Выбор тактики лечения при разных клинических вариантах болезни Крона

Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Великанов Е.В., Маркина Т.Р.

Болезнь Крона (БК) (гранулематозный энтерит, гранулематозный колит, терминальный илеит) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта, хотя преимущественно поражаются тонкая и толстая кишка. Выделяют БК с поражением подвздошной кишки (терминальный илеит) - 30-35%, илеоцекального отдела - около 40%, толстой кишки, включая аноректальную зону - 20%, тонкой кишки (высокие отделы) - 5-10%. Воспаление в верхних отделах (пищевод, желудок) и сочетанные локализации встречаются в 5% случаев. Среди редких локализаций описана БК ротовой полости, губ, языка [1,2].

В клинической картине БК с поражением кишечника присутствуют четыре основных синдрома: кишечный синдром, эндотоксемия, внекишечные проявления и синдром мальабсорбции. Кишечные симптомы в активную фазу заболевания включают диарею и боль в животе. Диарея, наиболее типичный симптом, встречается в 70-80% случаев БК тонкой, подвздошной или толстой кишки. Выделение крови с калом при этом необязательно. Этот симптом появляется только при левосторонней и дистальной локализации процесса в толстой кишке. Несмотря на отсутствие видимой примеси крови в стуле, для БК характерна прогрессирующая железодефицитная анемия.

Боль в животе постоянного или приступообразного характера обычно соответствует месту поражения и формирования абдоминального инфильтрата, но может быть и разлитой, не локализованной. В ряде случаев острые приступы боли могут быть единственным симптомом на протяжении нескольких лет. Причина боли часто не устанавливается. В конечном счете, больных оперируют с подозрением на острый аппендицит. При лапаротомии обнаруживаются явления терминального илеита или тифлита. Приступы боли обычно сопровождаются подъемом температуры до 38-39°С.

Лихорадка, показатели периферической крови (лейкоцитоз, увеличение СОЭ, токсигенная зернистость нейтрофилов), увеличение в крови С-реактивного белка, серомукоида и фибриногена свидетельствуют об остром воспалении и отражают синдром эндотоксемии в период атаки заболевания [2]. Возможны эпизоды лихорадки без абдоминальной боли на протяжении нескольких лет до появления первых кишечных симптомов.

Упорная диарея, воспалительный процесс с экссудацией белка в просвет кишки и повышенный катаболизм белков приводят к значительной потере веса, метаболическим расстройствам (обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипопротеинемия и др.) и развитию синдрома мальабсорбции.

БК часто сопровождается внекишечным системным поражением органов, что отражает аутоиммунный компонент в патогенезе заболевания. Для БК характерны такие внекишечные проявления, как узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, различные артропатии, в том числе HLA В27 ассоциированный ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилоартрит и сакроилеит (болезнь Бехтерева), витилиго, псориаз. Частота разных системных проявлений болезни находится в интервале 5-20%. По нашим данным, общая их частота составляет 62%, из них почти у 25% больных отмечаются артропатии. Ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева встречаются в равных долях с частотой 8% [2,3].

Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки при трансмуральном воспалении определяют спектр осложнений БК. Наиболее типичные и часто встречающиеся осложнения: воспалительные стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты и абсцессы, межкишечные и наружные (кишечно-кожные) свищи. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, перианальные и ректовагинальные свищи и глубокие анальные трещины.

При оценке тяжести БК учитывается характер и выраженность клинических симптомов и осложнений. Принято оценивать тяжесть болезни по «индексу активности БК» - СDАI (Crohn’s disease activity index), называемому также индексом Беста [3,5]. Этот индекс включает ряд клинических признаков, каждый из которых в зависимости от их присутствия или выраженности оценивается определенным количеством баллов. Расчет индекса проводится по специальной формуле. Индекс активности БК включает следующие критерии: частота жидкого стула за неделю, наличие болей в животе и их интенсивность, общее самочувствие (хорошее, удовлетворительное, плохое, очень плохое), системные проявления и/или анальные проявления (трещины, свищи, абсцессы) (есть, нет), использование опиатных антидиарейных средств (лоперамид), лихорадка (> 37,5°С), гематокрит, степень потери массы тела, наличие пальпируемого инфильтрата в брюшной полости. Принято, что индекс менее 150 расценивается, как ремиссия БК, индекс 150-220 соответствует низкой активности и легкому течению заболевания, 221-450 характеризует среднюю тяжесть БК, выше 450 баллов соответствует высокой активности воспаления и тяжелому течению [1].

