Применение гепатопротекторов в практике врача

Колганова К.А.

Поражения печени являются широко распространенной патологией и занимают важное место в структуре заболеваемости и смертности населения. Печень вовлечена во многие патологические процессы, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной природы. Причинами и факторами, способствующими развитию заболеваний печени, могут быть вирусы, токсические вещества, гормональные и метаболические нарушения, неправильное питание, хронические болезни пищеварительной системы и другие. Важная роль в этиологической структуре поражений печени принадлежит лекарственным средствам и алкоголю. Алкогольные поражения печени встречаются в клинической практике наиболее часто. Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы.

Выделяют следующие клинико-морфологические виды повреждений печени:

• Митохондриальные поражения - заключаются в развитии фиброза, иногда сопровождаются пролиферацией желчных протоков. Может быть вызвано ле­карственным поражением, парентеральным питанием.
• Белковая дистрофия гепатоцитов - нарушение синтеза белка. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими составляющими, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные воздействия.
• Фиброз - развивается при большинстве лекарственных повреждений печени. Фиброзная ткань нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов.
• Холестаз - развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий (вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных).
• Веноокклюзивная болезнь - возникает вследствие токсического действия некоторых растений.
• Гипервитаминозы также вызывают повреждения печени - например, гипервитаминоз А; морфологически это выражается в гиперплазии клеток с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов.
• Непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, воспалительную инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз.
• Индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.

Рассмотрим подробнее лекарственное и алкогольное поражение печени. В России, по официальным данным, насчитывается более 10 млн. больных алкоголизмом [1]. Основными клиническими формами алкогольного поражения печени являются: стеатоз, острый алкогольный гепатит (латентная, желтушная, холестатическая и фульминантная его формы), хронический алкогольный гепатит и цирроз печени [2]. Механизмы алкогольного повреждения печени включают в себя следующие [1]:

• Повреждение мембран печеночных клеток со снижением содержания в них фосфатидилхолина, нарушение ультраструктуры митохондрий, уменьшение продукции энергии и обеспечения клетки кислородом.
• Метаболические нарушения окислительно-восстановительных процессов - «оксидативный стресс».
• Воспаление, активация процессов фиброгенеза, усиление коллагеногенеза, стимуляция канцерогенеза.
• Нарушение иммунных реакций.

Этанол под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид. Ацетальдегид подвергается дальнейшему метаболизму при участии альдегиддегидрогеназы. От наследственно обусловленной активности этих ферментов зависит индивидуальная переносимость этанола и риск развития алкогольной болезни печени. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, большое значение имеет и другой путь метаболизма этанола, осуществляющийся через систему микросомального этанолового окисления, расположенную в эндоплазматическом ретикулуме и являющуюся компонентом изофермента CYP2E1 цитохрома P450 [2]. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2EI, что приводит к более быстрой элиминации этилового спирта, образованию большего количества токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени [3]. Активность CYP2E1 также увеличивается при дефиците белка в диете [4], ожирении и плохо контролируемом сахарном диабете [5]. Все эти состояния способствуют развитию алкогольного и токсических поражений печени [2,6,7].

CYP2E1 имеет значение не только в патогенезе алкогольных поражений печени, но и неалкогольного стеатогепатита [8]. Он принимает участие в биотранс­формации ряда лекарственных средств, индукторами CYP2E1 является целый ряд лекарственных средств, в том числе парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, изониазид, имидазолы и пиридин [9]. В частности, показано, что индукция CYP2EI, вызываемая метаболитом изониазида гидразином, играет важную роль в механизме развития его гепатотоксичности [10]. Риск гепатотоксичности может увеличиваться при одновременном применении нескольких лекарственных средств, индуцирующих CYP2E1, и/или при их сочетании с алкоголем [11].

Лекарственные поражения печени связаны с высоким риском неблагоприятных исходов. Спектр препаратов, вызывающих поражение печени, неуклонно расширяется. Гепатотксичным действием обладает и целый ряд химических соединений, широко применяемых в быту, производстве и сельском хозяйстве. Особую опасность представляют хлорированные углеводороды, хлорированные нафталины, бензол и его производные, соединения железа, меди, мышьяка. Жировое перерождение печени могут вызывать инсектициды (даже в случае поступления в организм через дыхательные пути). Наиболее распространенным типом лекарственных поражений печени является стеатогепатит. Часто данный тип повреждения печени вызывает амиодарон, а также синтетические эстрогены, антагонисты кальция, гидроксихлорохин. Для лекарственного стеатогепатита характерно разнообразие клинических проявлений: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до развития фульминантной недостаточности печени. Возможно присоединение стойкого холестатического синдрома. Выраженность некроза в большинстве случаев коррелирует с дозой принятого вещества. Особенностью клинического течения лекарственных поражений печени, сопровождающихся некрозом гепатоцитов, является частое поражение других органов и систем (в частности, почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности).

Митохондриальные цитопатии наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов, вальпроата натрия. В патогенезе данного поражения основное значение принадлежит блокаде ферментов дыхательной цепи в митохондриях. Клинически митохондриальные цитопатии часто проявляются гипераммониемией, лактацидозом, гипогликемией, диспепсическим синдромом и полинейропатиями.

Фиброз могут вызывать цитостатические препараты, особенно метотрексат, ретиноиды (включая витамин А), и соединения мышьяка. Клиническим проявлением фиброза является нецирротическая портальная гипертензия.

