Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии

Костюкевич О.И.

Социальное звучание

Ни для кого не секрет, что подавляющая масса населения (по данным ВОЗ - 90%) употребляет алкоголь, причем 40-45% (преимущественно мужчины) алкоголь употребляют регулярно, что осложняется развитием целого ряда заболеваний, в том числе алкогольной болезни печени (АБП) [1]. Потребление этанола на душу населения в России уже достигло катастрофических цифр 14,6 л/год и занимает, к сожалению, одно из первых мест в мире [2]. Все возрастающий объем потребления алкоголя угрожает не только смертью многим миллионам человек, но и нации в целом. Эта проблема давно приобрела не только медицинское, но и социальное звучание. По данным ВОЗ, деградация нации начинается при употреблении 8 л алкоголя на душу населения.

Результаты довольно спорной антиалкогольной кампании 1985 г. показали, что несмотря на незначительное снижение потребления алкоголя (на 3,7 л) общая смертность упала на 12,3%, а в пересчете на трудоспособных мужчин - основных потребителей алкоголя - на 25,4%! Таким образом, был экспериментально доказан огромный вклад алкоголя в генез общей смертности населения [3]. От алкогольной болезни печени каждый год умирает только по официальным данным до 20 тысяч человек.

Какие дозы алкоголя на сегодня считаются относительно безопасными? Каковы особенности метаболизма этанола и механизмы поражения печени? Каким образом можно доказать алкогольный генез поражения печени при отрицании употребления алкоголя пациентом? И, главное, каким образом и на каком этапе можно приостановить развитие патологического процесса в печеночной паренхиме? В данной статье мы постараемся ответить на эти и другие вопросы, часто возникающие у практикующих врачей.

Формы злоупотребления алкоголем

Необходимо различать 2 понятия:

• "бытовое пьянство"
• алкоголизм.

В первом случае это люди, выпивающие достаточное количество спиртных напитков, чтобы вызвать поражение печени и других органов, но продолжающие контролировать количество выпитого, во втором - формируется алкогольная зависимость, что приводит к тяжелым медико-социальным последствиям. Возможность постановки диагноза "алкоголизм" традиционно закреплена за психиатрами. Врачи других специальностей могут оперировать понятием "хроническая алкогольная интоксикация" (ХАИ), которое в равной мере применимо для всех форм злоупотребления алкоголем.

Отличительной особенностью алкогольных поражений печени является четкая дозозависимость, то есть поражение печени обусловлено количеством употребляемого алкоголя, следовательно, может развиваться в обеих группах. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом, это 10% популяции, и 30 млн "пьяниц", то есть 40% населения имеют риск развития АБП.

Факторы риска АБП:

• "опасные дозы" этанола;
• генетическая предрасположенность;
• пол (женский);
• применение препаратов, метаболизирующихся в печени;
• вирусные гепатиты;
• дефицит веса или ожирение.

Дозы этанола: большинство исследователей считает, что прием 40-80 г чистого этанола в день на протяжении 10-12 лет приводит к высокому риску развития АБП. У женщин, однако, опасная доза этанола меньше и составляет 20 г/сут. [4].

Считается, что безопасных доз алкоголя не бывает. Бывают малоопасные, опасные и очень опасные дозы [5].

При этом ежедневное употребление даже небольших доз алкоголя более опасно, чем периодический прием высоких доз, когда печень имеет возможность регенерировать.

Генетическая предрасположенность. Известен тот факт, что разные народы отличаются степенью элиминации алкоголя по меньшей мере в 3 раза. Это объясняется генетическим полиморфизмом ферментных систем (алкогольдегидрогеназы (АлкДГ), цитохрома Р450 и альдегиддегидрогеназы (АлдДГ)). Так, например, у 50% китайцев и японцев обнаруживается неактивная Алд ДГ, что объясняет низкую толерантность этих народов к алкоголю и удерживает жителей Востока от употребления алкоголя, что существенно снижает риск развития АБП [6].

Женский пол. Доказано, что женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, на фоне алкогольного гепатита у них чаще развивается цирроз печени, что объясняется сниженным количеством желудочной фракции АлкДГ.

Гепатотропные препараты. Необходимо помнить, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, многие "безобидные" препараты становятся гепатотоксичными (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, противотуберкулезные, антиретровирусные средства, противоопухолевые и психотропные препараты и др.), при этом риск поражения печени повышается в несколько раз. Объясняется данный феномен конкурентным метаболизмом в печени с участием системы цитохрома Р450.

