Гастроэнтерология и муковисцидоз

Сереброва С.Ю.

Из глубины веков дошли до нас слова североевропейского фольклора "Woe to that child which when kissed on the forehead tastes salty. He is bewitched and soon must die", заключающие в себе характерный признак, стандартное для тех времен объяснение причины и прогноз заболевания, получившего в наши дни название муковисцидоз (mucoviscidosis; лат. mucus слизь + iscidus липкий + -osis; синонимы: панкреофиброз; cystic fiposis, кистофиброз, кистозный фиброз поджелудочной железы; панкреато-бронхопульмональный кистозный фиброз). Так чрезмерно соленый пот - яркий признак тяжелой болезни, приводящей к смерти в раннем возрасте, стал легендой.

Муковисцидоз (генерализованная экзокринопатия) - наследственное заболевание, патогенез которого связан с поражением желез внешней секреции с избыточным выделением хлоридов, приводящим к гиперпродукции густой слизи и развитию застойно-обтурационных процессов в различных органах с последующими воспалительными и склеротическими изменениями. То есть одна биохимическая аномалия ведет к тяжелой мультиорганной патологии (прогрессирующему поражению дыхательных путей, хроническим синуситам, недостаточности экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, бесплодию у мужчин и т.д.) [17,35,36].

Муковисцидоз - довольно распространенное, наследуемое по аутосомно-рециссивному типу заболевание, причиной которого является мутация (миссенс, нонсенс, нарушение сплайсинга, сдвиг рамки считывания, делеции) гена трансмембранного регулятора проводимости, локализующегося на 7 хромосоме в позиции q31.2 (кистофиброзного трансмембранного регулятора; GFTR), часть которого ответственна за образование хлоридного канала [29]. Около 70 процентов случаев возникновения патологии обусловлено делецией трех пар оснований, кодирующих аминокислоту фенилаланин в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. Различные варианты мутации в гене GFTR приводят либо к снижению синтеза белка GFTR из-за незавершенности процессинга РНК, либо к качественным изменениям мембранных хлорных каналов. Экспрессия гена ограничена в основном эпителиальными клетками поджелудочной, слюнных, потовых желез, слизистых оболочек бронхов, кишечника, секретирующих клеток печени, ответственных за желчевыделительную функцию, семенников. В результате в составе секрета экзокринных желез при муковисцидозе изменяется соотношение белково-углеводных фракций, снижена активность энзимов, нарушена резорбция электролитов (особенно в выводных протоках потовых желез), поджелудочная железа не образует необходимого количества пищеварительных ферментов. Вязкий, липкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться [36]. В развитии воспаления ведущую роль играют нейтрофилы, образующие эластазу - сериновую протеазу, разрушающую белки внеклеточного матрикса [27]. Фибробласты соединительной ткани накапливают гликозаминогликаны и продуцируют цилиарный фактор Спока, влияющий на движение ресничек эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов. Поражение фибробластов приводит к раннему развитию склеротических изменений в различных органах, при этом создаются оптимальные условия для присоединения инфекции. Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных, а среди черного африканского, японского населения и у полинезийцев, населяющих Гавайи, его частота составляет 1 на 90-100 тыс. [16,33].

Выделяют 4 формы муковисцидоза: мекониальный илеус новорожденных, бронхолегочную, кишечную и смешанную (наиболее часто диагностируемую форму). Следует отметить, что данная классификация весьма условна, так как даже при отсутствии клинической симптоматики рано или поздно обнаруживаются признаки поражения органов, считавшихся интактными. Например, при легочной форме выявляется снижение активности экзокринных желез желудочно-кишечного тракта, а при наличии кишечной формы постепенно формируется пневмосклероз. Иногда описывают атипичные (с изолированным поражением какого-либо органа, например, печени) и легкие, "стертые" варианты течения.

Первые признаки заболевания появляются, как правило, в раннем возрасте, хотя описаны случаи развития клиники муковисцидоза у взрослых. Заболевание часто обнаруживают у детей с отставанием в развитии, что считают следствием недостаточности всасывания нутриентов. Чем раньше проявляется муковисцидоз, тем тяжелее он протекает [1,13,28].