Сосудистые поражения печени могут быть представлены несколькими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и веноокклюзионной болезнью. Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто выстланных синусоидальными клетками) обусловлено проникновением эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием. При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, которые особенно чувствительны к токсическим агентам. Данный тип поражения характерен для азатиоприна, циклофосфамида, цитостатиков из группы производных мочевины. Он проявляется увеличением и болезненностью печени и асцитом. В начальной стадии заболевания желтуха и цитолиз выражены незначительно. Острый гепатит лекарственного происхождения описан при использовании противотуберкулезных (изониазид, стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных (метилдопа, атенолол, метопролол, лабетолол, ацебутолол, гидралазин, эналаприл, верапамил), противогрибковых (кетоконазол, флуконазол) и антиандрогенных (флутамид) препаратов, а также такрина, пемолина, клозепама и никотиновой кислоты. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами (анорексия, диспепсия, адинамия). В период желтухи наблюдается ахолия, потемнение мочи, гепатомегалия, коррелирующая с повышением уровня печеночных трансаминаз. Отмена препарата приводит, как правило, к достаточно быстрому регрессу клинической симптоматики, однако описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности.

Хронический гепатит способны вызывать изониазид, ацетилсалициловая кислота, метилдопа, фибраты (клофибрат), миноциклин, тразодон и нитрофураны. Этот тип поражения напоминает аутоиммунный гепатит. Отмена лекарственного вещества, явившегося причиной гепатита, обычно приводит к значительному улучшению состояния больного.

Сгущение желчи (сладж-синдром) характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Сладж обусловлен, с одной стороны, нарушением транспорта желчных кислот в печени, с другой - экскрецией липидов с желчью. При этом в желчи отмечается повышенное содержание кальциевых солей лекарственных препаратов. Наиболее часто сладж-синдром развивается при применении цефалоспоринов, в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима. В большинстве случаев данный синдром протекает бессимптомно, но у некоторых больных возможно развитие приступа желчной колики.

Склерозирующий холангит проявляется стойким и упорным холестазом. Он развивается преимущественно при введении химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатин, тиабендазол) и при введении этилового спирта в эхинококковые кисты.

В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени программа комплексной терапии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию звеньев патогенеза. При этом нужно отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени и позволяет при всей полиэтиологичности данной патологии использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой могут составлять лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки.

Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые можно разделить на следующие группы:

• Средства, влияющие на процессы тканевого обмена - витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены.
• Средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов - адсорбенты, антидоты.
• Противовирусные и антимикробные средства.
• Иммуномодуляторы.
• Гепатопротекторы.
• Желчегонные средства.
• Противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные).
• Ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков.
• Антиоксиданты.

Рассмотрим подробнее группу гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Классифика­ция гепатопротекторов:

• Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши.
• Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений, например, ЛИВ.52.
• Органопрепараты животного происхождения.
• Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
• Препараты разных групп: бемитил, адеметионин, кислота липоевая, урсодеоксихолевая кислота, нестероидные анаболики (метилурацил).

Наиболее многочисленной является группа препаратов растительного происхождения, которые составляют более половины всех имеющихся на фармацевтическом рынке гепатопротекторов [7]. Большая популярность растительных гепатопротекторов обусловлена их широким спектром действия, ценовой доступностью и хорошей переносимостью. К числу наиболее часто используемых фитопрепаратов относится ЛИВ.52 - многокомпонентное растительное средство. Эффективность и хорошая переносимость ЛИВ.52 показаны во многих экспериментальных и клинических исследованиях. ЛИВ.52 признан регуляторными органами экономически развитых стран в качестве растительного лекарственного препарата [12]. Следует отметить, что ЛИВ.52 - одно из немногих многокомпонентных растительных средств, зарегистрированных именно как лекарственный препарат.

Препарат выпускается в таблетках и каплях. Основными компонентами ЛИВ.52 являются: каперсы колючие 65 мг, цикорий обыкновенный 65 мг, мандур басма 33 мг, паслен черный 32 мг, терминалия аржуна 32 мг, кассия западная 16 мг, тысячелистник обыкновенный 16 мг, тамариск гальский 16 мг. Они, в свою очередь, обработаны над паром экстракта, содержащего смесь 10 растений. ЛИВ.52 оказывает гепатопротекторное, антитоксическое, противовоспалительное, желчегонное, антиоксидантное, антианорексическое действие. Способствует улучшению процесса пищеварения и усвоения пищи. Препарат повышает уровень эндогенных токоферолов в гепатоцитах и уровень цитохрома Р450. Лив.52 стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Способствует восстановлению гепатоцитов, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, усиливает внутриклеточный обмен. Регулирует уровень плазменных белков крови, нормализуя соотношение альбумин/глобулин. Обеспечивает нормализацию уровня плазменных трансаминаз, холестерина, триглицеридов, уменьшая проявления дислипидемии. Снижает показатели билирубина и щелочной фосфатазы. Повышает способность печени к депонированию гликогена. Улучшает коллоидные свойства желчи, предупреждает образование желчных камней. Улучшает сократительную функцию желчного пузыря. Стимулирует гемопоэз. При алкогольном поражении печени препарат снижает уровень этанола в крови и моче; повышает активность ацетальдегиддегидрогеназы, что способствует снижению уровня ацетальдегида; предотвращает связывание ацетальдегида с белками клетки, ускоряет его выведение. В ряде исследований отмечен достоверный положительный эффект препарата, проявлявшийся улучшением субъективного состояния, уменьшением выраженности симптомов абстиненции [13,14].

ЛИВ.52 применяется при: острых и хронических инфекционных, токсических и лекарственных гепатитах, циррозе печени у взрослых, жировом гепатозе, анорексии, для профилактики токсических поражений печени (вызываемых антибиотиками, противотуберкулезными препаратами, жаропонижающими средствами).

ЛИВ.52 хорошо переносится, в том числе при длительном применении, и обычно не вызывает побочных эффектов [14]. Таким образом, ЛИВ.52 продолжает оставаться перспективным препаратом, у которого выявляются новые благоприятные свойства при различных поражениях печени токсического генеза.