Вирусные гепатиты. При сочетании хронических гепатитов с употреблением алкоголя поражение печени прогрессирует заметно быстрее, и выше риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Питание. На сегодняшний день доказано, что общее недоедание или недостаточность каких-либо питательных веществ приводит к большему поражению печени у лиц, употребляющих алкоголь, утяжеляет его течение и способствует поражению других органов. Неполноценное питание и гепатотоксичность действуют как синергисты.

Метаболизм этанола

Алкоголь метаболизируется преимущественно в гепатоцитах. Печень является главным барьером на пути этанола, что и объясняет столь частое ее поражение при хронической алкогольной интоксикации. Лишь 2% этанола выводится легкими и почками.

В метаболизме алкоголя участвует несколько ферментов. Около 80% этанола превращается в ацетальдегид под действием АлкДГ. Выделяют 2 фракции АлкДГ: желудочную и печеночную. Остальные 20% метаболизируются через систему цитохрома Р 450. В дальнейшем ацетальдегид под действием АлдДГ окисляется до ацетата, который в свою очередь метаболизируется до углекислого газа и воды. В результате окисления 1 г этанола вырабатывается 7 ккал. Однако эти калории являются "пустыми", то есть не имеют питательной ценности. Алкоголики получают большое количество энергии (500 мл водки обеспечивает примерно 1400 ккал), но не получают пластических веществ, что приводит к разрушению собственных белков и усугубляет питательную недостаточность. Процессы метаболизма алкоголя приводят к вытеснению жирных кислот как источника "топлива", что объясняет развитие жировой дистрофии гепатоцитов.

Механизмы алкогольного повреждения печени

В основе негативного влияния алкоголя на печень лежит сразу несколько механизмов:

• Прямое гепатотоксичное воздействие самого этанола.

Алкоголь как слабо поляризованный растворитель может растворять фосфатидилхолин и другие фосфолипиды мембран гепатоцитов, а также мембран митохондрий. Именно повреждение митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, так как митохондрии в условиях алкогольной интоксикации теряют способность метаболизировать триглицериды.

• Токсическое действие ацетальдегида.

Ацетальдегид является крайне токсичным для клеток печени. Лишь небольшая часть образующегося ацетальдегида покидает печень. Основное его количество остается в гепатоцитах и приводит к разрушению плазматических мембран путем деполимеризации белков и активации ПОЛ.

Кроме того, ацетальдегид активирует клетки Ито, которые синтезируют коллаген. Именно этим объясняется развитие фиброза печени при алкогольной интоксикации.

• Задержка белков и воды в гепатоцитах.

Алкоголь подавляет секрецию из гепатоцитов вновь синтезированных белков, что приводит к накоплению белка, а вслед за этим и воды, что частично объясняет развитие гепатомегалии у больных алкоголизмом.

• Иммунное поражение печени.

Иммунными механизмами можно объяснить те немногочисленные случаи прогрессирования АБП, несмотря на отсутствие употребления алкоголя. Природа антигенной стимуляции печени до сих пор остается неизвестной.

Важно подчеркнуть обратимость АБП вплоть до развития цирроза печени при полном воздержании от употребления спиртных напитков.

Формы алкогольной болезни печени

Выделяют три основные формы (стадии) алкогольного поражения печени:

• Жировая дистрофия печени.
• Острый и хронический алкогольный гепатит.
• Алкогольный цирроз печени.

Некоторыми авторами выделяется также фиброз, который может развиваться без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита и способствовать формированию цирроза печени.

Жировая дистрофия печени (жировой гепатоз, стеатоз) - самая частая форма АБП. Встречается у 60% больных алкоголизмом. Морфологически характеризуется отложением жира в гепатоцитах в виде крупных капель (макровезикулярное ожирение). Основной признак - гепатомегалия, которая на этой стадии не превышает +3-4 см. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют, а часто наблюдаемые тошнота, горечь во рту, неустойчивый стул и др., скорее обусловлены не стеатозом, а недавним употреблением алкоголя. Может наблюдаться незначительное повышение трансаминаз, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП). Диагноз ставится при выявлении гепатомегалии и нормальном (или незначительно повышенном) уровне трансаминаз. Существуют характерные УЗИ-признаки жирового гепатоза. В сомнительных случаях проводится биопсия печени. На этой стадии АБП полностью обратима при условии воздержания от алкоголя.