Тяжесть течения и прогноз заболевания определяются в большей степени его легочными проявлениями. Муковисцидоз характеризуется ранним развитием воспалительных и бронхообструктивных изменений: пневмоний со склонностью к абсцедированию, эмфиземы, пневмосклероза с бронхоэктазами, ателектазов вследствие полной закупорки бронхов вязкой мокротой. Прогрессирует дыхательная недостаточность, формируется "легочное сердце", деформируется грудная клетка, изменяются фаланги пальцев по типу "барабанных палочек". Муковисцидоз может осложниться плевритом, пневмотораксом, кровохарканьем. От легочных осложнений погибает до 90% больных муковисцидозом. При длительном течении заболевания практически всегда обнаруживаются поражение носоглотки, полипы носа, синуситы [5,14,28,36].

Гастроэнтерологические проявления муковисцидоза в основном связаны с нарушением экзокринной функции поджелудочной железы и клеток слизистой оболочки кишечника. При этом морфологические изменения, происходящие в различных секретирующих тканях, однотипны: из-за закупорки выводных протоков образуются кисты, воспалительные инфильтраты, фиброз. В поджелудочной железе островки Лангерганса увеличены. С возрастом появляются участки липоматоза, а кисты уменьшаются в размерах. В кишечнике бокаловидные клетки вследствие скопления в них секрета принимают шаровидную форму.

При ультразвуковом исследовании поджелудочной железы у большей части детей с течением муковисцидоза средней тяжести и у всех детей с тяжелым течением заболевания отмечается ее увеличение, которое, как правило, сочетается с повышением эхогенности паренхимы и ее неоднородностью из-за наличия изо- и гиперэхогенных участков. У некоторых пациентов на фоне гиперэхогенной неоднородной паренхимы по переднему контуру поджелудочной железы определяются анэхогенные участки с беспорядочным расположением, размером от 4 до 11 мм, что можно расценивать как кисты поджелудочной железы, которые, очевидно, представляют собой аневризматически расширенные участки вирсунгова протока [3]. У некоторых пациентов наблюдаются гиперэхогенные параллельные эхо-сигналы, чаще в паренхиме хвоста поджелудочной железы (вероятно, уплотнение стенок сосудов в этой области).

Патологические изменения ткани поджелудочной железы вторичны, являются следствием механической закупорки выводных протоков густым секретом. Расстройства ферментативной функции обнаруживаются у всех больных и проявляются уже в периоде новорожденности. Нарушается нормальное всасывание нутриентов, возникают расстройства стула из-за изменений моторики желудочно-кишечного тракта и гнилостных процессов в его просвете.

Секрет поджелудочной железы содержит ферменты, гидролизующие практически все макронутриенты. При поступлении пищевых масс в двенадцатиперстную кишку запускается каскад биохимических реакций активации протеаз, в норме трипсиноген панкреатического сока превращается в трипсин с помощью энтерокиназы двенадцатиперстной кишки. Трипсин активирует трипсиноген А и В (аутокатализ), проэластазу Е, прокарбоксипептидазу А1 и В2, профосфолипазу А21 поджелудочной железы. Из химотрипсиногенов А и В образуются a-, d- и p-химотрипсины, которые тоже обладают свойствами аутокатализа, а также более широкой субстратной специфичностью, чем трипсин. Эластаза также активно расщепляет пептидные связи, особенно образованные аминокислотами с небольшими гидрофобными радикалами. Основной субстрат этого энзима - эластин ни трипсином, ни химотрипсином не гидролизуется. В результате расщепления белков перечисленными ферментами образуются олигопептиды, состоящие из 2-3 аминокислотных остатков, гидролиз которых осуществляется экзопептидазами (карбоксипептидазы А и В) до аминокислот. Далее начинается процесс мембранного пищеварения, во время которого происходит конечный этап расщепления оставшихся олигопептидов и транспорт аминокислот. Мембранное пищеварение происходит на ворсинках внешней поверхности апикальных мембран энтероцитов. Здесь расположены не только кишечные пептидазы, ответственные за расщепление олигопептидов до аминокислот, но и адсорбированные ферменты поджелудочной железы. Всасывание продуктов гидролиза белков происходит с помощью простой диффузии, активного и облегченного транспорта. Доказано существование внутриклеточных ди- и трипептидаз, гидролизующих прошедшие через мембрану ди- и трипептиды. В дальнейшем аминокислоты покидают энтероцит специфичным для каждой из них путем. Эмульгированные с помощью желчных кислот жиры расщепляются панкреатической липазой [10-12].

