Роль коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н (Pancreatin) при хроническом панкреатите с позиций медицины, основанной на доказательствах

Волкова Н.Н.

Поджелудочная железа является одним из наиболее важных органов, участвующих в процессе пищеварения, изучению которого посвящены многие фун­даментальные исследования и который не перестает удивлять своих исследователей все новыми свойствами и функциями. Одним из наиболее распро­страненных заболеваний поджелудочной железы является хронический панкреатит. Хронический панкреатит по распространенности, росту заболе­ваемости, временной нетрудоспособности и причине инвалидизации является важной социальной и экономической проблемой современной медицины и в структуре заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта. Немаловажным в клиническом и социальном плане является прогрессирующее течение заболевания с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, синдрома абдоминальной боли, присоединением осложнений, что ведет к значительному нарушению качества жизни и социального статуса пациентов трудоспособного возраста, высокой летальности. В связи с этим в настоящее время остро стоит вопрос поиска новых данных в этиологии, патогенезе развития экзокринной недостаточности поджелудочной железы при хроническом панкреатите, поиску современных препаратов для ее коррекции.

Хронический панкреатит характеризуется прогрессирующей деструкцией поджелудочной железы, приводящей к ее экзокринной и эндокринной недостаточности и возникновению хронической абдоминальной боли [1]. Хронический панкреатит - воспалительное заболевание поджелудочной железы, при котором развиваются необратимые морфологические изменения паренхимы, приводящие к абдоминальной боли и/или прогрессирующему снижению функции органа [2]. Абдоминаль-ная боль может быть постоянной или персистирующей. Наиболее частой причиной развития хронического панкреатита у взрослых является употребление алкоголя, который также, в свою очередь, является причиной развития цирроза печени [3]. У детей наиболее частой причиной развития хронического панкреатита являются структурные дефекты поджелудочной железы. В Соединенных Штатах наиболее распространенными формами хронического панкреатита являются идиопатический панкреатит, при котором причину заболевания установить не удается. Хронический панкреатит неизвестной этиологии среди детей и молодых людей довольно часто наблюдается в некоторых тропических странах - Индии, Индонезии, Нигерии. Реже причинами развития данного заболевания служат наследственная предрасположенность, гиперпаратиреоидизм, а также обструкция панкреатического протока вследствие его сужения, желчекаменной болезни или рака. Исследования последних лет показали, что курение играет немаловажную роль в возникновении и поддержании хронического панкреатита. Было доказано, что курение ведет к ухудшению функции β и α клеток панкреатического ацинуса [4,5]. Прекращение курения в первые годы после диагностики хронического панкреатита улучшает клиническую картину заболевания и ведет к уменьшению риска развития кальцификации поджелудочной железы [6].

Средний возраст больных, при котором происходит диагностика заболевания, составляет 35-55 лет. Для хронического панкреатита характерна высокая заболеваемость, развитие симптома хронической абдоминальной боли, экзокринной недостаточности поджелудочной железы и осложнений (диабет, рак поджелудочной железы) [7].

В последние годы было проведено значительное количество исследований, посвященных патофизиологии хронического панкреатита. Были открыты потенциальные сывороточные биомаркеры хронического панкреатита. Были выявлены различия в спектре экспрессируемых белков у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим панкреатитом [8]. Стоит отметить, что 40% белковых молекул, характерных для хронического панкреатита, также были найдены и у пациентов с раком поджелудочной железы, что не только подтверждает взаимосвязь данных заболеваний, но и уменьшает специфичность данных протеинов для диагностики этих двух заболеваний [9]. В настоящее время продолжаются исследования, посвященные поиску той белковой цепочки, которая могла бы явиться доказательным диагностическим маркером хронического панкреатита и улучшить стратегию диагностики и лечения данного заболевания. Интересны и открытия, связанные с исследованием панкреатических звездчатых клеток в стимуляции фиброза при хроническом панкреатите и раке поджелудочной железы. Было доказано, что при данном процессе активированные панкреатические звездчатые клетки продуцируют коллаген и матриксные металлопротеиназы [10]. Под действием этанола происходит активация пролиферации фактора роста тромбоцитов и никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата (НАДФ) в панкреатической звездчатой клетке [11]. Также было выявлено, что в механизме развития хронического панкретита важную роль играют свободные радикалы ксантин оксидазы, в связи с чем рассматривается обоснованное применение аллопуринола и его аналогов в лечении данного заболевания [12]. Исследование процессов апоптоза панкреатических звездчатых клеток выявило токотриен-индуцированный апоптоз панкреатических звездчатых клеток и аутофагию вследствие опосредованной гибели митохондриальных клеток [13].