Лечение больных БК представляет весьма трудную проблему, т.к даже при адекватной терапии у большинства пациентов заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания. Лечение должно проводиться дифференцированно с учетом локализации и протяженности воспалительного процесса, вида и характера осложнений и тяжести заболевания.

Задачей лечения БК является купирование обострения, достижение и поддержание ремиссии. Базисная патогенетическая терапия БК включает три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и иммуносупрессоры [1,2].

В настоящее время терапию, направленную на индукцию ремиссии у больных с легким или среднетяжелым течением БК, традиционно начинают с назначения препаратов 5-АСК - месалазина или сульфасалазина. В случае недостаточной эффективности аминосалицилатов назначают метронидазол и/или ципрофлоксацин. При отсутствии адекватного терапевтического ответа применяют кортикостероиды. При тяжелом течении используют стероидные гормоны, как терапию первой линии, а в случае рефрактерности к стероидам (стероидорезистентности или стероидозависимости) используют препараты резерва - иммуносупрессоры. Такие установившиеся подходы не являются дифференцированными и не учитывают накопленные на сегодняшний день данные доказательной медицины, позволяющие взвесить соотношение между эффективностью, безопасностью и переносимостью лекарственных средств и разработать оптимальные подходы к лечению при разном течении и разных формах заболевания.

Аминосалицилаты

Сульфасалазин и месалазин являются высоко эффективными базисными препаратами для лечения язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Это позволило предположить, что препараты могут быть столь же эффективны при БК. На сегодняшний день они прочно вошли в лечебные схемы БК. Однако результаты контролируемых испытаний опровергают целесообразность подобного подхода.

Изучению эффективности и безопасности сульфасалазина при БК было посвящено несколько плацебоконтролирумых клинических исследований, а также сравнительных исследований с глюкокортикоидами [5-8]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что хотя эффективность сульфасалазина была выше, чем плацебо, но тем не менее уступала даже низким дозам системных кортикостероидов (0,25 мг/кг/сут.). В отличие от язвенного колита даже при легком течении БК сульфасалазин проявляет низкую активность. Положительный результат лечения сульфасалазином был получен лишь у больных с преимущественным поражением толстой кишки, что объясняется его непосредственной активацией ферментами толстокишечной флоры, и только при легком течении заболевания [9]. На терапию сульфасалазином отвечали лишь пациенты, не получавшие предварительную гормональную терапию, в то время как у получавших кортикостероиды препарат был не эффективен [7].

Все вышесказанное позволяет утверждать, что сульфасалазин имеет ограниченные возможности применения у больных только с легким течением БК с преимущественной локализацией в толстой кишке. Хорошо известные побочные эффекты сульфасалазина, возникающие у 10-30% больных, также ограничивают возможности его применения [9,10]. Таким образом, доказанная низкая эффективность сульфасалазина в сочетании с широким спектром побочных реакций не позволяют рекомендовать его для терапии больных БК с терминальным илеитом или илеоколитом, ограниченные показания имеются при лечении БК толстой кишки легкого течения.

Месалазин лишен побочных эффектов сульфасалазина и не уступает ему по эффективности. Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по действию и эффективности и представляют собой 5-АСК в защитном покрытии. Они различаются характером энтеросолюбильного покрытия (эудрагитное, акриловое или этилцеллюлозное) и, соответственно, местом и скоростью освобождения 5-АСК в кишечнике [2]. Клиническая эффективность месалазина коррелирует с внутрипросветной концентрацией 5-АСК, поэтому локализация поражения обязательно должна учитываться при его назначении.

Месалазин в качестве терапии первой линии у пациентов с легкой и умеренной БК используют 75% врачей [11]. Результаты клинических испытаний, однако, противоречивы. Месалазин в различных дозах был изучен в нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [12,13,15]. В некоторых из них по способности вызывать ремиссию у пациентов с БК препарат в дозе 2-4 г в сутки не превосходил плацебо. Однако при анализе обобщенных данных 3 исследований с применением относительно высокой дозы месалазина (4-4,5 г/сут.) было выявлено статистически достоверное отличие от плацебо [11]. Месалазин в дозе 2 г в сутки значительно уступает стероидам (преднизолону, метилпреднизолону и будесониду), повышение дозы до 4,5 г дает сравнимые результаты [20,23,24,25]. В сравнительном исследовании с будесонидом (9 мг/сут.) месалазин (4 г/сут.) уступал глюкортикоиду по способности индуцировать ремиссию у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БК [16]. Побочные эффекты при применении месалазина развиваются достаточно редко.