Алкогольный гепатит. Продолжающееся употребление алкоголя приводит к накоплению цитокинов, повреждению мембран гепатоцитов и развитию воспалительной инфильтрации в печеночной паренхиме. Морфологически эта форма характеризуется воспалительной инфильтрацией, дистрофией гепатоцитов, наличием алкогольного гиалина (тельца Маллори), коллагенозом пространства Диссе, реже - наличием ступенчатых некрозов. Увеличение печени здесь может достигать +10-15 см. При пальпации печень обычно плотнее, чем при острых гепатитах другой этиологии.

Выделяют острый и хронический алкогольный гепатит.

Острый алкогольный гепатит нередко развивается после длительного запоя на фоне уже имеющегося цирроза печени, что значительно ухудшает прогноз. Различают латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Латентная форма не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у злоупотребляющего алкоголем пациента. Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха, у половины больных наблюдается лихорадка. Холестатическая форма характеризуется значительным повышением ГГТП и ЩФ, сопровождается мучительным кожным зудом. Довольно редко, уже на стадии гепатита могут проявляться признаки транзиторной портальной гипертензии с развитием асцита. Тяжелый (фульминантный) острый алкогольный гепатит характеризуется нарастающей энцефалопатией, выраженной желтухой, отечно-асцитическим и геморрагическим синдромами. Риск развития фульминантного алкогольного гепатита возникает при приеме парацетамола. Лабораторные показатели: характерен нейтрофильный лейкоцитоз до 15-25x109/л, повышение СОЭ до 30-50 мм/ч. Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции, особенно высоких при холестатической форме. Уровень трансаминаз повышается не более 5-10 норм, при этом соотношение АСТ:АЛТ превышает 2. Воз­растает активность ГГТП и ЩФ, повышена концентрация IgA.

Хронический алкогольный гепатит (ХАГ) диагностируется у пациентов с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, при отсутствии признаков цирротической трансформации. Клинические и лабораторные проявления алкогольного хронического гепатита аналогичны другим формам хронических гепатитов и проявляются такими неспецифическими жалобами как слабость, снижение аппетита, неустойчивый стул, тупая боль в правом подреберье и т.д. Без воздержания от приема алкоголя, как правило, ХАГ прогрессирует с исходом в цирроз печени.

3. Алкогольный цирроз печени развивается у 10-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем. Нередко формирование цирроза происходит незаметно и диагностируется только на стадии декомпенсации. Морфологически цирротическое перерождение характеризуется формированием мелких узлов-регенератов (формирование регенераторных узлов замедлено вследствие ингибирующего эффекта алкоголя). Клиника: размеры печени на начальных этапах значительно увеличены, но с прогрессированием заболевания печень может уменьшаться, что является фактором неблагоприятного прогноза. При объективном исследовании обращают внимание яркие телеангиэктазии, гинекомастия. Асцит появляется в среднем раньше, чем при вирусном циррозе. Энцефалопатия может носить смешанный характер. В целом, клинико-лабораторные синдромы соответствуют таковым при циррозе любой другой этиологии.

Особенности диагностики АБП

Стертое течение АБП вплоть до формирования цирроза очень характерно именно для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, еще и ввиду отсутствия критики к своему состоянию у данной категории больных. Это приводит к отсутствию возможности оказания своевременной помощи пациенту. Роль врача на этом этапе развития болезни, по сути, сводится лишь к симптоматическому лечению, поскольку цирроз является уже необратимым состоянием и не подвергается обратному развитию даже при воздержании от алкоголя. Единственным способом предотвратить развитие необратимых изменений в печеночной паренхиме является ранняя диагностика алкогольной болезни печени.

Выявление хронической алкогольной интоксикации

К сожалению, большинство пациентов, в особенности женщины, скрывают факт злоупотребления алкоголем, что, естественно, затрудняет диагностику АБП. Если врач предполагает наличие у пациента хронической алкогольной интоксикации, следует воспользоваться специальными опросниками и объективными критериями ХАИ, которые в большинстве случаев позволяют установить "правдивый" диагноз.

