Гастроэнтерологическая безопасность применения ацетилсалициловой кислоты как антиагреганта

Лапина Т.Л.

О том, что кора ивы обладает свойством уменьшать боль и лихорадку, знал еще Гиппократ. Действующее вещество из ивовой коры было выделено в начале ХIХ века, а работы по синтезу ацетилсалициловой кислоты (от латинского "ива" - "salix") относятся к середине и концу ХIХ. Первый представитель нестероидных противовоспалительных средств появился в 1899 году. Лишь десятилетия спустя был расшифрован основной механизм противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). В 1971 году исследователь из Великобритании Джон Роберт Вейн показал, что АСК снижает синтез простагландинов и тромбоксанов, за что был удостоен рыцарского звания и Нобелевской премии (1982).

АСК снижает синтез простагландинов и тромбоксанов за счет конкурентного и необратимого связывания с ферментом циклооксигеназой (ЦОГ). ЦОГ катализирует превращение арахидоновой кислоты в простаноиды (простагландины, тромбоксан А2 и простациклин) - семейство аутокринных и паракринных медиаторов, участвующих во многих физиологических и патофизиологических процессах. АСК работает как ацетилирующий агент, и ее ацетил-группа ковалентно связывается с сериновым остатком в активном центре ЦОГ. Такое ковалентное связывание отличает АСК от других НПВП, которые, как правило, являются обратимыми ингибиторами ЦОГ.

Простагландины обладают очень широким спектром биологической активности, в том числе они участвуют в воспалении, в формировании болевого восприятия, модулировании гипоталамических структур, участвующих в терморегуляции. Простациклин расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов. Тромбоксан, наоборот, отвечает за агрегацию тромбоцитов и формирование сгустка.

При назначении АСК происходит ингибирование ЦОГ тромбоцитов. Так как тромбоциты лишены ядра, новые молекулы ЦОГ не образуются. В результате на весь срок жизни тромбоцитов в них подавляется образование метаболитов арахидоновой кислоты, в том числе тромбоксана А2. В эндотелии сосудов синтез простациклина не прекращается за счет короткого времени нахождения АСК в циркуляции и появления новых молекул ЦОГ. Таким образом, АСК оказывает преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов.

Именно АСК служит наиболее широко применяемым настоящее время антиагрегантом. Ее эффективность для лечения и профилактики тромбообразования у больных с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы имеет обширную доказательную базу и продемонстрирована многолетними наблюдениями.

Главной проблемой безопасности при назначении НПВП служит их негативное влияние на желудочно-кишечный тракт. Это объясняется механизмом действия данной группы лекарственных средств. Показано наличие двух изоэнзимов: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Дело в том, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению цитопротективных свойств простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ингибирование именно этого изоэнзима наиболее значимо для профилактики тромбообразования). Наиболее изучены функции простагландинов в желудке и двенадцатиперстной кишке, которые можно суммировать следующим образом:

• увеличение секреции слизи и бикарбонатов;
• усиление кровотока в слизистой оболочке;
• обеспечение нормальной пролиферации эпителиоцитов, реконструкции экстрацеллюлярного матрикса и полноценного ангиогенеза.

Снижение синтеза простагландинов - вероятно, основная, но не единственная причина гастропатии. В качестве других механизмов негативного влияния АСК на слизистую оболочку называют активизацию перикисного окисления липидов и индукцию апоптоза эпителиоцитов (доказан каспаз-обусловленный механизм). Продуктом деацетилирования АСК служит салицилат, который оказывает локальное негативное воздействие: повышает проницаемость клеточных мембран, изменяет их электрическую активность и ионный транспорт. Естественно, что присущие желудку агрессивные факторы - кислота и пепсин в этих условиях легче реализуют свой негативный потенциал.

Не следует забывать, что негативные эффекты НПВП и АСК могут реализоваться не только в желудке, но и в других отделах желудочно-кишечного тракта.

Рассмотрим возможный спектр гастроэнтерологических нежелательных эффектов АСК. Прием АСК может сопровождаться болями и дискомфортом в эпигастральной области, то есть проявлять себя диспепсией. Так при проведении анкетирования пожилых лиц прием НПВП/АСК (1375 человек, США (Olmsted County, Minnesota)) сопровождался диспепсией (отношение шансов для диспепсии при приеме других НПВП составило 1,8; при приеме АСК - 1,6) [Talley N.J. et al., 1995]. В исследовании 592 молодых здоровых лиц прием АСК также был связан с диспепсией (отношение шансов 2,2) [Nandurkar S. et al., 1998]. Но, как правило, поражение гастродуоденальной слизистой оболочки, индуцированное АСК, не сопровождается симптоматикой. При проведении эндоскопии на фоне приема НПВП/АСК различные дефекты слизистой оболочки разных размеров и в разных отделах выявляют у 60% осмотренных лиц без симптомов диспепсии.

