-кишечного тракта человека - преобладание лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидобактерий - в толстой кишке, Линекс обеспечивает поступление необходимой микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях. Живые бактерии расселяются на всем его протяжении - от толстой до тонкой кишки, в течение длительного времени выполняя все функции нормальной кишечной микрофлоры - антимикробную, пищеварительную, витаминообразующую. Возможность более длительного выполнения активной физиологической роли путем постоянной выработки важнейших составляющих естественной флоры обеспечивает такому препарату преимущество перед препаратами-пребиотиками (содержащими только продукты химической активности бактерий [2,35].

Лечебные штаммы, входящие в состав Линекса, получены выращиванием на средах, содержащих антибиотики или химиотерапевтические средства, и обладают высокой резистентностью и способностью к размножению даже в условиях антибактериальной терапии. Устойчивость полученных штаммов к антибиотикам настолько высока, что сохраняется при повторных инокуляциях 30 поколений, а также in vivo. При этом не происходит переноса антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов. Это обстоятельство позволяет применять Линекс при необходимости в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Перечисленные особенности позволяют выделить Линекс в ряду препаратов для коррекции дисбактериоза кишечника различного происхождения [2,7,36,22].

В кишечнике микробные компоненты Линекса оказывают не только пробиотическое действие, но и выполняют все функции нормальной кишечной микрофлоры: участвуют в синтезе витаминов группы В, биотина; РР, фолиевой киcлоты, викасола и токоферола, аскорбиновой киcлоты. Снижая рН кишечного содержимого, они создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D. Линекс достаточно эффективен в устранении гиповитаминозов и дефицита микроэлементов. Лактобактерии и молочнокиcлый стрептококк осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле оказывая эффект при лактазной недостаточности), выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей. В толстой кишке бифидобактерии участвуют в превращениях непереваренных остатков пищи. У грудных детей фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока. На всем протяжении кишечника микрофлора Линекса участвует в метаболизме желчных пигментов и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот), способствует реабсорбции желчных киcлот [7,14].

Линекс выпускается в капсулах, содержащих не менее 1,2 х 107 живых лиофилизированных бактерий.

Для эффективного лечения следует правильно подобрать дозу. Детям первого года жизни назначают 3 раза в сутки в дозировке от 1/2 до 1 капсулы, давая запить небольшим количеством жидкости. Пациентам до пятого месяца жизни надо, предварительно вскрыв капсулу, высыпать ее содержимое в сцеженное грудное молоко (давать с ложечки), молочную смесь или пюре. Детям от 2 до 12 лет необходимы 1-2 капсулы три раза в сутки, которые следует запивать небольшим количеством жидкости. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут. после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения зависит от причины развития дисбактериоза. Для сохранения жизнеспособности компонентов препарата не рекомендуется запивать Линекс горячими напитками. В период применения Линекса следует воздерживаться от употребления алкоголя. Следует учитывать, что клинические проявления аллергии на молочнокислые бактерии сходны с проявлениями аллергии на молочные продукты. Поэтому при появлении симптомов аллергии прием препарата следует прекратить для выяснения истинной причины аллергии. Противопоказания к приему препарата: гиперчувствительность к компонентам препарата или молочным продуктам [2].

Побочные действия препарата в литературе не описаны. В настоящее время о случаях передозировки препарата Линекс не сообщалось. Не отмечено нежелательного взаимодействия Линекса с другими препаратами.

Состав препарата Линекс позволяет принимать его одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами. Проведенные исследования не выявили наличия тератогенного действия. Также не сообщалось об отрицательном влиянии Линекса при применении во время беременности и в период лактации.

Препарат следует хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Условия отпуска из аптек: препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска [2].

Таким образом, Линекс отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к пробиотикам: имеет натуральное происхождение, создает кислую среду в разных биотопах ЖКТ, препятствуя тем самым размножению гнилостной и патогенной флоры, нормализуя перистальтику кишки, выполняет две ведущие роли в коррекции дисбиозов у детей - деконтаминацию и заселение биотопа нормальными симбионтами, безопасен и имеет клинически подтвержденный эффект.

