Клинико-лабораторные изменения печени у больных с инсулинорезистентностью

Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г.

В последнее время проблема неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) привлекает внимание многих клиницистов, что обусловлено все большей распространенностью и диагностикой данной патологии в популяции. Клинически НАЖБП протекает бессимптомно, и пациенты обращаются за медицинской помощью на стадии уже выраженных изменений в печени. К сожалению, не всегда клиническая картина, инструментальные и лабораторные методы исследования позволяют верифицировать данную нозологию на ранних стадиях. Единственным стандартом определения степени поражения ткани остается морфологическое исследование. В связи с этим проблема ранней диагностики и выявления признаков НАЖБП является чрезвычайно актуальной.

Многие годы изменения печени при нарушении углеводного обмена считали относительно доброкачественным состоянием. В 1980 году, когда Ludwig впервые ввел новое понятие "Неалкогольный стеатогепатит", было впервые сформулировано определение [1]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) расценивался как самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени [2]. В последние несколько лет исследователи уделяют пристальное внимание изучению как в целом жировой болезни печени, так и ее варианта - неалкогольной жировой болезни печени. Понятие НАЖБП четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [5].

Патогенез НАЖБП тесно связан по ряду факторов с наличием у пациента синдрома инсулинорезистентности (ИР), ожирения, с атерогенной дислипидемией и сопутствующей артериальной гипертензией (то есть компонентами метаболического синдрома) [3,4]. В последние несколько лет предложено внести неалкогольную жировую дистрофию печени как новый компонент в состав метаболического синдрома.

Одной из особенностей НАЖБП является ее бессимптомное течение, а также сравнительная редкость на стадии выраженного фиброза (цирроза) печени [4].

Чаще всего поражение печени выявляется случайно, во время обследования тучных больных или больных, страдающих сахарным диабетом. Симптомы НАЖБП свидетельствуют в пользу самого факта поражения печени, однако не коррелируют со степенью его тяжести.

Клинически пациента может беспокоить тяжесть в правом квадранте живота, утомляемость. Объективно может определяться гепатомегалия. Однако данные клинические признаки малоспецифичны. При объективном осмотре у 30-100% пациентов выявляется повышение массы тела [6,7]. При более выраженных стадиях НАЖБП может появится кожный зуд, анорексия, малые печеночные знаки, вплоть до появления симптомов печеночной недостаточности при развитии портальной гипертензии [5].

Инструментально (по данным УЗИ или компьютерной томографии) верифицируется гепатомегалия, возможно косвенно определить степень стеатоза и зарегистрировать формирование портальной гипертензии.

При лабораторных исследованиях пациентов с НАЖБП цитолитический синдром описывается у 50-90% больных. АЛТ при этом бывает выше АСТ, коэффициент де Ритиса - редко превышает 2. Уровень печеночных трансаминаз, как правило, не превышает норму более чем в 4 раза. Исследование Botnya et al., проведенное в 2001 году в Финляндии и Швеции с использованием новых критериев диагностики метаболического синдрома, показало, что инсулинорезистентность при нормальной толерантности к глюкозе встречается у 10% женщин и 15% мужчин, при нарушенной толерантности к глюкозе - у 42% женщин и 64% мужчин, а при сахарном диабете 2 типа - у 78% женщин и 84% мужчин [8].

Данные о высокой распространенности инсулинорезистентности в популяции свидетельствуют, что диагностика инсулинорезистентности является в настоящее время приоритетной проблемой.

Методики определения инсулинорезистентности разделяют на прямые и непрямые. К прямым (экзогенным) методам относятся инсулиновый тест толерантности (ИТТ), инсулиновый супрессивный тест (ИСТ) и эугликемический гиперинсулинемический клэмп (ЭГК). Наиболее надежным и точным является клэмп-тест, однако его стоимость и трудоемкость ограничивают применение в широкой практике.

Непрямые методы (эндогенные) оценивают действие эндогенного инсулина. Это пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ), внутривенный глюкозо-толерантный тест (ВВГТТ) и постоянная инфузия глюкозы с модельной оценкой (ПИГМО).

Пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ) наиболее часто применяется в клинической практике как скрининговый метод. Широкое использование метода обусловлено простотой исполнения, неинвазивностью, физиологичностью и экономичностью. Хотя ПГТТ не позволяет произвести оценку инсулинорезистентности, а лишь определяет наличие и степень выраженности гиперинсулинемии, с клинической точки зрения определение последней представляется не менее важным, чем собственно инсулинорезистентности. Концентрацию глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л расценивают как гипергликемию натощак [9], а более 6,7 ммоль/л - как сахарный диабет [10].