Итак, АСК вызывает появление эрозий, язв и в желудке, и двенадцатиперстной кишке. Смертельно опасными могут быть их осложнения - кровотечение, перфорация, стенозирование. Таким образом, повреждения слизистой оболочки желудка и других отделов желудочно-кишечного тракта при приеме АСК/НПВП особенно опасны тем, что могут протекать бессимптомно и приводить к осложнениям. Следует отметить, что в качестве факторов, которые бы позволили предсказать возможность кровотечения, ни диспепсия, ни обнаружение дефектов слизистой оболочки при эндоскопии не могут быть использованы. Риск гастропатии, индуцированной приемом НПВП или АСК возрастает у лиц, страдающих язвенной болезнью, в более старшей возрастной группе, а также при приеме вместе с АСК НПВП, или при одновременном приеме антикоагулянтов и кортикостероидов. В специальном исследовании, посвященном переносимости АСК как антиагреганта у пожилых пациентов, в качестве изучаемого критерия была установлена необходимость прекратить прием АСК из-за побочных эффектов (диспепсия, признаки кровотечения, изъязвления, выявленные при эндоскопии). В качестве факторов, которые были связаны с отказом от лечения АСК авторы называют: язвенную болезнь или диспепсию в анамнезе, возраст (старше 80 лет), уровень гемоглобина (ниже 11 г/дл) и одновременный прием других НПВП.

В какой мере АСК, которую назначают как антиагрегант в низкой дозе может способствовать желудочно-кишечному кровотечению? Рассчитано, что относительный риск кровотечения при приеме НПВП составляет от 2,1 до 5,5. Для АСК в стандартной дозе относительный риск составляет от 1,5 до 3,3; а для АСК в низкой дозе относительный риск, вероятно, еще ниже [Irvine E.J., Hunt R.H., 2001]. В некоторых исследованиях риск кровотечения вообще не удалось подтвердить, хотя имеются и другие данные. Так в исследовании случай-контроль [Weil J. et al., 1995] для кровотечения при приеме АСК в дозе 75 мг/сут. отношение шансов составило 2,3 (доверительный интервал для вероятности 95% 1,2-4,4), в дозе 150 мг - 3,2 (1,7-6,5), в дозе 300 мг - 3,9 (2,5-6,5). Наиболее значимым фактором риска кровотечения на фоне АСК служит кровотечение в анамнезе. Почти 15% пациентов с бывшим кровотечением буду иметь повторное кровотечение в течение года наблюдения [Garcia Rodrigues L.A. et al., 1999].

Helicobacter pylori, микроорганизм, заселяющий слизистую оболочку желудка, приводит к развитию в ней хронического воспаления, то есть является возбудителем гастрита. Ему принадлежит существенная роль в патогенезе различных заболеваний желудка, в том числе язвенной болезни. Участие H. pylori в развитии гастропатии, индуцированной АСК/НПВП до недавнего времени вызывало дебаты, но с принятием решения согласительной конференции под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter (Маастрихтский консенсус-III, 2005) эти вопросы следует считать решенными.

В мета-анализе Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. (2002) отношение шансов для пептической язвы при инфицировании H. pylori и одновременном приеме НПВП составило 61,1 по сравнению с неинфицированными лицами, не принимающими НПВП. H. pylori повышает риск язвенного кровотечения в 1,79 раза, НПВП в 4,85 раза, когда присутствуют оба этих негативных фактора риск кровотечения возрастает в 6,13 раз. Таким образом, и геликобактерная инфекция и прием НПВП служат двумя разными факторами риска повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки.

На вопрос о необходимости проведения эрадикационной терапии H. pylori при приеме НПВП или АСК отвечает Маастрихтский консенсус-III. Основные положения по этому вопросу следующие:

• Эрадикационная терапия H. pylori имеет важное значение при длительном приеме НПВП, но одной этой меры недостаточно для полного предотвращения язвообразования.
• Перед началом курса НПВП (у пациентов, ранее НПВП не принимавших) следует провести антигеликобактерную терапию для профилактики язвообразования и кровотечения.
• При необходимости длительного приема НПВП и наличии язвенной болезни и/или кровотечения поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы более эффективна, чем эрадикация инфекции H. pylori (для предотвращения язвообразования и кровотечения).
• При необходимости длительного приема АСК и при наличии кровотечения в анамнезе следует проводить тест для определения инфекции H. pylori и при положительном результате назначать антигеликобактерное лечение.