Клинические проявления вторичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе обусловлены дефицитом трипсина и липазы: боли в околопупочной области, снижение аппетита, метеоризм, неустойчивый стул, стеаторея, креаторея, тошнота, рецидивирующая рвота, общая слабость, похудание, снижение физической активности, отставание в росте.

Мекониальная непроходимость - признак ранней тяжелой кишечной формы муковисцидоза у новорожденных, развивается у 10-15% больных в первые сутки жизни ребенка. Симптомы кишечной непроходимости появляются из-за образования в тонкой кишке вязких мекониевых пробок (отсутствие стула, рвота с примесью желчи, увеличение размеров живота). Если пробки, имеющие иногда значительную протяженность, не размываются, возникает некроз прилежащего участка стенки кишечника с развитием перитонита, от которого ребенок обычно погибает [31,41].

Другими проявлениями обусловленных заболеванием нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы и кишечника являются расстройства стула (учащение до 2-5 раз, увеличение общего объема, резкий, зловонный запах, сероватый оттенок и жирный блеск каловых масс). В кишечнике развиваются гнилостные процессы, скапливается повышенное количество газов. Иногда кал становится скудным, плотным и выделяется небольшими порциями ("овечий кал"), возникают плохо поддающиеся лечению запоры. У таких пациентов при ультразвуковом исследовании кишечника описывают расширение ампулы прямой кишки [3]. Возможно выпадение прямой кишки. Появление запоров связано с увеличением времени контакта вязких каловых масс с эпителием кишечной стенки с резорбцией дополнительного объема жидкости, что вызывает их уплотнение. При этом кал остается светло-серым, а дефекация заканчивается выделением некоторого количества жира. При копрологическом исследовании обнаруживают большое количество нейтрального жира.

Нарушения желчеотделения при муковисцидозе связаны с недостаточным образованием электролитной фракции желчи, что вызывает сгущение органических веществ в ней с развитием холестаза в печеночных протоках, склерозированием желчного пузыря, образованием конкрементов в его просвете [3,5,9]. По данным Дворяковской Г.М. с соавт. [3], при ультразвуковом исследовании гепатобилиарной системы у всех детей с муковисцидозом обнаруживаются различные изменения желчного пузыря (увеличение, уменьшение его размеров, перегибы, отсутствие визуализации, признаки склерозирования). В просвете органа часто определяется "взвесь", встречаются неполные перегородки в области его шейки, у некоторых детей старшего возраста со среднетяжелым течением заболевания имеют место утолщение стенок желчного пузыря (до 4 мм) и множественные конкременты размером от 6 до 12 мм. У части детей с тяжелым течением муковисцидоза обнаруживается выраженное утолщение стенок желчного пузыря (от 6 до 14 мм), у некоторых из них определяется варикоз сосудов его стенок. Некоторые авторы описывают феномен образования камней в желчном пузыре у детей, как идиопатическую желчекаменную болезнь, и отмечают, что у больных муковисцидозом, онкологическими, гемолитическими заболеваниями или перенесших трансплантацию почек патология протекает бессимптомно, а конкременты обнаруживаются, как случайная находка. По данным ряда исследователей, холестаз может привести к возникновению гепатита с последующим развитием фиброза и цирроза печени [3,5,8,9,15,26].

У большинства больных муковисцидозом детей при ультразвуковом исследовании печени наблюдается достоверное увеличение обеих ее долей различной степени выраженности, и лишь у некоторых пациентов со среднетяжелым течением заболевания ультразвуковая картина печени соответствует возрастной норме. Изменения структуры печени отличаются большим разнообразием [3]:

• мелкоочаговая диффузная неоднородность паренхимы (эхографические признаки жировой инфильтрации):
• среднеочаговая диффузная неоднородность с визуализацией просвета внутрипеченочных желчных протоков (1-2 мм) с гиперэхогенными стенками; деформированный желчный пузырь с утолщенными стенками и снижением его сократительной функции по данным пробы с желчегонным завтраком (дискинезия желчевыводящих путей с явлениями холестаза); могут определяться гиперэхогенные тяжи по ходу ветвей воротной вены (фиброз различной степени выраженности);
• выраженная "тяжистость" печеночного рисунка (соответствует морфологической картине выраженного фиброза), расширение ствола воротной вены;
• крупноочаговая неоднородность с допплерографическимим признаками портальной гипертензии (цирроз печени с портальной гипертензией).