Хронический панкреатит характеризуется необратимыми гистологическими изменениями органа, которые прогрессируют и приводят к уменьшению экзокринной и эндокринной функции поджелудочной железы. Течение хронического панкреатита характеризуется периодичностью и наличием приступов заболевания с характерной картиной острого панкреатита.

Наиболее характерным симптомом хронического панкреатита является симптом абдоминальной боли. Боль может носить постоянный или периодический характер, локализоваться в средних и/или верхних отделах живота, носить опоясывающий характер, иметь различную интенсивность. Боль иногда принимает выраженный характер и продолжается несколько часов или дней. На более поздних этапах развития заболевания болевой симптом может прекратиться. Повторные атаки острого панкреатита коррелируют с развитием стеатореи [14].

По мере увеличения длительности заболевания происходит разрушение клеток поджелудочной железы, продуцирующих пищеварительные ферменты, и развитие панкреатической недостаточности. При этом состоянии пища, которая недостаточно обработана пищеварительными ферментами, не всасывается должным образом (состояние назвается мальабсорбцией). У пациента может наблюдаться вздутие живота, отхождение зловонных газов, появление жирного стула, плохо смывающегося с унитаза (стеаторея), снижение массы тела. Стул имеет светлые оттенки и может содержать включения жира, непереваренные мышечные волокна. Нарушение всасывания пищи ведет к потере массы тела. Морфология панкреатических протоков не коррелирует с риском развития стеаторреи и диабета; абдоминальная боль не уменьшается при возникновении стеатореии и диабета. На более поздних стадиях наблюдается деструкция инсулин-секретирующих клеток, что постепенно может приводить к развитию диабета.

Кроме характерных клинических признаков хронического панкреатита, анамнеза заболевания (указания в анамнезе на связь возникновения симптомов заболевания с приемом алкоголя), необходимо учитывать и данные дополнительных методов обследования. Несмотря на то, что гематологическое показатели являются менее информативными в диагностике хронического панктератита, на наличие данного заболевания могут указывать подъем уровня амилазы и липазы сыворотки крови. Необходимо проводить исследование глюкозы сыворотки крови, которая также может быть повышена вследствие развития сахарного диабета. Данные инструментальных методов обследования также должны быть проанализированы у пациентов с подозрением на наличие хронического панкреатита. Методом выбора может быть компьютерная томография поджелудочной железы и магнитно-резонансная томография (холангиопанкреатография). Следует отметить, что последний метод является наиболее информативным в визуализации желчного и панкреатического протоков поджелудочной железы. У людей с хроническим панкреатитом повышается риск развития рака поджелудочной железы. Усиление выраженности имеющихся симптомов хронического панкреатита вместе с появлением сужения панкреатического протока должно направить мышление доктора на исключение рака поджелудочной железы. В данном случае врач должен назначить пациенту магнитно-резонансную томографию поджелудочной железы, компьютерную томографию или эндоскопическое исследование поджелудочной железы.

Основными терапевтическими направлениями лечения атак хронического панкреатита должны быть следующие: уменьшение болевого синдрома и коррекция панкреатической недостаточности поджелудочной железы.

