Методы и подходы к медикаментозному лечению дисбактериоза кишечника

Аджигайтканова С.К.

Под общим понятием "дисбактериоз" подразумевается клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями [1]. Таким образом, дисбактериоз - это не диагноз, а состояние.

При дисбактериозе кишечника появляется значительное количество микробов в тонкой кишке и изменение микробного состава толстой кишки. В толстой кишке меняется общее количество и свойства микроорганизмов, усиливается их инвазивность и агрессивность [11].

Причин дисбактериоза кишечника может быть несколько: это гипо- и ахлоргидрия желудка (особенно при нарушении эвакуации из него), синдром приводящей петли после резекции желудка по Бильрот-2, тощекишечные и дуоденальные дивертикулы, синдром слепой петли при тонко-толстокишечных анастомозах конец в бок, непроходимость кишечника, хронический панкреатит, иммунодефициты, бездумное и бесконтрольное применение антибиотиков, приводящее к гибели значительной части представителей нормальной микрофлоры, чувствительных к препарату, и размножению устойчивой к нему микрофлоры, в т.ч. патогенной и условно-патогенной, нарушения питания, употребление алкоголя и др. Известно, что этиотропная терапия острых и хронических желудочно-кишечных заболеваний, особенно квадритерапия хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori, в 100% случаев ведет к усугублению дисбиотических явлений [13].

Дисбактериозами страдают пациенты практически всех стационаров и амбулаторных служб, жители экологически неблагоприятных регионов, нарушения нормальной микрофлоры которых формируются в результате воздействия на организм физических, химических, радиационных и других факторов [4,10].

С современных позиций нормальную флору рассматривают как совокупность микробиоценозов различных частей тела. Для полного здоровья человека характерно состояние равновесия микроэкологии организма. Кишечник здоровых людей представляет собой пример сбалансированного взаимодействия между защитными силами макроорганизма и микробными ассоциациями. В состав флоры содержимого толстого кишечника входят анаэробные и аэробные бактерии. Нормальная микрофлора на 95% состоит из анаэробных видов бактерий, главными из которых являются бифидобактерии и лактобактерии. Функции полезной микрофлоры в организме человека неоценимы. Перечислим наиболее важные из них.

Ферментопродуцирующая функция: нарушение и гибель полезной микрофлоры в организме ведет к тому, что нарушается метаболизм разнообразных субстратов растительного, животного и микробного происхождения - глюкозы, фруктозы, лактозы, а также более сложных соединений, содержащих углеводы. Лактобактерии нейтрализуют действие фенольных ферментов, поддерживающих разрастания раковых клеток в кишечнике, препятствуя тем самым развитию рака молочной железы и толстого кишечника. Важную роль микрофлора кишечника играет в метаболизме белков. Бактериальные протеазы гидролизуют белки и пептиды, а последние под действием бактероидов гидролизуются до аминокислот и пептидных остатков. Одним из свойств нормофлоры является метаболизм азот- и углеродосодержащих соединений за счет микробных ферментов. Метаболизм мочевины в кишечнике происходит за счет микробных уреаз. Микрофлора кишечника участвует в деградации липидов и в их синтезе. Нормальная микрофлора принимает участие в рециркуляции желчных кислот и активно влияет на холестериновый и билирубиновый метаболизм.

Защитная функция: нормальная микрофлора кишечника в процессе эволюции приобрела исключительно важную роль в формировании колонизационной резистентности организма. Одним из главных механизмов защиты от колонизации условно-патогенными и патогенными бактериями является присутствие в организме достаточного количества собственной полезной микрофлоры, к которой, в первую очередь, относятся лакто- и бифидобактерии. Очень важным фактором защиты является то, что представители нормофлоры продуцируют бактериоцины, лизоцим и другие антибиотикоподобные вещества, обуславливающие антагонистическую активность этих бактерий. Представители нормофлоры в кишечнике конкурируют с патогенной флорой за аргинин, треонин, аспарагиновую кислоту, серин, за область обитания - экологические ниши.

Синтетическая функция: бактерии кишечной флоры синтезируют витамины, необходимые для метаболических реакций. Бифидобактерии синтезируют витамины группы В, в частности, никотиновую, фолиевую кислоты, тиамин, биотин, цианокобаламин, а также аминокислоты и белки, обеспечивающие их всасывание. Лактобактерии образуют молочную кислоту, продуцируют лизоцим, леколин, низин, ацидофилин и др. Кишечная палочка способствует синтезу иммуноглобулинов, что препятствует развитию инфекции, вырабатывает канцеролитические вещества. Продуцируя молочную кислоту, бифидо- и лактобактерии создают в кишечнике кислую среду, подавляя гнилостную флору и способствуя всасыванию кальция, витамина Д и железа. Большое значение имеет продуцирование анаэробами биологически активных соединений - летучих жирных кислот, которые принимают участие в рециркуляции и абсорбции ионов натрия, калия, хлора, воды, а также кальция, магния и цинка. Кишечная нормофлора способна разлагать белки до конечных продуктов распада (индол, фенол, скатол), утилизировать непереваренные пищевые субстраты, образуя органические кислоты, аминокислоты и другие соединения, которые нормализуют обмен веществ в организме. Микрофлора кишечника, в конечном счете, поддерживает водный, электролитный и кислотно-щелочной балансы в организме.