Таким образом, не все результаты исследований в равной мере позитивны в отношении месалазина. Минимальная эффективная доза при БК с легким течением составляет 4 г в сутки, хотя в некоторых исследованиях количество больных было недостаточным для значимых выводов. С учетом низкой частоты побочных эффектов по сравнению с сульфасалазином и системными стероидами месалазин может быть рекомендован в качестве начального пробного лечения при легком течении БК, но частота положительных результатов недостаточно высока [4,11]. Общая эффективность препаратов 5-АСК не превышает 30%. Не доказана целесообразность их использования в качестве противорецидивной терапии.

Системные глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды используются в терапии воспалительных заболеваний кишечника уже в течение 50 лет и традиционно являются препаратами первой линии при тяжелой БК [1,2,4]. Однако в контексте вышесказанного стероиды следует рекомендовать при среднетяжелом тяжелом течении заболевания и в случае неэффективности 5-АСК при легком течении [4,11]. Эффективность кортикостероидов и выраженность побочных эффектов зависят от скорости их метаболизма в печени, биодоступности, аффинности к рецепторам и от других параметров. Препаратом выбора считается преднизолон и его метилированные аналоги (метилпреднизолон). Средняя доза преднизолона внутрь в период атаки БК может составлять 40-60 мг, однако более эффективной следует считать дозу из расчета 1 мг/кг массы тела в сутки, а в очень тяжелых случаях доза может быть увеличена до 1,5-2 мг/кг в сутки. Применение высоких доз стероидов внутрь при тяжелой атаке БК конкурирует по эффективности с внутривенной высокодозной гормональной терапией (250-500 мг метилпреднизолона или гидрокортизона в сутки в течение 7 дней). Применение преднизолона в минимальной и средней дозе 0,25-0,75 мг кг/сут. приводило к улучшению у 60% больных, по сравнению с 30% в группе плацебо [7]. Более убедительные результаты были получены в отношении 6-метилпреднизолона в дозе 48 мг [8]. Другие исследования подтвердили, что системные стероиды при БК проявляют более высокую активность, чем плацебо, сульфасалазин, антибиотики и азатиоприн, однако их применение сопряжено с высокой частотой побочных явлений [13,15,17,18-23]. Переносимость кортикостероидов в значительной степени зависит от пути введения, дозы, продолжительности терапии, половой и индивидуальной чувствительности к препаратам. Распространенные побочные эффекты включают лунообразное лицо, стероидный диабет, остеопороз, изменения настроения, бессонницу, отеки, прибавку в весе, стрии.

Таким образом, при доказанной высокой эффективности системных стероидов в индукции ремиссии при БК их длительное применение ограничено частыми и разнообразными побочными эффектами. По той же причине невозможно применять стероиды для поддержания ремиссии.

Топические стероиды

Необходимость использовать в лечении БК преимущественно стероидные гормоны и ограничения, обусловленные их побочными эффектами, привели к созданию безопасной альтернативы системным стероидам, не уступающим им по эффективности. Новая группа препаратов получила название «топических» стероидов. Это гормоны местного действия, создающие высокую концентрацию препарата в очаге поражения (в кишке) и практически не имеющие побочных эффектов [11,24-26]. В России в 2004 году зарегистрирован один из самых эффективных топических стероидов для лечения БК - будесонид. Будесонид продемонстрировал аналогичную активность с системными кортикостероидами, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему.

Преимущества будесонида перед системными стероидами заключаются в особенностях его фармакодинамики. Прежде всего будесонид обладает высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам в тканях-мишенях (в данном случае к рецепторам слизистой оболочки кишки), во много раз превышающим аффинность традиционных средств: преднизолона и гидрокортизона. Так, афинность будесонида к стероидным рецепторам в 100 раз выше, чем у гидрокортизона, в 50 раз выше, чем у преднизолона и примерно в 18 раз выше, чем у метилпреднизолона. Кроме того, у будесонида минимальная способность всасываться из желудочно-кишечного тракта, низкая системная биодоступность (не более 10%) по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном и высокий пресистемный метаболизм. Последнее качество обеспечивает отсутствие в крови токсичных метаболитов после первого прохождения препарата через печень.