При том, что синдром инсулинорезистентности достаточно хорошо изучен, остаются невыясненными процессы патогенеза и характер поражения ткани печени при ИР.

В литературе к настоящему времени накоплено достаточно данных об изменениях при неалкогольной жировой болезни печени. Одни авторы придерживаются мнения, что первоначальные изменения в печени опосредованно приводят к феномену инсулинорезистентности. Другие авторы считают, что сама инсулинорезистентность является причиной развития НАЖБП. Цель данного исследования - установить взаимосвязь между наличием инсулинорезистентности и лабораторными изменениями, связанными с поражением печени.

Материалы и методы

В исследование было включено 140 больных с признаками неалкогольной жировой болезни печени различной степени, среди которых 78 женщин (55,7%) в возрасте 50,9±1,89 лет и 62 мужчины (44,2%) в возрасте 41,6±6,22. Из них не имели нарушений углеводного обмена 93 (66,4%) больных, нарушение толерантности к глюкозе было у 47 больных (33,5%), из которых 10 пациентов (7,14%) имели сахарный диабет 2 типа.

В исследование не включались больные с алкогольной, вирусной, аутоиммунной болезнью печени, болезнями накопления, лекарственным поражением печени и онкологические больные. Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.

Всех больных обследовали по схеме: анализ жалоб, анамнез, клинико-инструментальные исследования.

Проводилось объективное исследование трофологического статуса, анкетирование больных с помощью опросника SF 36.

Функциональное состояние печени оценивали по активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), протромбина. Биохимические исследования проводились с помощью коммерческих наборов реактивов фирмы Randox (Англия) на биохимическом анализаторе Olumpus 400 (Япония).

Определялся липидный спектр крови: общий холестерин (ХС), липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ).

Для выявления нарушения толерантности к глюкозе проводился пероральный глюкозотолерантный тест. Наличие НТГ подтверждалось также на основании анамнеза (наличие сахарного диабета 2 типа), при необходимости проводилась консультация эндокринолога.

Для уточнения характера и степени поражения печени 27 больным проведена пункционная биопсия печени. Пункция печени проводилась под ультразвуковым (УЗИ) контролем иглой Менгини.

Результаты и обсуждение

Большую часть больных - 69 (49,28%) составили со стеатозом печени, 71 человек (50,7%) - с неалкогольным стеатогепатитом.

По клиническим проявлениям, данным биохимических исследований больные представляли собой классическую группу пациентов с НАЖБП.

Определение инсулинорезистентности проводилось с помощью перорального глюкозо-толерантного теста. При анализе группы 140 пациентов с НАЖБП у 85 человек (60,7%) не отмечалось нарушения толерантности к глюкозе, у 55 пациентов (39,2%) - признаки инсулинорезистентности различной степени тяжести (из них у 14 пациентов (25,4 % ) был сахарный диабет 2 типа).

Группу больных без нарушений толерантности к глюкозе составили 49 (57,64%) женщин в возрасте 51,69±1,89 года и 36 (42,35%) мужчин в возрасте 41,64±2,42. При объективном исследовании отмечалась повышенная масса тела, по данным биохимического исследования отмечалась умеренная активность трансаминаз (до 2 N).

Как видно из представленной таблицы, все пациенты с НАЖБП имели повышенную массу тела. При лабораторном исследовании не отмечено достоверных различий между цитолитической активностью печеночных трансаминаз у больных с инсулинорезистентностью и без нее. Маркеры холестаза были выше у пациентов без НТГ, однако в группе с НТГ они также превышали норму в 4-5 раз.

Для уточнения характера поражения печени была проведена пункционная биопсия печени 27 больным с НАЖБП. Морфологически верифицирован неалкогольный стеатогепатит у 19 (70,3%) пациентов, у остальных 8 (29,62%) пациентов - портальный, перипортальный и лобулярный гепатит различной степени активности.

Среди пациентов с морфологически доказанной неалкогольной жировой болезнью печени 14 больных (70%) составили женщины в возрасте 48,93±2,28 лет и 5 мужчин (30%) в возрасте 40,66±4,2 лет.

Отмечается повышение уровня трансаминаз до 4 норм у женщин и до 2-3 норм у мужчин, однако, вероятнее всего, такая разница обусловлена недостаточным количеством мужчин, так как при сравнении цитолитического синдрома между мужчинами и женщинами в группе пациентов НАЖБП, которым пункционная биопсия не проводилась, такой разницы не отмечалось. При исследовании группы пациентов не получено различий по выраженности синдрома холестаза среди мужчин и женщин.