Авторы отмечают, что у некоторых детей со среднеочаговой диффузной неоднородностью паренхимы печени увеличивается продольный размер селезенки; при наличии выраженной "тяжистости" печеночного рисунка отмечается увеличение продольного размера селезенки в среднем на 15%, расширение ствола селезеночной вены; при наличии крупноочаговой неоднородности отмечается значительное увеличение продольного размера селезенки. У некоторых пациентов она имеет округлую форму за счет равенства продольного и поперечного размеров (паренхима селезенки отличается выраженной неоднородностью и гиперэхогенностью, можно визуализировать множественные внутриорганные ветви селезеночной вены с гиперэхогенными стенками, иногда определяются дополнительные дольки селезенки диаметром 5 и 11 мм в области ее нижнего полюса). Таким образом, при прогрессировании муковисцидоз-зависимой патологии печени билиарная обструкция способствует развитию перипортального фиброза, и это имеет огромное клиническое значение, так как исходно локальный фиброгенный процесс может развиться в мультилобулярный билиарный цирроз, который у значительной части больных не сопровождается клинической симптоматикой и изменениями лабораторных показателей, но может приводить к портальной гипертензии и печеночной недостаточности [32].

Кроме описанных проявлений муковисцидоза возможно возникновение снижения толерантности к глюкозе или сахарного диабета, что связывают с уменьшением массы b-клеток при выраженном фиброзе поджелудочной железы и с развитием инсулинорезистентности. Следствием мальабсорбции, снижения всасывания жирорастворимых витаминов Д и К, нарушения синтеза половых гормонов, глюкокортикостероидной терапии и сниженной физической активности являются остеопения, которая обнаруживается у 85% взрослых пациентов, и остеопороз (у 13-57% больных). Заболевание может стать причиной поражения суставов (cystic fiposis-related arthropathy, hypertrophic pulmonary osteoarthropathy). Со снижением всасывания жирорастворимых витаминов А и Е связывают увеличение частоты обострений заболеваний легких у больных с муковисцидозом, дефицит витамина А, кроме того, приводит к расстройствам сумеречного зрения, кожной патологии [22-24,32,40].

При муковисцидозе наблюдается высокий риск развития острой почечной недостаточности, особенно при наличии сопутствующих заболеваний почек, дегидратации, пиелонефрита, олигоспермии и азооспермии (практически у всех мужчин). Отмечено повышение нефротоксичности аминогликозидов, особенно гентамицина по сравнению с тобрамицином [17,21,38].

Муковисцидоз следует исключать, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза, при раннем развитии симптомов бронхолегочных заболеваний и желудочно-кишечной патологии, обусловленной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. Наиболее простым и надежным методом подтверждения диагноза является определение содержания электролитов (хлора и натрия) в отделяемом потовых желез. Однако границы нормальных значений концентрации электролитов несколько различаются у разных авторов, и известно, что у некоторых больных концентрация хлоридов в потовой жидкости может быть нормальной.

Иногда для усиления потоотделения на участке кожи предплечья проводят электрофорез с пилокарпином (пилокарпиновая проба). Редко оценивают концентрацию хлоридов в ногтевых пластинках пальцев рук: по некоторым данным, она не должна превышать 80 ммоль/кг (для любого возраста).

В последние годы для целей массового обследования новорожденных применяют мекониальный тест на альбумин, содержание которого определяют с помощью цветной реакции или (лучше) иммунохимическим методом. Дети, у которых содержание альбумина в меконии превышает 20 мг/г сухой массы, считаются подозрительными по муковисцидозу и подлежат специальному обследованию и диспансерному наблюдению. Патогномоничным морфологическим признаком болезни является кистозный фиброз поджелудочной железы. Дифференциальный диагноз проводят с коклюшем, астматическим бронхитом, бронхоэктазией, целиакией, дисахаридазной недостаточностью.