Литература
1. Беюл Е.А., Куваева И.Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое зна-чение. Клин. мед. - 1986. - №11. - С.37-44.
2. Видаль Справочник Лекарственные препараты в России 2006 год.
3. Коршунов В.М., Володин В.В., Ефимов Б.А. Дисбактериозы кишечника. Детская больница. - 2000. - №1. - С.66-74.
4. Мазанкова Л.Н., Запруднов А.М. Микроэкология кишечника у детей в нор-ме и при патологии. Российские медицинские вести. - 1996. - №1. - С.34-43.
5. Международный классификатор заболеваний человека (МКБ-10). М., 1997.
6. Румянцев А.Г. Дисбактериоз как индикатор здоровья и показание к терапии у детей: национальный миф и научная реальность. Детская больница. - 2000. - №1. - С.75-77.
7. Мак Нелли. Секреты гастроэнтерологии - М., 1999, гл. 44 и 65, с.437-444 и 664-673.
8. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95 (1) Suppl: S5-7.
9. Benno V. Sawada K, Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composi-tion of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants. Microbiol Immunol 1984; 28: 975-86.
10. Braun OH. Effect of consumption of human milk and other formulas on intesti-nal bacterial flora in infants. In: Lebenthal B. ed. Gastroenterology and nutrition in infancy. New York: Raven Press, 1981: 247-51.
11. Elmer G.W., Mc Farland L.W., Surawicz C.M. Biotherapeutic Agents and Infection Diseases. Human Press. 1999; 316p.
12. Ewe K, Ueberschaer B, Press AG et al. Effect of lactose, lactulose and bysaco-dyl on gastrointestinal transit studied by metal detector. Aliment Pharmacol ther 1995; 9 (1): 69-73.
13. Fuller R., ed. Probiotics: the scientific basis. London: Chapman & Hall, 1992
14. Fuller R., Gibson G.R. Probiotics and prebiotics: microflora management for improved gut health. Clin Microbiol Infect 1998; 4: 477-480
15. Gauhe A.P., Gyorgy P.A., Hoover J.R.E., et al. Bifidus factor. Preparations ob-tained from human milk. Arch Biochem 1954; 48: 214-24.
16. Genovese S, Riccardi G, Rivellese A.A. Lactulose improves blood glucose re-sponse to an oral glucose test in non insulin dependent diabetic patients. DNM 1993; 5 (4): 295-297.
17. Gibson G.R. Dietary modulation of the human gut microflora using the prebiotics oligofructose and inulin. J Nutr 1999; 129 (7) Suppl: 1438S-41S.
18. Gibson G.R., BeattyE.B., Wang X., Cummings J.H. Selective stimulation of bi-fidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995; 108: 975-82.
19. Gibson G.R., Fuller R. Aspects of in vitro and in vivo research approaches directed toward identifying probiotics and prebiotics for human use. J Nutr 2000; 130 (2)Suppl: 391S-395S.
20. Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic micro-biota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995; 125: 1401-12.
21. Gyorgy P.A. Hitherto unrecognized biochemical differences between human milk and cow's milk. Pediatrics 1953; 11: 98-108.
22. Hall M.A., Cole C.B., Smith S.L., Fuller R., Rolles CJ. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. Arch Dis Child 1990; 65: 185-8.
23. Hoffmann K., Mossel D.A.A., Korus W., van de Camer J. Untersuchun-gen uber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Woshenschr. 1964; 42: 126-130.
24. Kailasapathy K.A., Chin J. Survival and therapeutic potential of probiotic organisms with reference to Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium spp. Immunol Cell Biol 2000; Immunol Cell Biol: 78: 80-8.
25. Kleesen B., Sykura B., Zunft H-J., Blaut M. Effects of inulin and lactose on fecal microflora, microbial activity, and bowel habit in elderly constipated persons. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1397-402.
26. Modler H.W., McKellar R.C., Yaguchi M. Bifidobacteria and bifidogenic factors. Can Inst Food Sci Technol 1990; 23: 29-41.
27. Moreau M.C., Thomassen M., Ducluzeau R., Raubaud P. Cinetique d'establissement de la microflore digestive chez le nouveau-ne humain en fonction de la nature du lait. (Establishment of the digestive tract microflora in newborn infants as a function of milk type.) Reprod Nutr Dev 1986; 26: 745-53 (in French).
28. Roberfroid M.B. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr 2000; 71(6)Suppl: 1682-87.
29. Rowland I.R., Tanaka R. The effects of transgalactosylated oligosaccharides on gut flora metabolism in rats associated with a human faecal microflora. J Appl Bac-teriol 1993; 74: 667-74.
30. Tanaka R., Takayama H., Morotomi M. et al. Effect of administration TOS and B. breve 4006 on the human fecal flora. Bifidobacteria microflora 1983; 2: p.17-24.
31. Van Loo, J.A Cummings, J.A Delzenne, N.A Englyst et al. Functional food properties of non-digestible oligosaccharides: a consensus report from the ENDO project (DGXII AIRII-CT94-1095). Br J Nutr 1999; 81(2): 121-32.
32. Yoshita M., Fujita K., Sakata H., Muronon K., Iseki K. Development of the normal intestinal flora and its clinical significance in infants and children. Bifi-dobacteria Microflora. I991; 10: 11-27
33. Бондаренко В.М.,.Рубакова Э.И, Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков. Журнал микробиологии, 1998, N5, с107-112.
34. Хачатрян А.П С дисбактериозом в XXI век? Новосибирск,1998 .
35. Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000;95(l Suppl):S5-7 [review].).
36. Loizeau E. Can antibiotic-associated diarrhea be prevented? Ann Gastroenterol Hepatol 1993;29:15-8.