В качестве оснований для вынесения подобных суждений Маастрихтский консенсус-III опирался на данные исследований, отвечающих критериям доказательной медицины. В этом плане показательно исследование Francis K.L. и соавт. (2001), в которое включались больные, у которых желудочно-кишечное кровотечение на фоне приема АСК или НПВП было подтверждено при эндоскопии. После курса лечения омепразолом для заживления язвенного дефекта эти пациенты по показаниям продолжили прием АСК в дозе 80 мг/сут. (250 человек) или напроксена 1000 мг/сут. (150 человек) в течение полугода. Они были рандомизированы в две группы в зависимости от избранного метода профилактики НПВП-гастропатии: в одной группе был назначен омепразол 20 мг на 6 месяцев, в другой - курс эрадикационной терапии инфекции H. pylori, а затем плацебо 6 месяцев. В группе больных, принимавших АСК, повторное кровотечение возникло у 1,9% после эрадикационной терапии, и у 0,9% на фоне приема омепразола (разница статистически достоверна). В группе больных, принимавших напроксен, повторное кровотечение возникло в 18,8% случаев после эрадикационной терапии и в 4,4% случаев на фоне приема омепразола.

Ингибиторы протонной помпы, таким образом, рассматриваются как лекарственные средства, безусловно эффективные и для заживления язвы и эрозий, индуцированных АСК, и для профилактики их возникновения на фоне продолжения антиагрегантного лечения. Ингибиторы протонной помпы, подавляя кислотную продукцию желудка, предотвращают ульцерацию, и следовательно, могут рассматриваться как профилактика кровотечений из желудка и двенадцатиперстной кишки. Следует отметить, что они не влияют на вероятность кровотечения из других отделов желудочно-кишечного тракта.

Другой класс лекарственных средств, который может быть использован для лечения и профилактики гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений, вызванных НПВП - это синтетические аналоги простагландинов, например, мисопростол. К сожалению, прием мисопростола сопряжен с большим числом нежелательных явлений (в том числе с диареей), что ограничивает его применение.

Можно ли говорить о полном исключении риска гастроэнтерологических нежелательных эффектов при применении лекарственных средств с другим механизмом снижения агрегации тромбоцитов? Как показывают разные источники, при лечении клопидогрелом этот риск не может быть исключен полностью. Так, при лечении пациентов, перенесших желудочно-кишечное кровотечение, сравнивали гастроэнтерологическую безопасность клопидогрела (161 человек) и АСК в сочетании с ингибитором протонной помпы (159 человек). Повторное кровотечение (наблюдение в течение года) произошло у 8,6% пациентов на фоне приема клопидогрела и у 0,7% на фоне приема АСК "под прикрытием" антисекреторной терапии. Авторы делают вывод о том, что для вторичной профилактики гастропатии и кровотечений АСК с ингибитором протонной помпы оказались более эффективны, чем клопидогрел [Francis K.L. и соавт., 2005].

Для снижения риска гастроэнтерологических нежелательных явлений предложена комбинация АСК с невсасывающимся антацидным комплексом - гидроокисью магния (Кардиомагнил, фармацевтическая компания Nycomed). Антацид действует, непосредственно нейтрализуя кислоту в желудке, а соединение магния позволяет эксплуатировать его свойства как обволакивающего и абсорбирующего средства. При применении антацидов доказана абсорбция пепсина, а при нейтрализации "кислотности" пепсиноген не конвертируется в пепсин, таким образом, снижается протеолитическая активность желудочного сока. Антациды связывают лизолецитин, желчные кислоты, повреждающие слизистую оболочку желудка и усиливающие негативное влияние НПВП. Ряд авторов показывают способность невсасывающихся антацидов повышать концентрацию простагландинов в гастродуоденальной слизистой оболочке.

Удалось показать лучшую переносимость Кардиомагнила по сравнению с обычной формой АСК и АСК в кишечно-растворимой защитной оболочке. При адекватной антитромбоцитарной активности АСК с гидроокисью магния на фоне ее приема диспепсия и изжога отмечались существенно реже, особенно по сравнению с обычной лекарственной формой АСК.

В другом отечественном исследовании [Верткин А.Л. и соавт., 2006] пациенты с ИБС получали Кардиомагнил Форте или АСК в кишечно-растворимой за­щитной оболочке. Для оценки боли в животе, тошноты, изжоги, диареи применяли балльную оценку (0 - симптомов нет; 1 - симптомы слабые; 2 - симптомы средней силы; 3 - симптомы выраженные). Выраженность гастроэнтерологических нежелательных явлений на фоне Кардиомагнила была ниже и они встречались у меньшего числа больных. Продолжительность диспепсии у больных, принимавших Кардиомагнил, в среднем составила 24,7 дней, тогда как в группе АСК - 43,3 дня. Эрозивные поражения были выявлены при проведении ЭГДС у 65% пациентов, принимавших АСК в кишечно-растворимой защитной оболочке, и в 22,5% у пациентов, принимавших Кардиомагнил. Язвенных поражений в обеих группах больных выявить не удалось.

Значение АСК в качестве антиагрегантного средства возрастает и возрастает количество больных, которые получают такую терапию. У врача имеется целый арсенал способов снизить частоту нежелательных гастроэнтерологических явлений. Это и эрадикационная терапия инфекции H. pylori, и ингибиторы протонной помпы, и синтетические аналоги простагландинов. Сочетание АСК с антацидным средством в одном препарате (Кардиомагнил) также позволяет повысить гастроэнтерологическую безопасность.