Анализ ДНК позволяет подтвердить диагноз: его устанавливают на основании обнаружения двух мутантных аллелей DF508 (гомозиготы). Ряд авторов отмечают, что выявление гетерозиготного состояния также клинически значимо, так как определяет повышенный риск развития панкреатитов, синуситов, аллергического бронхопульмонального аспергиллеза. Однако пока описано лишь более 1000 аллелей гена муковисцидоза (см. http://www.genet.sickkids.on.ca/cgi-bin/WebObjects/MUTATION), так что редкие мутации могут остаться неопределенными при генетическом исследовании. Для диагностики внешнесекреторной недостаточности используют анализ на содержание эластазы-1, которая не подвергается изменениям при прохождении по кишечнику. Перспективным направлением в диагностике муковисцидоза является исследование трансэпителиальной разности потенциалов слизистой оболочки носовых ходов (transepithelial nasal potential difference - NPD) [3,17,39].

Возможности лечения такой тяжелой системной патологии, как муковисцидоз, сегодня, к сожалению, слишком ограничены, хотя можно говорить о значительных успехах фармакотерапии, если проанализировать динамику продолжительности жизни больных за последние десятилетия, когда стали применять антибиотики и ферментные препараты.

При лечении легочной симптоматики применяют препараты, уменьшающие вязкость мокроты и улучшающие дренаж бронхов; по показаниям назначают антибактериальные препараты и проводят различные виды симптоматической терапии.

Диете при лечении муковисцидоза придается большое значение, так как в условиях экзокринной панкреатической недостаточности рацион пациентов должен включать в себя только легко усваиваемые макронутриенты: повышенное на 10-15% количество белка и нормальное количество легко усваиваемых жиров и углеводов. Пища не должна содержать грубоволокнистую клетчатку. При развитии вторичной лактазной недостаточности исключают молоко. Следует возмещать дефицит необходимых жирорастворимых веществ (витаминов и т.д.) [16].

Основным способом компенсации экзокринной недостаточности поджелудочной железы является заместительная энзимотерапия. Муковисцидоз является одним из показаний для назначения препаратов с минимальной ферментной активностью амилазы 7500 ЕД Ph. Eur, липазы 10000 ЕД Ph. Eur и протеаз 375 ЕД Ph. Eur. Первые панкреатинсодержащие препараты отличались низкой клинической эффективностью, что было связано с их быстрой инактивацией соляной кислотой желудка. Современные выпускаются в виде таблеток с защитным кишечнорастворимым покрытием. Так как наиболее подвержена кислотозависимой деструкции панкреатическая липаза, абсорбция жиров и жирорастворимых соединений будет полностью зависеть от качества энтеросолюбильного покрытия [16,20,25,42]. Преимуществом микросферических лекарственных форм панкреатических энзимов при купировании болей, связанных с воспалением ткани поджелудочной железы, называют их более быстрое по сравнению с таблетированными препаратами высвобождение панкреатина в проксимальных отделах тонкого кишечника и его влияние на рилизинг-пептиды дуоденальной слизистой оболочки, результатом которого является подавление секреции поджелудочной железы [2,6]. Причем для обеспечения более раннего контакта панкреатина с эпителием проксимальных отделов двенадцатиперстной кишки рекомендуется совместное применение ферментных препаратов с ингибиторами желудочной кислотопродукции. При муковисцидозе подавление болевого синдрома и секреторной активности поджелудочной железы не представляется актуальным, хотя эта проблема требует более детального анализа, и необходимость защиты панкреатина более толстой энтеросолюбильной оболочкой таблетки может оказаться обоснованной. Пациент должен быть предупрежден о том, что таблетки следует проглатывать, не разжевывая, чтобы не повредить кишечнорастворимое покрытие.