Указанные свойства будесонида позволяют в определенной мере повысить эффективность лечения больных, нуждающихся в гормональной терапии. Активность препарата повышается благодаря высокому сродству к стероидным рецепторам, микрогранулированной галенической форме с высвобождением высоких концентраций в терминальном отделе подвздошной и в толстой кишке.

Отсутствие побочных эффектов, свойственных стероидам системного действия, обусловлено низкой всасываемостью из просвета кишки в сочетании с высоким пресистемным метаболизмом и низкой системной биодоступностью.

Привлекательные особенности будесонида делают возможным длительный прием препарата для купирования атаки БК без опасности развития побочных эффектов. Дискутируется вопрос о применении будесонида для противорецидивной терапии этого заболевания [27,28].

Рандомизированные кинические исследования продемонстрировали сходную эффективность системных стероидов и будесонида при значительно меньшем числе побочных эффектов последнего [20,23,29,30]. Оптимальная доза будесонида составила 9 мг в сутки, длительность лечения 12-16 недель с последующей постепенной отменой. Будесонид оказался эффективен преимущественно при среднетяжелом течении БК в форме терминального илеита и илеоколита и в этих случаях должен быть препаратом первой линии [4,11,26]. С нашей точки зрения, его следует применять и при легком течении БК той же локализации. Не показан будесонид при БК с системными аутоиммунными проявлениями. При тяжелом течении БК эффективность препарата в указанной дозе недостаточна.

Иммуносупрессоры

При отсутствии ответа на лечение гормонами, в случаях стероидорезистентности и стероидозависимости назначают препараты резерва - иммуносупрессоры [32-35]. Применяют азатиоприн и 6-меркаптопурин, метотрексат и циклоспорин А. Данные об эффективности иммуносупрессоров при БК весьма противоречивы. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата не превышает 70% [32]. Циклоспорин при БК менее эффективен, его действие проявляется больше у больных язвенным колитом.

Применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов. Для азатиоприна это тошнота, рвота, диарея, гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией, угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием азатиоприна может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это положение [36]. Побочные эффекты развиваются с частотой 6-20%.

Метотрексат является средством выбора у больных БК, не ответивших на лечение стероидами и азатиоприном [34,37]. Частота побочных эффектов при приеме метотрексата составляет 10-20% (среди них - тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие, легочный фиброз, алопеция). При длительном применении возможен некроз гепатоцитов и фиброз печени.

Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3-4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4-6 мес., из-за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они пригодны только для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Азатиоприн используется также для поддержания ремиссии, но способность метотрексата поддерживать длительную ремиссию считается сомнительной. Ремиссия, индуцированная метотрексатом сохраняется в течение одного года лишь у 40% больных [38].

Таким образом, применение иммуносупрессоров лимитировано, с одной стороны, побочными эффектами и медленно развивающимся действием, с другой стороны, они часто не дают желаемого результата. Практически, альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное лечение.

Инфликсимаб

Новое направление в лечении больных БК, не ответивших на лечение стероидами (как системными, так и топическими), предусматривает избирательное подавление синтеза и активности фактора некроза опухоли (ФНО). С этой целью широко используется инфликсимаб, представляющий собой химерные моноклональные антитела к ФНО-a и состоящий на 25% из мышиного белка и на 75% из человеческого иммуноглобулина.

Инфликсимаб используется за рубежом уже 8 лет, а в России прежде всего был зарегистрирован для лечения двух заболеваний, сходных по механизмам развития воспаления: БК и ревматоидного артрита (в настоящее время зарегистрирован также для лечения язвенного колита).

Инфликсимаб рекомендуется при не осложненной стероидорезистентной форме БК и при свищевой форме, причем он активен как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболевания [33,39,40]. В случае не осложненного течения для индукции ремиссии достаточно одной внутривенной инфузии из расчета 5 мг/кг/сут. При свищевой форме используют 3-кратное введение препарата с интервалом в 2 недели [41,42]. Ифликсимаб обладает пролонгированным действием. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [43]. В контролируемых мультицентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50-82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25-48% через 4 недели [44-46].

Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным, хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение, а при поддерживающей терапии ремиссия сохранялась в течение 54 недель у 39% больных [47]. Примечательно, что у больных, получавших инфликсимаб для поддержания ремиссии, удалось полностью отказаться от применения кортикостероидов [47]. Инфликсимаб также оказался единственным на настоящий момент препаратом, позволившим достичь не только клинической, но и эндоскопической ремиссии при БК [47].

Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия - до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8-12 недель концентрация антител в сыворотке снижается, поэтому у больных с наиболее упорной формой заболевания рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель для поддержания клинического ответа [45].

На экспертном совете по разработке новых стандартов применения инфликсимаба в странах ЕС и США в октябре 2005 г. (UC and CD: Treating to New Standards Expert Round Table. 19.10.2005) было предложено включить в показания к лечению не только стероидорефрактерные формы БК и язвенного колита (ЯК), но рекомендовать инфликсимаб как препарат первой линии при тяжелых формах этих заболеваний. В настоящее время в России инфликсимаб включен в список жизненноважных препаратов для лечения БК, включен с стандарты лечения БК (МЗ РФ) и зарегистрирован для лечения ЯК.

Противорецидивная терапия

Вопрос о поддерживающей терапии БК после достижения ремиссии остается не до конца решенным. Сульфасалазин, пероральный месалазин и преднизолон в низких дозах неэффективны для поддержания ремиссии. Будесонид в дозе 6 мг приводит к удлинению времени до наступления рецидива, однако не позволяет поддерживать ремиссию на протяжении года и не предотвращает рецидивы БК после операций [31]. Антибиотики не изучены в клинических исследованиях по этому показанию. В качестве средств поддерживающей терапии также эффективны азатиоприн, 6-меркаптопурин, но их применение лимитировано большим числом побочных эффектов. Таким образом, имеющиеся на настоящий момент данные не позволяют рекомендовать для поддерживающей терапии ни один препарат, как имеющий благоприятное соотношение эффективность/безопасность. В этой связи некоторые авторы рекомендуют больным с легкой и среднетяжелой БК только терапию, направленную на достижение ремиссии с последующим возобновлением ее при возникновении рецидива [11].

Заключение

Настоящая работа преследовала две цели: во-первых, продемонстрировать недостаточную обоснованность традиционных подходов к лечению БК, прежде всего ее легких и среднетяжелых форм. Во-вторых, показать возможности новых лекарственных препаратов и их конкретную нишу в терапии БК.