• Наибольшей популярностью в медицинских кругах пользуется опросник CAGE.
  • Положительный ответ на 2 и более вопросов указывает на скрытое пристрастие к алкоголю.
• К объективным критериям алкогольной интоксикации относят так называемые "алкогольные стигмы": расширение сосудов лица и носа, инъекция склер, гипертрофия околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие телеангиэктазии, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек.
• К критериям алкогольной патологии печени относят и мультиорганность поражения. Довольно часто АБП сочетается с периферической полинейропатией, хроническим панкреатитом, миокардиодистрофией, нефропатией, язвенной болезнью и др.
• Большой чувствительностью обладает тест на выявление постинтоксикационного алкогольного синдрома (ПАС), который включает 35 вопросов для выявления ХАИ.
  • Положительные ответы на 15 и более вопросов позволяют предполагать высокую вероятность систематического употребления небезопасных доз алкогольсодержащих напитков [7].
• С целью выявления физикальных признаков ХАИ используется "Сетка LeGo" [7].
• В первую очередь обращают внимание на превышение активности АсАТ над АлАТ в 1,5-2 раза. Скри­нинговым лабораторным тестом для выявления ХАИ может являться повышение концентрации ГГТП. Однако среди рутинных методов лабораторной диагностики отсутствуют специфические тесты, свидетельствующие о ХАИ. Последние годы в специализированных клиниках с целью выявления злоупотребления алкоголем используют определение углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови - соединения трансферрина с ацетальдегидом, приводящего к накоплению железа в печени и ацетальдегидмодифицированного гемоглобина.

Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии АПБ (жировой гепатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем.

Принципы терапии АБП

В основе лечения всех форм АБП лежит абсолютный отказ от употребления алкогольных напитков. Без соблюдения этого требования всякая терапия окажется неэффективной.

К основным методам лечения АБП относятся:

• отказ от приема алкоголя;
• полноценная диета;
• гепатопротекторы;
• кортикостероиды;
• лечение осложнений АБП;
• трансплантация печени.

Диета. Известно, что лица, злоупотребляющие алкоголем, как правило, страдают дефицитом массы тела. Увеличение потребления белка с пищей ведет к снижению катаболических процессов, нормализации иммунного статуса и непосредственно улучшению функции печени.

При отсутствии печеночной энцефалопатии назначают диету, богатую белками (не менее 1 г на 1 кг массы тела), с высокой энергетической ценностью, с достаточным содержанием витаминов (особенно группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов - цинка, селена. Установлено, что дефицит цинка (40% больных ЦП) значительно усиливает проявления печеночной энцефалопатии. Известно также, что АлкДГ - цинк-зависимый фермент [8].

Медикаментозное лечение

• Витаминотерапия. Назначается практически всем пациентам с АБП, особенно при развитии ЦП, так как у подавляющего большинства больных имеется дефицит витаминов. Целесообразно парентеральное введение витаминов В12, В1, B6, РР или комбинированных препаратов и внутрь - фолиевой кислоты. Назначение витамина В12 и фолиевой кислоты особенно показано больным алкоголизмом при наличии в крови макроцитоза эритроцитов.
• Гепатопротекторы. Традиционно к гепатопротекторам относится довольно широкий спектр препаратов, различных по механизму действия, обладающих избирательным защитным действием на клетки печени.

По происхождению гепатопротекторы подразделяют на несколько групп [9]:

• растительные полифенолы;
• синтетические препараты;
• фосфолипидные препараты;
• органопрепараты.

а) Достаточно широко в лечении АБП используются препараты силимарина. Механизм его дейст¬вия связан с подавлением ПОЛ и подавлением синтеза коллагена клетками Ито (антифибротический эффект). Назначают силимарин в дозе 70-100 мг/сут. не менее 3 мес. Оправдана комбинированная терапия.

б) Адеметионин. Его использование при АБП связано с необходимостью для организма восполнения эндогенного адеметионина, выполняющего одну из основных функций в промежуточном обмене. Его назначение особенно оправдано при явлениях холестаза. Рекомендуемые дозы адеметионина составляют 800 мг/сут. при парентеральном введении (в течение 2 нед.) и 1600 мг/сут. - per os (от 2 до 4-8 нед.).

в) Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины на фоне применения у больных АБП урсодезоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов.

г) К числу наиболее хорошо изученных препаратов группы гепатопротекторов относятся эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Большой опыт применения ЭФЛ подтвердил их высокую эффективность при лечении больных с АБП. Одним из широко применяемых препаратов на основе ЭФЛ является Эссливер Форте. Поскольку в патогенезе АБП ключевую роль играет повреждение мембран гепатоцитов и нарушение функции ферментных систем, назначение ЭФЛ патогенетически оправдано на всех стадиях АБП. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул в фосфолипидную структуру поврежденных гепатоцитов, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран [10]. Кроме того, ЭФЛ ингибируют процессы ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени [11].