Доза панкреатических энзимов подбирается с учетом тяжести заболевания, зависит от возраста больного и ряда других индивидуальных факторов, количественного и качественного состава используемого препарата. Следует отметить, что при муковисцидозе дозировать протеолитические ферменты следует крайне осмотрительно, так как при данной патологии уже в первые месяцы начала заместительной энзимотерапии велика вероятность развития ятрогенного фиброзирующего колита, патогенез которого связывают с прямым повреждением слизистой оболочки высокими дозами применяемых панкреатических протеаз и иммунологическими особенностями организма (у больных с фиброзирующим колитом в сыворотке крови обнаруживают высокие титры IgG к свиному трипсину). При терапии препаратами, содержащими панкреатические энзимы, также возможно возникновение аллергических реакций, раздражения кожи в перианальной области и слизистой оболочки полости рта, а применение высоких доз ферментов может привести к появлению гиперypикoзypии, которая способствует преципитации мочевой кислоты в канальцевом аппарате почки, формируя условия для развития мочекаменной болезни [19,20,30,31,37,42].

Еще одним качеством ферментных препаратов должна являться их доступность, так как больные муковисцидозом вынуждены пожизненно принимать препараты, содержащие панкреатические энзимы. Показателями эффективности заместительной терапии являются улучшение субъективных ощущений больного, отсутствие нейтрального жира в кале при копрологическом исследовании.

Таким образом, панкреатинсодержащие препараты являются эффективным, сравнительно безопасным и доступным средством коррекции экзокринной недостаточности, являющейся стартовым механизмом развития множества факторов патогенеза муковисцидоза.