Иммунногенная функция: нормальная микрофлора способствует пролиферации плазматических клеток. Бифидобактерии стимулируют синтез антител к овальбумину, лактобактерии повышают активность фагоцитов и лимфоцитов. Повышение численности бифидо- и лактобактерий при их недостатке приводит к положительному эффекту в уменьшении воспалительных процессов слизистой кишечника и увеличении В-лимфоцитов в периферической крови. Иммуностимулирующий эффект под воздействием нормофлоры проявляется усилением фагоцитарной активности макрофагов, моноцитов, увеличением специфического А, синтезом цитокинов, стимуляцией клеточных иммунных механизмов защиты. К сожалению, не до конца оправдывают себя фагопрофилактика и фаготерапия дисбактериоза. Тому есть ряд причин: слишком узкая специфичность, быстрое появление фагорезистентных штаммов патогенных бактерий, а также возможность сенсибилизации организма этим видом чужеродного белка. Кроме того, фаги плохо сорбируются в коллоидной среде, так что трудно представить возможность их бактерицидности в толстом кишечнике, где бактерии окутаны слизью и перемешаны с фекальными массами. Проблемой является доставка фагов к "месту назначения". В частности, практикуемое введение препаратов при помощи клизмы не обеспечивает поступления фагов в проксимальные отделы толстого кишечника, где может быть локализован основной дисбиотический процесс, то же касается и введения фагов в виде ректальных свечей. Даже высокая эффективность бактериофагов не гарантирует его эффективности при введении в организм.

Симптомы дисбактериоза напрямую связаны с заболеванием или состоянием, которое вызвало дисбактериоз, и являются неспецифичными и разнообразными: снижение или отсутствие аппетита, тошнота, рвота, металлический привкус во рту, боли в животе (тупые или схваткообразные), возникающие спонтанно и при пальпации, отрыжка, метеоризм, чувство неполного опорожнения кишечника, императивные позывы на дефекацию, запоры, понос, заеды, зуд кожи и слизистых, высыпания на коже (при развитии аллергических реакций), утомляемость.

Необходимо помнить о том, что дисбактериоз всегда усугубляет течение хронических болезней пищеварительного тракта, а потому это состояние всегда требует своевременной диагностики и лечения. Лечение патологических состояний, связанных с дисбактериозом, должно быть комплексным и направленным на устранение избыточного бактериального обсеменения кишечника условно-патогенной микрофлорой, восстановление нормальной микрофлоры и нарушенной моторики толстого кишечника, улучшение кишечного пищеварения и всасывания, стимулирование реактивности организма.

В связи с этим в лечении дисбактериоза кишечника используются следующие группы препаратов: антибактериальные средства и антисептики, пробиотики, пребиотики, синбиотики, пищеварительные ферменты, регуляторы моторики кишечника, стимуляторы реактивности организма.

Применение антибиотиков должно быть оправданным, т.к. они сами могут оказывать губительное влияние на симбионтную микробную флору толстого кишечника. Антибактериальные средства желательно применять при наличии абсолютных показаний, таких как бактериемия и угроза энтерогенного сепсиса, причиной которых является дисбактериоз. Достаточно часто антибиотики применяют при избыточном обсеменении тонкой кишки условно-патогенной флорой, при заболеваниях, сопровождающихся нарушением всасывания и моторики кишечника [15]. Применяются препараты фторхинолоновой группы (офлоксацин или норфлоксацин по 400 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней), пенициллины (амоксициллин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 5-7 дней), тетрациклины (доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки в течение 3-5 дней).

Наиболее предпочтительными препаратами при дисбактериозе кишечника являются антимикробные препараты, такие как ко-тримоксазол (по 480 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней), налидиксовая кислота (по 1 г 4 раза в сутки в течение 7 дней), нифуроксазид (по 200 мг 4 раза в сутки в течение 5-7 дней), фуразолидон (по 100 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней), антисептики - интетрикс (по 2 капс. 2 раза в сутки в течение 7 дней).

Препараты, применяемые для восстановления нормальной микрофлоры кишечника, принято подразделять на 3 группы: пробиотики, пребиотики и синбиотики [4,6,7,9,14,18].

