Роль энзимов в лечении хронического панкреатита

Колганова К.А.

Несмотря на достижения диагностики и фармакотерапии, проблема хронического панкреатита на сегодняшний день является одной из самых сложных и актуальных в гастроэнтерологии.

Известно, что первичная заболеваемость хроническим панкреатитом в мире составляет 4-8 случаев на 100 тыс. населения в год [J. Lohr, 1998]. В Европе число вновь выявленных случаев заболевания составляет 25 на 100 тыс. населения в год [В.Ф. Киричук и соавт., 1997]. В России распространенность хронического панкреатита у взрослых составляет 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения [О.Н. Минушкин, 2001; И.В. Маев, 2006].

Следует отметить, что за последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом [А.И. Хазанов и соавт., 1999], тогда как число случаев инвалидизации достигает 15% [M. Jaakkola и соавт., 1998]. Особенно драматично увеличение показателей распространенности хронического панкреатита в России среди лиц молодого возраста и подростков: за последние 10 лет уровень заболеваемости вырос в 4 раза [Г.В. Римарчук и соавт., 2003].

Хронический панкреатит (ХП) - это хроническое воспалительно-дистрофическое заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса, нарушение проходимости ее протоков, склероз паренхимы и значительное нарушение экзо- и эндокринной функций.

Различают первичный и вторичный хронические панкреатиты. При первичном панкреатите воспалительный процесс изначально локализуется в поджелудочной железе. Вторичный (сопутствующий) ХП развивается на фоне каких-либо других заболеваний, чаще всего органов пищеварения (язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки, воспалительные заболевания желчевыводящих путей и др.) [А.Л. Гребенев, 1996].

Известно большое количество причин, приводящих к развитию ХП, самая частая из которых - это злоупотребление алкоголем. По данным статистики, частота алкогольных панкреатитов составляет от 40 до 95% всех этиологических факторов. Доказано, что употребление 100 г крепких алкогольных напитков или 2 л пива в день в течение 3-5 лет приводит к гистологическим изменениям поджелудочной железы. Клинически выраженные проявления хронического панкреатита развиваются у женщин через 10-12 лет, а у мужчин - через 17-18 лет от начала систематического употребления алкоголя [С.С. Бацков, 1996].

Заболевания желчевыводящих путей и печени служат причиной развития хронического панкреатита с частотой до 63% случаев (по мнению А.Я. Губергрица). Эта ситуация наблюдается при наличии камней и/или стенозирующего процесса в общем желчном протоке, в результате чего нарушается отток панкреатического секрета, что приводит к развитию гипертензии в панкреатических протоках с последующим развитием отека поджелудочной железы. Нередко происходит заброс желчи в протоки поджелудочной железы, при этом желчные кислоты и другие ее составляющие оказывают повреждающее воздействие на паренхиму поджелудочной железы и способствуют развитию в ней воспаления. Нельзя не упомянуть про инфицирование поджелудочной железы из желчевыводящих протоков по общим лимфатическим путям (Ф.И. Комаров).

Еще одной причиной развития ХП являются заболевания 12-перстной кишки и большого дуоденального соска. Очень часто развитие ХП связано с рефлюксом содержимого 12-перстной кишки в протоки поджелудочной железы. Это происходит в случае недостаточности большого дуоденального соска, развития дуоденального стаза (хронической дуоденальной непроходимости) или комбинации этих двух состояний. ХП может быть осложнением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в случае пенетрации язвы, расположенной на задней стенке желудка или 12-перстной кишки в поджелудочную железу.

Кроме того, нарушения белкового обмена (в том числе генетически обусловленные, алиментарный белковый дефицит), длительный прием некоторых лекарственных препаратов (например, глюкокортикостероидов, цитостатиков, эстрогенов и др.), вирусная инфекция (например, вирус гепатита В), нарушение кровообращения в поджелудочной железе, гиперлипопротеинемия, гиперпаратиреоз, перенесенный в прошлом острый панкреатит и т. д. - все это может стать причиной развития хронического панкреатита. И тем не менее, в 20% случаев этиологический фактор установить не удается - развивается так называемый идиопатический хронический панкреатит.