По наличию инсулинорезистентности пациенты были разделены на 2 группы: группа с уровнем глюкозы натощак более 6,4 ммоль/л, что являлось маркером инсулинорезистентности, и менее 6,4 ммоль/л. Не было получено достоверной связи между наличием инсулинорезистентности и активностью цитолитического синдрома (r=-0,34, p<0,33) и синдрома холестаза (p=-0,7, p<0,05). Однако при этом получена четкая положительная корреляция между наличием инсулинорезистентности и дислипидемией (r=0,99, р<0,005).

Был проведен анализ групп пациентов с морфологически верифицированной НАЖБП с синдромом ИР и без нее.

Таким образом, можно сделать вывод, что инсулинорезистность является дополнительным этиологическим фактором в развитии НАЖБП, что находит подтверждение во многих публикациях [11-14]. Если в группе без ИР активность печеночных трансаминаз составила 2-3 нормы, то во второй группе, с ИР, цитолитический синдром увеличился до 4 норм. Уровень холестаза невыраженно отличался у пациентов 1 и 2 группы.

Характерной особенностью при исследовании липидного спектра крови являлась гипертриглицеридемия в группе пациентов с ИР.

При проведении сравнительного корреляционного анализа между показателями лабораторного исследования и морфологическими изменениями в ткани печени не было выявлено четкой взаимосвязи. У пациентов с нормальным уровнем трансаминаз по данным морфологии возможно наличие жировой инфильтрации, выраженное воспаление, фиброз. У 4 пациентов были признаки формирования цирротических изменений. При сравнении индекса стеатоза и индекса гистологической активности (ИГА) уровень трансаминаз последнего более тесно коррелирует с лабораторными показателями.

При сравнительной характеристике данных морфологического исследования и наличия инсулинорезистентности получена положительная корреляция (r=0,30, р=0,46)

Таким образом, можно предположить, что при наличии инсулинорезистентности наиболее вероятно будут верифицироваться морфологические изменения той или иной степени. Установлена высокая прогностическая ценность положительного результата: при наличии синдрома инсулинорезистентности у 74% морфологически подтверждено наличие неалкогольной жировой болезни печени.

Выводы

• Частота выявления нами неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с наличием инсулинорезистентности составила 74%.
• При поражении печени у пациентов с инсулинорезистентностью уровень цитолитического синдрома составляет 2-4 N.
• У пациентов с инсулинорезистентностью дислипидемия носила характер гипертриглицеридемии.
• Наличие инсулинорезистентности достоверно коррелировало со степенью морфологических изменений в гепатоцитах.
• Не получено достоверной зависимости между морфологическими и лабораторными изменениями.

Литература
1. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на патогенез, диагностику и лечение Ю.М. Степанов, д.м.н., профессор, А.Ю. Филиппова, к.м.н.; кафедра гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии, 2004 г.
2. М. Карнейро де Мура Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с.12-15
3. Shet S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatohepatitis. Ann. Intern. Med., 1997; 137-145.
4. А.О.Буеверов, П.О. Богомолов, Многофакторный генез жировой болезни печени, "Гепатологический форум", 2006, стр.6-12
5. П.О.Богомолов, Т.В.Павлова, Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. Фарматека, № 10 (73) Гастроэнтерология.
6. Wanless IR, et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990;11:74-80.
7. Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol 1989;20:594-8.
8. Insulin secretion and insulin sensitivity in relation to glucose tolerance: lessons from the Botnia study. Diabetes 2000; 49 (6): 975-80.
9. Bergman R., Phillips L., Cobelli C. Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man. J. Clin. Invest. 1981; 68: 1456-1467.
10 World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and ins Complications. Geneva, World Health Organization,1999
11. Мarceau P, Biron S, Hould F-S et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1513-7
12. Сlaire Z. Larter, Geoffrey C. Farrell Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat? Journal of Hepatology Volume 44, Issue 2, Pages 253-261 (February 2006)
13. Elisabetta Bugianesi 1, Arthur J. McCullough 2, Giulio Marchesini 3, Insulin resistance: A metabolic pathway to chronic liver disease, Hepatology Volume 42, Issue 5, Pages 987-1000 Published Online: 25 Oct 2005
14. Kristina M. Utzschneider and Steven E. Kahn, The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Division of Metabolism, Endocrinology and Nutrition, Department of Medicine, Veterans Affairs Puget Sound Health Care System and University of Washington, Seattle, Washington 98108.