В состав препарата Эссливер Форте, помимо ЭФЛ, входят также витамины группы В и Е, что объясняет многокомпонентный механизм воздействия данного препарата на клетки печени. Учитывая витаминный дефицит у пациентов с АБП, применение Эссливера Форте особенно эффективно у пациентов с этой нозологией.

• 1 капсула Эссливер Форте содержит:
  • Эссенциальные фосфолипиды 300 мг
  • Тиамин мононитрат (вит. В1) 6 мг
  • Рибофлавин (вит. В2) 6 мг
  • Пиридоксин гидрохлорид (вит. В6) 6 мг
  • Цианокобаламин (вит. В12) 6 мкг
  • Никотинамид (вит. ВЗ) 30 мг
  • Токоферола ацетат (вит. Е) 6 мг

Такой состав обеспечивает Эссливер Форте широкий спектр терапевтических свойств.

Эссливер Форте назначают по 2 капсулы 2-3 раза в сутки на протяжении 3-6 мес., при необходимости проводят повторный курс приема препарата. При лечении поражения печени неалкогольного генеза курс терапии Эссливером Форте обычно составляет 3 месяца. В течение этого времени организм восполняет запас витаминов, после чего переходят на назначение препаратов ЭФЛ в чистом виде. При АБП, и это очень важно, ввиду выраженного дефицита витаминов, курс терапии Эссливером Форте можно проводить до 6 месяцев без риска развития гипервитаминоза.

• Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности. В большинстве рандомизированных исследований получены данные о достоверном уменьшении летальности при применении 40 мг преднизолона в течение 4 нед. у больных с тяжелой формой острого алкогольного гепатита [12]. В наиболее тяжелых случаях показана пульс-терапия. Начальная доза при внутривенном введении 300 мг/сут. (в течение 2-3 дней), далее переходят на прием препарата внутрь.
• При развитии цирроза основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике и лечении его осложнений (кровотечения из варикозных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии).
• Методом выбора при фульминантной форме ОАГ, а также у некоторых больных с алкогольным циррозом печени может быть трансплантация печени при условии минимум 6-месячной абстиненции [13].

В заключении хочется отметить, что алкогольная интоксикация и алкогольная болезнь печени по сей день остается серьезной угрозой не только здоровью и жизни современного человека, но и угрозой всему обществу, приобретая все более печальные последствия не только в медицинской, но и социальной сфере. На поздних стадиях, к сожалению, АБП может прогрессировать даже при воздержании от приема алкоголя. Однако на ранних этапах развития АБП полностью обратима, это объясняет необходимость и важность раннего выявления и лечения алкогольного поражения печени, что сможет предотвратить огромное количество смертей, особенно среди молодых работоспособных мужчин.

Литература
1. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Успенский А.Е. Материалы Всерос. форума "Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000". М., 1998; 167-73.
2. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Материалы Всерос. форума "Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000". М., 1998; 177-80.
3. Немцов А.В.. Алкогольная смертность в России, 1980-90-е годы. М., 2001. - 60 с.
4. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени // Рос. мед. вести. - 1998. -№1.- С.40-44.
5. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №4, с. 8-14.
6. Enomoto N, Takese S, Takada N et al. Alcoholic liver disease in heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2 genes. Hepatology 1991; 13:1071.
7. Огурцов П. П., Нужный В. П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля // Клиническая фармакология и терапия. 2001. № 1. С. 34-39.
8. Шапошникова Н. А., Дроздов В. Н., Петраков А. В., Ильченко Л. Ю. Дефицит цинка и печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени // Гастроэнтерол. межведомств. сб. / под ред. Ю. О. Филиппова. Днепропетровск, 2007. Вып. 38. С. 191-196.
9. Rivera-Penera T, Gugig R, Davis J, et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Pediatr 1997;130:300-4.
10. Кунц Э., Гундерманн К. Й., Шнайдер Э. "Эссенциальные" фосфолипиды в гепатологии (экспериментальный и клинический опыт)//Терапевтический архив.- 1994.- № 2.- С. 660-72.
11. Блюгер А. Ф., Майоре А. Я. Биомембраны гепатоцитов и патология заболеваний печени.- Рига, 1986.- № 7.- С. 11-16.
12. Day C. Alcoholic liver diseases // Ceska a slovenska gastroenterol. a hepatol. 2006; 60(1): 67-70.
13. Lucey M. Is liver transplantation an appropriate treatment for alcoholic hepatitis? // Hepatol. 2002; 36: 829-831.