Предложено множество вариантов классификации ХП, оптимальная из которых принадлежит В.Т. Ивашкину и соавт., 1990 [4]. Данная классификация наиболее полно отражает этиологические, клинико-морфологические и прочие аспекты хронического панкреатита:

• По этиологии:
  • Билиарнозависимый.
  • Алкогольный.
  • Дисметаболический (сахарный диабет, гиперпаратиреоз, гиперхолестеринемия, гемохроматоз).
  • Инфекционный.
  • Лекарственный.
  • Идиопатический.
• По клиническим проявлениям:
  • Болевой вариант.
  • Гипосекреторный.
  • Астеноневротический (ипохондрический).
  • Латентный.
  • Сочетанный.
• По морфологическим признакам:
  • Интерстициально-отечный.
  • 2. Паренхиматозный.
  • 3. Фиброзно-склеротический (индуративный).
  • 4. Гиперпластический (псевдотуморозный).
  • 5. Кистозный.
• IV. По характеру клинического течения:
  • 1. Редко рецидивирующий.
  • 2. Часто рецидивирующий.
  • 3. Персистирующий.
• V. Осложнения:
  • 1. Нарушения оттока желчи.
  • 2. Портальная гипертензия (подпеченочная форма).
  • 3. Инфекционные (холангит, абсцессы).
  • 4. Воспалительные изменения: абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, эрозивный эзофагит, гастродуоденальные кровотечения, в том числе синдром Мэллори-Вейсса, а также пневмония, выпотной плеврит, острый респираторный дистресс-синдром, паранефрит, острая почечная недостаточность.
  • 5. Эндокринные нарушения: панкреатогенный сахарный диабет, гипогликемические состояния.

В большинстве случаев ведущим клиническим признаком хронического панкреатита является болевой синдром и признаки прогрессирующей внешнесекреторной недостаточности в виде диспептического синдрома, нарушения процессов всасывания (синдрома мальабсорбции), похудания. Однако нельзя забывать о синдромах воспалительной и ферментной интоксикации, аллергических реакциях, изменениях психологического статуса пациента. При длительном течении ХП может развиться инкреторная недостаточность в виде нарушения толерантности к углеводам или сахарного диабета.

Важно отметить, что абдоминальная боль и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы не только в собственно клиническом отношении, но и по частоте встречаемости являются доминирующими симптомами хронического панкреатита. Так, по данным M. Buchler и соавт. (2004), боль в развернутую стадию хронического панкреатита регистрируется в 80-90%, синдром экзокринной недостаточности - в 5-15%, синдром панкреатогенного сахарного диабета - от 3 до 10% случаев.

Таким образом, основные задачи лечения должны быть направлены на купирование болевого синдрома, компенсацию нарушений функций, устранение воспалительного процесса, создание наиболее благоприятных условий для функционирования поджелудочной железы.

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы - наиболее тяжелое проявление хронического панкреатита. Она приводит к глубоким расстройствам пищеварения вследствие неполного расщепления ингредиентов питания, особенно белка и жира, и нарушению процессов всасывания (мальабсорбции).

Пищеварительные ферменты поджелудочной железы являются основными факторами гидролитического расщепления продуктов питания до мельчайших всасывающихся метаболитов. При наличии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы устранить ее проявления способна доза ферментов менее 10% от секретируемой в норме величины. В значительной мере такая недостаточность восполняется за счет протеолитической активности желудочного сока, а также кишечных пептидаз. Основным стимулятором внешней секреции поджелудочной железы является контакт слизистой двенадцатиперстной кишки с пищевой массой и поступление в кровоток секретина и холецистокинина.

P. Layer с соавт. (1994) показали в эксперименте, что такие продукты пищеварения как свободные жирные кислоты легче, чем такие интактные макромолекулы, как триглицериды, вызывают нейрогормональную стимуляцию выделения ферментов.