Литература
1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит.- Гоэтар-Мед.- 2001.-500 с.
2. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона.- Триада.-2002.- 128 с.
3. Морозова Н.А., Белоусова Е.А. Системные атоиммунные проявления воспалительных заболеваний кишечника (устное сообщение)
4. Белоусова Фармакотерапия и алгоритм лечения болезни Крона легкой и средней степени тяжести с позиций медицины, основанной на доказательствах.-Фарматека.- 2004.-№ 13.- с.8-18.
5. Anthonisen P, Barany F, Folkenborg O, et al. The clinical effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin R) in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1974; 9: 549-54.
6. Van Hees PA, Van Lier HJ, Van Elteren PH, et al. Effect of sulphasalazine in patients with active Crohn’s disease: a controlled double-blind study. Gut 1981; 22: 404-9.
7. Summers RW, Switz DM, Sessions JT, et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847-69.
8. Malchow H, et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249-66.
9. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, et al. The relationship between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973; 14: 631-41.
10. Taffet SL, Das KM. Sulfasalazine. Adverse effects and desensitization. Dig Dis Sci 1983; 28: 833-42.
11. Sandborn W. J., Feagan B. G. Mild to Moderate Crohn’s Disease - Defining the Basis for a New Treatment Algorithm.Aliment Pharmacol Ther 2003;18:263-77.
12. Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treatment of symptomatic Crohn’s colitis and ileocolitis. J Clin Gastroenterol 1994; 19: 278-82.
13. Gross V, Andus T, Fischbach W, et al. Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter randomized double-blind study. German 5-ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33: 581-4.
14. Scholmerich J, Jenss H, Hartmann F, the German 5-ASA Study Group. Oral 5-aminosalicylic acid versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. Can J Gastroenterol 1990;4:446-51.
15. Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to moderate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 521-6.
16. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn’s disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 370-4.
17. Rijk MC, van Hogezand RA, van Lier HJ, et al. Sulphasalazine and prednisone compared with sulphasalazine for treating active Crohn disease. A double-blind, randomized, multicenter trial. Ann Intern Med 1991; 114: 445-50.
18. Martin F, Sutherland L, Beck IT, et al. Oral 5-ASA versus prednisone in short term treatment of Crohn’s disease: a multicentre controlled trial. Can J Gastroenterol 1990; 4: 452-7.
19. Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 803-23.
20. Gross V, Andus T, Caesar I, et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 905-9.
21. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842-5.
22. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328-32.
23. Bar-Meir, S, Chower, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1998; 115:835.
24. Yang YX, Lichtenstein GR. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 803-23.
25. Lyckegaard E, Hakansson K, Bengtsson B. Compassionate use of budesonide capsules (ENTOCORT EC) in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002; 122: T1665.
26. Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocecal Crohn’s disease: A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39:82.
27. Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 116:294.
28. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 836-41.
29. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842-5.
30. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic review: The effectiveness of budesonide therapy for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1509-17.
31. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 836-41.
32. Elson C.O. The effects of immunosuppressive agents on cytokines. //Aliment. Pharmacol. Ther.- 1996.- v.10.-suppl.2.-p.100-105.
33. Sanborn W.J. Steroid-dependent Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol..- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 17C.
34. Sands B.E Medical therapy of steroid-resistant Crohn’s disease. // Scand. J. Gastroenterol.- 2000.- v. 14.- (Suppl. C).- 33C.
35. Steinhart H. Steroid resistant and steroid dependent Crohn’s disease. // IBD, salicylates and other relevant therapies-Proceeding of the International IBD Symposium.- London.- 1999.- p.83-90
36. Lewis J.D., Sanford-Schwartz J., Lichtenstein G.R. Azatioprine for maintenance of remission in in Crohn’s disease: benefits outweigh the risk of lymphoma // Gastroenterology. -2000.- v. 118.- p.1018-1024
37. Lemann M., Zenjari T., Cosnes J., Mesnard B. Methotrexate in Crohn’s disease: long-term efficacy and toxity.- Am. J. Gastroenterol. 2000.- v. 95.- p.1730-1734
38. Feagan B.G., Fedorak R.N., Irvine E.J., Wild G. et all. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease // N. Engl. J. Med.- 2000.- v.342.- p. 1627-1632
39. Белоусова Е.А., Морозова Н.А., Никитина Н.В. Инфликсимаб (ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона.-РМЖ.-2005.-т.7.-№1.-с.28-32
40. Sands B., Anderson F., Bernstein C. Infliximab Maintenance Therary for Fistulizung Crohn’s Disease.- N.Eng.J.Med. 2004.-v.350.- p.876-885.
41. Lichtensteyn G., Yan S., Bala M. et all. Infliximab Maintenance Treatment Reduces Hospitalizations, Surgeries, and Procedures in Fistulizing Crohn’s Disease. - Gastroenterology 2005.-v.128.-p.863-869
42. Present D.H., Rutgeerts P., Targan S., Hanauer S.B. et all. Infliximab for the treatment of fistulas in patiens with Crohn’s disease.- N. Engl. J. Med.- 1999.- v. 340.- 1398-1405
43. Ricart E., Panaccione R., Loftus E., Tremain W. Successful management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab // Gastroenterology.- 1999.- v. 117.- p. 429-432
44. Hanauer S., Feagan B., Lichtenstein G. et all. Maintenanse Infliximab for Crohn’s Disease: the ACCENT I Randomised Trial.- Lancet 2002.-v.359.-p.1541-1549.
45. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases. // J.Gastroenterol. Hepatol. 2002.-V.17.-Suppl..-S177 QR.
46. Targan S.R., Van Deventer S.J.H., et all. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor ? for Crohn’s disease.// N.Engl.J.Med. -1997.-v.337.-p.1029-1035
47. Rutgeerts P., D’Haens G., Targan S. et al. Efficacy and Safety of Retreatment with Anti-Tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease // Gastroenterology, 1999.- V.117.-P.761-769.