Эффективность комбинированной терапии препаратами "Дюспаталин" и "Дюфалак" в профилактике камнеобразования в желчном пузыре

Ардатская М.Д., Минушкин О.Н.

В настоящее время желчно-каменная болезнь (ЖКБ) рассматривается как многофакторное заболевание. Можно выделить четыре основные группы факторов, в той или иной мере принимающих участие в образовании холестериновых камней [Ильченко А.А., 2004]:

• способствующих перенасыщению желчи холестерином;
• способствующих осаждению холестерина и формированию ядра кристаллизации;
• приводящих к нарушению основных функций желчного пузыря (сокращение, всасывание, секреция);
• приводящих к нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

Таким образом, основными принципами консервативного лечения и профилактики являются мероприятия, направленные на коррекцию вышеуказанных факторов камнеобразования.

Терапия ЖКБ включает широкий спектр препаратов различных фармакологических групп, нормализующих биохимический состав желчи, восстанавливающих моторную функцию желчного пузыря и тонус сфинктера Одди, корректирующих состояние микробиоценоза кишечника, в частности, состава микроорганизмов, участвующих во вторичном обмене желчных кислот (ЖК) и т.д.

Среди спазмолитических препаратов, используемых для купирования спазма сф. Одди, а также для восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника (нарушение которой занимает не последнее место среди причин камнеобразования), лидирующее место занимает мебеверин (Дюспаталин). Препарат обладает избирательным действием в отношении сф. Одди. Доказано, что мебеверин в 20-40 раз эффективнее папаверина по способности релаксировать сфинктер. Исследования показывают, что мебеверин обладает двумя эффектами: с одной стороны, оказывает антиспастический эффект, снижая проницаемость клеток гладкой мускулатуры для Na+; с другой стороны, непрямым образом уменьшает отток K+, что соответственно не вызывает гипотонии. В отношении коррекции моторно-эвакуаторной функции кишечника, главной особенностью препарата Дюспаталин является то, что гладкомышечные сокращения подавляются мебеверином не полностью, при этом после подавления гипермоторики сохраняется нормальная перистальтика.

Как было указано выше, нормализация кишечного микробиоценоза приводит к восстановлению вторичного обмена желчных кислот, т.к. 7-a-дегидрокислирование первичных ЖК осуществляется в основном строгими анаэробами.

Известно, что резкое повышение активности 7-a-дегидроксилазы приводит к увеличению продукции дезоксихолевой кислоты, которая повышает литогенность желчи через ряд процессов: во-первых, она усиливает секрецию холестерина в желчь, воздействуя на каникулярную мембрану гепатоцита, во-вторых - повышает кристаллизацию холестерина в желчи, за счет дестабилизации везикул с холестерином, в-третьих - замедляет время транзита по кишечнику, тем самым увеличивая всасывание холестерина и т.д.

Для восстановления микробиоценоза назначаются препараты пребиотического ряда, причем наиболее эффективными являются препараты лактулозы (в частности Дюфалак).

Дюфалак представляет собой невсасывающийся и непереваривающийся в тонкой кишке синтетический дисахарид лактулозу (4-О-b-D-galactopyranosyl-D-fructose), который подвергается бактериальной ферментации и гидролизу до фруктозы и галактозы, а в последующем до оксикислот (молочной) и короткоцепочечных жирных кислот (уксусной, пропионовой и масляной), что снижает рН содержимого толстой кишки и стимулирует перистальтику. Бактериальное расщепление осуществляется главным образом бифидобактериями и лактобактериями, что приводит к увеличению их биомассы.

Кроме того, в экспериментах установлено, что одним из главных механизмов действия препарата является торможение активности рН-зависимой 7-a-дегидроксилазы, что изменяет численность и метаболическую активность микроорганизмов, принимающих участие во вторичном обмене желчных кислот. Опосредованно изменяется количество желчных кислот в толстой кишке и происходит снижение литогенного индекса желчи [Low-Beer TS, Pomare EW, 1975].

Таким образом, целью нашего исследования явилась оценка клинической эффективности комбинированной терапии препаратами Дюспаталин и Дюфалак в профилактике камнеобразования в желчном пузыре.

Материалы и методы

Обследована группа (30 пациентов) с патологией билиарного тракта со смешанным типом дискинезии желчного пузыря (ЖП).

Из них:

1 группу составили 15 человек с ЖКБ начальной стадии (ЖКБ-Н) - с наличием осадка (взвесь, сладж и т.д.) и со смешанным типом дискинезии ЖП (гипо- или гипермоторная дискинезия, спазм сф. Одди);

2 группу - 15 человек с хроническим бескаменным холециститом (ХБХ) с гипомоторной дискинезией желчного пузыря и пузырного протока (ДЖВП), спазмом сфинктера Одди.

Средний возраст больных - 48,6±10 лет, мужчин - 6 (20%), женщин -24 (80%), соотношение м/ж 1:4.

Все пациенты (100%) предъявляли жалобы на боли умеренной интенсивности в правом подреберье различного характера (ноющие, тянущие, тупые), без иррадиации, провоцирующиеся приемом пищи, которые часто сочетались с наличием диспепсического синдрома (горечь во рту, тошноту, отрыжку, тяжесть, чувство быстрого насыщения отмечали 70% пациентов) и кишечными расстройствами (неустойчивый стул, запор отмечены в 60% случаев).

Схема лечения

Дюспаталин назначали в дозе 400 мг/сут. до купирования клинических симптомов, затем прием препарата продолжался в поддерживающей дозе 200 мг/сут. в течение 2 месяцев.