Процесс пищеварения и всасывания, с одной стороны, и стимуляции внешнесекреторной функции поджелудочной железы, с другой, неразрывно связан с моторикой желудочно-кишечного тракта и темпами прохождения химуса по пищеварительному каналу. Основные ферментные компоненты секрета поджелудочной железы: амилаза, трипсин и химотрипсин, липаза - имеют различную степень расщепляющей активности по мере продвижения химуса в дистальном направлении по кишечнику. При неполном расщеплении ингредиентов пищевого химуса в связи с недостатком ферментов транзит кишечного содержимого ускорен.

Этот феномен имеет глубокое патофизиологическое значение. Процесс пищеварения по мере нарастания ферментной недостаточности фактически смещается все более и более в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта и становится по существу также неполноценным.

Это приводит к цепи прогрессирующих метаболических расстройств в сфере не только белкового и жирового обменов, но и в процессах всасывания жирорастворимых витаминов - А, Е, D и К. Клинические проявления такого гипо- и авитаминоза - бледность, сухость и сниженный тургор кожных покровов, ломкость ногтей, выпадение волос, подкожные геморрагии могут опережать симптомы мальабсорбции и очень характерны для больных хроническим панкреатитом.

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы сопровождается не только симптомами нарушенного пищеварения. Едва ли не более важным последствием ее является прямая связь с интенсивностью болевого синдрома. Хорошо известна тесная взаимосвязь по времени появления болевого синдрома с приемом пищи. При этом часто совершенно не имеет значения даже характер пищи.

Возникновение болевого синдрома здесь обусловлено секреторным напряжением поджелудочной железы, появлением внутрипротоковой гипертензии при развитии в мелких и крупных протоках стриктур или мелких кальцинатов. Снижение уровня такого секреторного напряжения может быть достигнуто заместительной ферментной терапией, которая уменьшает нейрогормональные стимулы. Так, доказано, что прием ферментных препаратов под­желудочной железы в больших дозах подавляет освобождение холецистокинина-панкреозимина из слизистой двенадцатиперстной кишки, и тем самым уменьшается секреция ферментов поджелудочной железы.

Таким образом, прием ферментных препаратов является обязательной составляющей комплексной терапии хронического панкреатита.

На сегодняшний день на фармацевтическом рынке имеется множество ферментных препаратов, отличающихся комбинацией компонентов, энзимной активностью, способом производства и формой выпуска. В зависимости от состава и происхождения их можно разделить на 6 групп:

• Экстракты слизистой оболочки желудка.
• Панкреатические ферменты.
• Комбинированные препараты, содержащие панкреатин в сочетании с компонентами желчи.
• Растительные энзимы.
• Комбинированные ферментные препараты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами.
• Дисахаридазы.

Чаще всего в практике врача применяется вторая группа - панкреатические энзимы. Их основным компонентом является экстракт поджелудочной железы - панкреатин, содержащий протеазы, липазу и амилазу.

Липаза является очень важной составляющей ферментных препаратов, так как даже при умеренной панкреатической недостаточности возникает преимущественно дефицит липазы, что стало определяющим в создании современных ферментных препаратов, содержащих панкреатин. Так, для коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы содержание липазы в препарате должно быть не менее 10 000 ЕД. При этом в условиях умеренно выраженной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы суточная доза составляет 30 000 ЕД в перерасчете на липазу, для более тяжелых случаев - 60 000 ЕД (крайне редко 90 000 ЕД).

Панкреатин вступает во взаимодействие с пищей в тонкой кишке, улучшая переваривание белков, жиров и углеводов. Таким образом, панкреатические энзимы обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию таких клинических признаков, как тошнота, метеоризм, а также стеаторея, амилорея и креаторея.