Пробиотики - это живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения позитивные эффекты на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию и оптимизацию функции его нормальной микрофлоры [2,3,14,16,17].

В России зарегистрировано несколько бифидосодержащих препаратов, которые применяются для лечения дисбактериоза в течение 2-3 недель.

Составляющим этих препаратов являются живые бифидобактерии, которые обладают антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, основное назначение - обеспечение быстрой нормализации микрофлоры кишечного тракта. Быстрое заселение кишечника бифидобактериями способствует нормализации количественного и качественного состава микрофлоры и стимулирует репаративный процесс слизистой оболочки кишечника [1-6,9]. Ряд преимуществ имеет препарат бифиформ. Первое из них заключается в том, что капсула препарата кислотоустойчива, т.е. не растворяется соляной кислотой и пепсином. Это обеспечивает высвобождение в кишечнике высоких концентраций содержащихся в препарате бактерий практически без их инактивации на уровне желудка. Вторым важным преимуществом и особенностью бифиформа является наличие в его капсуле специфических факторов, которые, освобождаясь в кишечнике, ускоряют и усиливают его колонизацию бифидобактериями и энтерококками, причем бифидобактерии колонизируют толстую, а энтерококки - и толстую, и тонкую кишку.

Не менее важное место занимают лактосодержащие препараты. Длительность лечения зависит от причины развития дисбактериоза и индивидуальных особенностей (от 2 недель до 1,5 месяцев). Действующим началом этих препаратов являются живые лактобациллы, обладающие широким спектром антагонистической активности за счет продукции органических кислот, микробного лизоцима, перекиси водорода и различных антибиотических веществ. Лактобациллы синтезируют различные ферменты и витамины, принимающие участие в пищеварительной деятельности желудочно-кишечного тракта, обладают иммуномодулирующим действием, важным для восстановления естественных иммунных факторов защиты организма [2-6,9,17,18].

Коли-содержащие препараты применяются в течение 1-3 месяцев. Они обладают антагонистической активностью в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, включая шигеллы, сальмонеллы, протей; оказывают корригирующее воздействие на нарушенный микробиоценоз; стимулируют местные репаративные процессы в кишечнике; способствуют улучшению пищеварения и обмена веществ; стимулируют естественные факторы защиты. Могут применяться для лечения больных хроническими колитами разной этиологии, реконвалесцентов острых кишечных инфекций при наличии дисфункций кишечника, протекающих на фоне дисбактериоза.

Сухие препараты достаточно долго хранятся при комнатной температуре. Но есть существенный недостаток - после процесса лиофилизации бактерии ослаблены и плохо приживаются в кишечнике, так как требуется 8-10 часов для их перехода от анабиоза к активному физиологическому состоянию, но к этому времени большая их часть уже элиминируется из кишечника.

Жидкие препараты представляют собой микробную массу бактерий в живой активной форме и имеют ряд преимуществ перед сухими: бактерии находятся в активном состоянии и способны к колонизации ЖКТ уже через 2 часа после попадания в организм; жидкие препараты кроме бактерий содержат продукты их жизнедеятельности - незаменимые аминокислоты, органические кислоты, интерферонстимулирующие вещества.

Пребиотики - это препараты немикробного происхождения, способные оказывать позитивный эффект на организм хозяина через селективную стимуляцию роста или усиления метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника [1-4,8-9]. В эту группу входят препараты, относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам, но обладающие общим свойством - стимулировать рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника.

Из пребиотиков чаще всего используется Хилак форте. Хилак форте представляет собой стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры кишечника: молочную кислоту, аминокислоты и жирные кислоты. Препарат способствует восстановлению нарушенной нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем, вызывая сдвиг рН в ЖКТ в границах физиологической нормы, что создает неблагоприятные условия для развития патогенной и условно-патогенной микрофлоры, обеспечивает санацию кишечника. Продукты метаболизма улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Хилак форте назначают по 40-60 капель 3 раза в сутки на срок до 4 нед. в сочетании с препаратами антимикробного действия или после их применения.

По данным, приведенным в литературе, на сегодняшний день известно, что применение капель Хилак форте у больных хроническими заболеваниями органов пищеварения, осложненных дисбактериозом, способствовало уменьшению частоты дефекаций примерно вдвое уже через 3-5 суток после начала приема препарата. Больные отмечали также значительное уменьшение клинических проявлений. Использование препарата способствовало положительной динамике копрологических показателей: содержание перевариваемой клетчатки, внутриклеточного крахмала и йодофильной микрофлоры, определявшихся в значительном количестве у подавляющего числа больных до начала лечения Хилак форте, существенно уменьшалось в среднем через 2 недели от начала лечения, а к концу курса терапии в фекалиях практически не определялись крахмальные зерна и непереваренные мышечные волокна.