Дюфалак - в начальной дозе 20-30 мл в сутки для достижения регулярного стула мягкой консистенции, без или с минимальной выраженностью побочных эффектов (метеоризмом), затем в поддерживающей дозе 5-10 мл/сут. в течение 2 месяцев.

Параметрами степени эффективности явились:

• Оценка влияния препаратов на болевой, диспепсический синдромы по данным индивидуального дневника пациента.
• Оценка сократительной функции ЖП и сфинктерного аппарата по данным УЗИ и ЭХДЗ до и после лечения.
• Биохимическое исследование желчи и оценка способности желчи к нуклеации по данным холодово-осадочной пробы.
• Оценка моторно-эвакуаторной функции кишечника по данным изучения транзита карболена по ЖКТ (карболеновая проба).
• Исследование КЖК в кале методом ГЖХ-анализа для объективизации состояния кишечного микробиоценоза.
• Оценка переносимости и безопасности комбинированной терапии на основании регистрации побочных эффектов.

Результаты исследования

Динамика болевого и диспепсического синдромов

Под влиянием комбинированной терапии положительная динамика в отношении болевого синдрома у больных обеих групп наблюдалась в 100% случаев. При этом в 90% случаев (27 пациентов) боли купировались в среднем к 10-му дню лечения. В 10% случаев (3 пациента) интенсивность боли значительно уменьшились до слабой к 8 дню лечения, но сохранялась с малой интенсивностью на протяжении всего курса лечения.

Лечение было эффективно в отношении купирования диспепсического синдрома: тошнота купирована к 3-му дню лечения у 10 больных (из 12 человек) 1 группы и у 7 пациентов (из 8) 2 группы, к 5-му дню - у всех остальных больных. Горечь во рту, чувство быстрого насыщения исчезли к 5-7-му дню лечения больных обеих групп. Метеоризм полностью купирован к 7-8-му дню терапии у 4 из 7 пациентов (57%) и сохранился у 3 больных (43%).

Таким образом, положительный эффект в отношении болевого синдрома был получен в 100%, диспепсического - в 90%.

Как видно из представленных данных, положительный эффект в отношении нормализации моторики желчных путей отмечен в среднем у 70% пациентов, в отношении купирования спазма сфинктера Одди - у 90% пациентов.

Динамика состава желчи и способности желчи к энуклеации

Как видно из рисунка, до лечения у всех больных отмечалось снижение содержания холевой кислоты и фосфолипидов и повышение холестерина в порциях "А", "В", "С" желчи, при этом более выраженные изменения констатированы в группе ЖКБ-Н. После лечения у 90% пациентов отмечены достоверные положительные изменения состава желчи, выражающиеся в увеличении содержания холевой кислоты и фосфолипидов, снижении холестерина; у 10% пациентов отмечена нормализация показателей содержания холевой кислоты, фосфолипидов и холестерина.

По данным проведения холодово-осадочной пробы исходно нарушение коллоидальных свойств желчи (КСЖ) отмечалось у всех пациентов (100%). После лечения нарушения КСЖ не наблюдалось ни у одного пациента.

Динамика изменения моторно-эвакуаторной функции кишечника

После лечения частота дефекаций нормализовалась у 12 и 14 пациентов 1 и 2 группы соответственно. Время транзита карболена по ЖКТ после лечения составило 25±2 часа. Склонность к запорам сохранилась у 2 пациентов 1 группы и у 1 пациента 2 группы, при этом время транзита карболена по ЖКТ существенно сократилось с 76±10 ч. до 54±3 ч. Неустойчивый стул сохранился у 1 пациента 1 группы.

Состояние микрофлоры кишечника по данным изучения короткоцепоченых жирных кислот в кале

Это указывает на изменение видового состава и метаболической активности микрофлоры у больных ХБХ и ЖКБ-Н: наблюдается уменьшение количества и активности облигатных микроорганизмов (бифидобактерий) и увеличение анаэробных бактерий, родов Bacteroides и Clostridium, продуцирующих данные КЖК и участвующих в дегидроксилировании желчных кислот. Таким образом, показано, что у больных с патологией билиарного тракта происходит изменение микробного пейзажа с увеличением трансформации первичных желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой) во вторичные (дезоксихолевую, литохолевую и т.д.).

После лечения происходят достоверные изменения качественного состава кислот в сторону нормальных значений, свидетельствующие о восстановлении микробиоценоза кишечника. К этому же выводу приводит анализ значений анаэробного индекса, указывающего на восстановление окислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной среды после лечения, способствующего активизации облигатной микрофлоры. Вышеизложенное соотносится с динамикой биохимического состава желчи и результатами холодово-осадочной пробы, свидетельствующих о нормализации биохимии желчи после лечения.

Побочные эффекты

Комбинированное лечение препаратами Дюспаталин и Дюфалак переносилось хорошо.

У 3 пациентов (10%) отмечен метеоризм, который после коррекции дозы препарата Дюфалак был купирован.

Выводы

• Установлена высокая эффективность комбинированной терапии препаратами Дюспаталин и Дюфалак в профилактике камнеобразования в желчном пузыре.
• Отмечается купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация моторики желчных путей и купирование спазма сф. Одди.
• Констатирована положительная динамика изменения состава желчи, нормализация коллоидальных свойств желчи.
• Выявлено восстановление микрофлоры кишечника, принимающей участие во вторичном обмене ЖК.
• Побочные эффекты отмечались редко. Они были связаны с действием Дюфалака и купированы коррекцией дозы препарата.