Также заслуживает внимания группа растительных энзимов, которые имеют ряд преимуществ перед аналогичными препаратами животного происхождения. В состав большинства препаратов этой группы входит растительный фермент - грибковая диастаза. Она получена при выращивании штамма культуры Aspergillus oryzae и представлена двумя видами: ?- и ?-амилазами, обладающими выраженными ферментативными свойствами в отношении расщепления крахмала. В отличие от панкреатической амилазы, грибковая эффективна в более широком диапазоне рН: от 3,5 до 8,5, сохраняя свои свойства как в кислой среде желудка, так и в щелочной среде тонкой кишки. Кроме того, если панкреатический фермент проявляет тесное сродство к конкретному субстрату, грибковая диастаза обладает более широким спектром пептической активности.

Папаин - протеолитический фермент, полученный из сока незрелых плодов папайи (Carica Papaya). Эффект папаина сходен с эффектом природного фермента пепсина. Папаин состоит в основном из смеси папаина и химопапаина. Фермент способствует расщеплению белков, в том числе трудноусваиваемых, действуя как в кислой, так и в щелочной среде (при значениях рН от 5,0 до 8,0), вследствие этого папаин используется как при гипоацидных, так и при гиперацидных состояниях, в то время как пепсин становится неактивен при значении рН выше 4,5.

Одним из представителей этой группы является препарат Юниэнзим с МПС. Помимо грибковой диастазы и папаина в его состав входят симетикон (метилполисилоксан - МПС) - вещество, обладающее противовспенивающей активностью, активированный уголь и никотинамид. Симетикон снижает поверхностное натяжение пузырьков газа и, вызывая, таким образом, их объединение, уменьшает вздутие живота и дискомфорт, вызванный метеоризмом. Освобожденный газ адсорбируется на поверхности активированного угля и/или удаляется естественным путем. Симетикон не всасывается в пищеварительном тракте и в неизмененном виде выводится из организма с калом, т.е. физиологически инертен. Обычно этот компонент используется в сочетании с ферментами именно для облегчения симптомов скопления газов, вздутия кишечника и отрыжки. Он применяется в составе комплексной терапии при лечении многих заболеваний, сопровождающихся такими явлениями метеоризма, как аэрофагия, функциональная диспепсия, спазмы толстой кишки или дивертикулез.

Никотинамид (витамин РР) участвует в метаболизме углеводов, способствует улучшению перистальтики кишечника, необходим для жизнедеятельности нормальной кишечной микрофлоры.

Ферментные препараты, используемые для коррекции панкреатической недостаточности, не должны снижать рН желудка или стимулировать панкреатическую секрецию - вот почему препараты, содержащие экстракты слизистой оболочки желудка и желчь (1 и 3 группы), не являются препаратами выбора в данном случае.

Что же касается дисахаридаз (6 группа), то точкой их приложения являются исключительно дисахариды (лактоза, сахароза, мальтоза), что позволяет их использовать только в комплексе с другими ферментными препаратами.

Интересно отметить, что на практике часто возникает вопрос: нужна ли заместительная ферментная терапия до развития клинических проявлений экзокринной недостаточности? Это касается как больных, перенесших острый панкреатит, так и больных, страдающих симптомами хронического панкреатита.

В настоящее время на такой вопрос имеется лишь один доказательный ответ. Заместительная ферментная терапия - единственный путь профилактики прогрессирования фиброзно-дегенеративных изменений в паренхиме поджелудочной железы, снижения болевого синдрома и расстройств пищеварения. Широко применяемая в практике схема лечения хронического панкреатита, включающая диету, спазмолитики и обезболивающие средства, в этом отношении совершенно не эффективна.

Литература
1. Layer P., Keller J., Lankisch P. C. Pancreatic enzyme replacement therapy //Curr. Gastroenter. Rep,. 2001, №3 Р.101-108.
2. Кубышкин В. А., Профилактика и лечение хронического панкреатита.//Русский Медицинский Журнал, 2002., №26.
3. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. Под редакцией Беркоу Р., Флетчера Э. //Мир, 1997, т.1.
4. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Пахомова И. Г. Терапия экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом. // Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum, 2006, т. 8 №2.