Использование Хилак форте улучшало микробное содержание толстой кишки. В процессе лечения у большинства больных 1 и 2 стадии дисбактериоза кишечника достигалась полная нормализация микробиоценоза. У больных с тяжелыми нарушениями кишечной микрофлоры (дисбактериоз 3 и 4 стадии), хотя и не был полностью достигнут эубиоз, наблюдалось уменьшение относительного количества эшерихий, стафилококков и бактерий рода клебсиелл и протея в фекалиях, что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на состав кишечной микрофлоры. Кроме того, Хилак форте прекрасно переносился больными. Не было зарегистрировано побочных эффектов, которые бы потребовали его отмены.

Нами Хилак форте использовался у больных хронической алкогольной интоксикацией, у которых отмечались клинические проявления дисбактериоза. При длительном применении нормализовался стул, уменьшались диспесические явления.

В качестве пребиотиков также используют такие средства, как лактулоза, кальция пантотенат, лизоцим и др.

Синбиотики - это препараты, полученные в результате рациональной комбинации пробиотиков и пребиотиков. Часто это биологически активные добавки, входящие в состав функционального питания, обогащенные одним или несколькими штаммами представителей родов Lactobacillus и Bifidobacterium. В России известны несколько препаратов, содержащих бифидогенные факторы и биомассу B. bifidum, B. adolescentis, L. plantarum, мальтодекстрин, L. acidоphilus, L. bulgaricus, фруктоолигосахариды из топинамбура в комбинации и количестве, наиболее характерных для определенного возраста ребенка, подростка и взрослых лиц.

Регуляторы пищеварения и моторики кишечника назначаются в зависимости от наличия заболевания, явившегося причиной дисбактериоза.

Для повышения реактивности организма ослабленным больным также применяют иммуностимулирующие средства.

Таким образом, дисбактериоз является сложным симптомокомплексом, возникающим на фоне различных факторов и заболеваний. Лечение дисбактериоза достаточно сложное, требующее большого вклада сил и средств. В связи с этим необходимо проведение вторичной профилактики дисбактериоза: осторожно применять антибактериальные препараты, пытаться своевременно диагностировать и лечить хронические заболевания желудочно-кишечного тракта.

Литература
1. Отраслевой Стандарт "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника" (ОСТ 91500.11.0004-2003, Приказ Министерства здравоохранения РФ № 231 от 09.06.2003)
2. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией. //Журн. микробиол. 2004. № 1.С. 84-92.
3. Бондаренко В.М., Грачева Н.М. Препараты пробиотики, пребиотики и синбиотики в терапии и профилактике кишечных дисбактериозов. // Фарматека. 2003.№ 7. С.56-63.
4. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериозы кишечника у взрослых. КМК Scientific Press. Москва, 2003. С.224.
5. Бондаренко В.М., Грачева Н.М., Мацулевич Т.В., Воробьев А.А.. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебно-профилактических препаратов. Журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2003. № 4 (приложение № 20).С. 66-76.
6. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Воробьева М.А. Механизм действия пробиотических препаратов. БиоПрепараты. 2003. № 3. С. 2-5.
7. Вахитов Т.Я., Момот Е.Н., Шалаева О.Н.и др. Состав и биологическая активность экзометаболитов Escherichia coli M-17. //Журн. микробиол. 2003; 6: 20-5.
8. Грачева Н.М., Бондаренко В.М. Пробиотические препараты в терапии и профилактике дисбактериоза кишечника. Инфекц. бол. 2004; 2: 53-8.
9. Звягинцева Т.Д., Сергиенко Е.И. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и перспективы лечения. //Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2003. № 3. С.70-74.
10. Лобзин Ю.В., Макарова В.Г., Корвякова Е.Р., Захаренко С.М. Дисбактериоз кишечника (клиника, диагностика, лечение). СПб., 2003.
11. Парфенов А.И. Энтерология. Москва., 2002.
12. Парфенов А.И., Осипов Г.А., Ручкина И.Н., Справ.поликл.врача. 2003. №3, Т.3.
13. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. Тверь: Триада, 2004.
14. Collins M.D., Gibson G.R. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am.J.Clin.Nutr.1999. Vol.69. № 5. Р.1052-1057.
15. Corazza GR, Sorge M., Strocchi A., et al . Non-absorbable antibiotics and small bowel bacterial overgrowth.// Ital. J. Gastroenterol. 1992;24:4-9.
16. Floch M.H., Hong-Curtiss J. Probiotics and functional foods in gastrointestinal disorders. Curr. Gastroenterol. Rep. 2001,3(4):343-350.
17. Fuller R. Probiotics: prospects of use in opportunistic infections. - N.Y., 1995.
18. Tannock G.W. Probiotics. A Critical Review. Horizon Sci.Press,Norfolk, England.1999.