Литература
1. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей, под ред. Ю.Е. Вельтищева и др. - М., 1986, - 170 с.
2. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Ферментные препараты: от теории к практике. - Донецк: Лебедь, 2002. - 44 с.
3. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Иванов А.П, Дворяковский И.В. и др. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния детей при муковисцидозе // SonoAce-International. - 2006. - №15. - С. 48-58.
4. Дворяковская Г.М., Якушенко С.М., Дворяковский И.В и др. Сравнительный анализ данных ультразвукового и морфологического исследований печени при хронических гепатитах у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2005. - № 1. - С. 39-48.
5. Делягин В.М., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Лучевая диагностика поражений печени, желчного пузыря и поджелудочной железы при муковисцидозе у детей // SonoAce International. - 2003. - № 11. - С. 48-53.
6. Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Баярмаа Н. Эффективность микрокапсулированных ферментов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой при хроническом панкреатите // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - № 5. - С.15-19.
7. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. - М.: Медицина, 1995. - 187 с.
8. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. - М., 2001. - 22 с.
9. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс. … д.ра мед. наук.-М., 2001. - 46 с.
10. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Диагностика и коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей // Русский медицинский журнал. - 14(1). - 2006. - С.64-69.
11. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. - М.: МЕДпресс-информ. - 2005. - 512 с.
12. Мосолов В.В. Протеолитические ферменты. - М.: Наука. - 1971. - 414 с.
13. Рейдерман М.И. Муковисцидоз, - М.- 1974.
14. Фадеева М.А. Дифференциальная диагностика и принципы лечения муковисцидоза у детей // Вопр. охр. мат. и дет. - 1984. - т. 29. - № 11. - C. 3.
15. Akata D., Akhan O., Ozselic U. et al. Hepatobiliary manifestation of cystic fibrosis in children // Eur.J.Radiol. - 2002. - Vol. 41. - № 1. - Р.26-33.
16. Cystic Fibrosis Foundation. Why pancreatic enzyme preparations are not interchangeable in the treat¬ment of pancreatic insufficiency of cystic fibrosis. Available at: http://www.cff.org/legislative_action/special_topics/#Enzyme. Accessed May 11, 2006.
17. Davis P.B. Cystic Fibrosis Since 1938 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol.173. - P. 475-482.
18. Doring G., Conway S.P. Osteoporosis in cystic fibrosis // J. Pediatr. (Rio J). - 2008. Vol.84. - № 1. - P.1-3.
19. Drug Facts and Comparisons. Digestive enzymes product list. Available at: http://online.factsandcomparisons.com/printsection.aspx?id-7696§ion=prodlist. Accessed March 29, 2006.
20. Durie P., Kainins D., Ellis L. Uses and abuses of enzyme therapy in cystic fibrosis // J. R. Soc. Med. - 1998. - Vol.91(supp34). - P.2-13.
21. Gruber C.J., Hengstschlager M., Leipold H., Gruber I.M. et al. Genetic factors in assisted reproduction // Wien Klin. Wochenschr. - 2003. - Vol.115. - №23. - P.805-811.
22. Hakim F., Kerem E., Rivlin J., Bentur L. et al. Vitamins A and E and pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2007. - Vol.45. - №3. - P.347-353.
23. Hardin D.S. A review of the management of two common clinical problems found in patients with cystic fibrosis: cystic fibrosis-related diabetes and poor growth // Horm. Res. - 2007. - Vol.68 (Suppl 5). - P.113-116.
24. Hecker T.M., Aris R.M. Management of osteoporosis in adults with cystic fibrosis // Drugs. - 2004. - Vol.64. - №2. - P.133-147.
25. Hendeles L., Dorf A., Stecenko A., Weinberger M. Treatment failures after substitution of generic pan¬crelipase capsules: correlation with in vitro lipase activity // JAMA. - 1990. - Vol.26. - P.29-61.
26. Herzog D., Bouchard G. High rate of complicated idiopathic gallstone disease in pediatric patients of a North American tertiary care center // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.14. - №10. - P.1544-1548.
27. Kelly E., Greene C.M., McElvaney N.G. Targeting neutrophil elastase in cystic fibrosis // Expert Opin. Ther. Targets. - 2008. - Vol.12. - №2. - Р.145-157.
28. Kumar V., Fausto N., Abbas A.. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. - 2005. - Philadelphia, PA: Saunders.
29. Lebo R.V., Omlor G.J. Targeted extended cystic fibrosis mutation testing on known and at-risk patients and relatives // Genet. Test. - 2007. - Vol.11. - №4. - 427-444.
30. Lee J., Ip W., Durie P. Is fibrosing colonopathy an immune mediated disease? // Arch. Dis. Child. - 1997. - Vol.77. - №1. - P.66-70.
31. Mishra A., Greaves R., Massie J. The Relevance of Sweat Testing for the Diagnosis of Cystic Fibrosis in the Genomic Era // Clin. Biochem. Rev. - 2005. - Vol.26. - №4. - Р.135-153.
32. Nash K.L., Collier J.D., French J., McKeon. Et al. Cystic fibrosis liver disease: to transplant or not to transplant? // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol.8. - №1. - P.162-169.
33. Novozymes and Solvay to collaborate on digestive enzymes [press release]. Bagsvaerd, Denmark: Novozymes A/S; November, 200. Available at: http://www.novozymes.com/cgai-bin/bvisapi.dll/investors/investors.jsp?id=0&lang=en. Accessed April, 2006
34. O’Neil C., Shevill E., Chang A. Vitamin A supplementation for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rew. - 2008. - Vol.23. - №1. - CD006751.
35. Pall H., Zielenski J., Jonas M.M., DaSilva D.A. et al. Primary sclerosing cholangitis in childhood is associated with abnormalities in cystic fibrosis-mediated chloride channel function // J. Pediatr. - 2007. - Vol.115. - №3. - Р.255-259.
36. Rowe S.M., Miller S., Sorscher E.J. Cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.2. - Р.1992-2001.
37. Schibli S., Durie P.R. Tullis E.D. Proper usage of pancreatic enzymes // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2002. - Vol.8. - №6. - P. 542-546.
38. Smyth A., Lewis S., Bertenshaw C., Choonara I. et al. A Case Control Study Of Acute Renal Failure In Cystic Fibrosis Patients In The United Kingdom // Thorax. Published Online First: 1 February 2008. doi:10.1136/thx.2007.088757
39. Rowe SM, Accurso F, Clancy JP. Detection of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity in early-phase clinical trials // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2007. - Vol.4. - P.387-398.
40. Thornton J., Rangaraj S. Pharmacological agents (anti-inflammatory and analgesic) for managing symptoms in people with cystic fibrosis-related arthritis // Cochrane Database Sys. Rew. - 2008. - №1. - CD006838.
41. Welsh M.J., Ramsay B.W., Accurso F., Cutting G.R. Cystic Fibrosis. In: Scriver ABC, Sly WS, Valle D, editors. The Molecular and Metabolic Basis of Inherited Disease. - New York.: McGRAW-Hill. - 2001. - P.5121-5188.
42. Whitcomb D.C. Hereditary and childhood disorders of the pancreas, including cystic fibrosis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. - Philadelphia, PA: Saunders. - 2002.