С целью уменьшения болевого синдрома при хроническом панкреатите необходимо полное исключение употребление алкоголя (даже если он не является причиной заболевания), функциональный покой поджелудочной железы (полный голод), назначение парентерального питания, лекарственная терапия. Данные составляющие создадут покой для поджелудочной железы и кишечника и помогут значительно уменьшить болевой симптом и скорректировать панкреатическую недостаточность при хроническом панкреатите. Для лечения болевого симптома при данном заболевании иногда приходится прибегать к назначению опиоидных анальгетиков. В некоторых случаях препараты данной группы могут не приводить к уменьшению боли, что может потребовать увеличения их дозы и предрасполагать к развитию привыкания у пациента. Очень часто лечение боли при хроническом панкреатите не дает положительных результатов. Исследования последних лет сообщили, что хроническая боль при хроническом панкреатите ведет к изменениям центрального кортикального воприятия боли в ноцицептивной системе. Было показано, что пациенты с хроническим панкреатитом имеют укороченный латентный период восприятия боли в головном мозге. Были выявлены нейропатические компоненты с кортикальной реорганизацией у пациентов с панкреатической болью. Эти результаты свидетельствуют, что лекарственные препараты, уменьшающие центральную гипервозбудимость и нейропластические изменения, могут играть важную роль в лечении боли, ассоциированной с хроническим панкреатитом [15].

Второй составляющей успешного лечения хронического панкреатита является коррекция панкреатической недостаточности путем назначения адекватного количества пищеварительных ферментов. Было подсчитано, что в США в 1938 году более 30 тыс. пациентов (детей и взрослых), страдающих фиброзом желчного пузыря и хроническим панкреатитом, имели значительное снижение функции поджелудочой железы и связанную с этим невозможность усваивания жиров, протеинов и карбогидратов, что вело к развитию вторичных осложнений, включающих задержку роста и развития, снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, предрасположенность к кровотечениям и многие другие. С появлением заместительной ферментной терапии при помощи ферментов животного происхождения, которые стали доступны в США к тому времени для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей и взрослых, эта проблема получила свое решение.

По определению американской Food and Drug Administration, препараты, направленные на лечение экзокринной недостаточности поджелудочной железы, должны содержать в себе панкреатин и панкреалипазу (ингредиенты животного происхождения), а также такие компоненты, как липаза, протеаза и амилаза.

Данные ферменты разрушают жиры (липазы), белки (протеазы) и карбогидраты (амилаза) до элементарных частиц малого размера, благодаря чему они могут транспортироваться через слизистую оболочку кишечника в кровоток и являться источниками энергии и строительным материалом для клеток [16].

Всем этим определениям соответствует полиферментный препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н, который относится к группе пищеварительных ферментных средств, и является препаратом оптимального выбора при лечении экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Многолетний положительный опыт применения данного препарата у пациентов с хроническим панкреатитом еще раз подтверждает это. Действие препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н основано на очень тонкой коррекции дисфункции поджелудочной железы. Под влиянием трипсина в верхнем участке тонкого кишечника наблюдается торможение секреции поджелудочной железы, снижение которой также играет немаловажную роль в уменьшении болевого синдрома при хроническом панкреатите. Особо значимую роль ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н играет при лечении больных с алкогольной этиологией хронического панкреатита. Базисная терапия хронического панкреатита должна включать использование препаратов, корригирующих или восстанавливающих нарушенные функции поджелудочной железы, что с успехом делает ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н.

Препарат выпускается в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой. Препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н восполняет дефицит ферментов поджелудочной железы, оказывает протеолитическое, амилолитическое и липолитическое действие. Входящие в его состав панкреатические ферменты (липаза, a-амилаза, трипсин, химотрипсин) способствуют расщеплению белков до аминокислот, жиров - до глицерина и жирных кислот, крахмала - до декстринов и моносахаридов, действие которых улучшает функциональное состояние желудочно-кишечного тракта в целом, нормализует процессы пищеварения. Трипсин подавляет стимулированную секрецию поджелудочной железы, оказывая аналгезирующее действие. Панкреатические ферменты высвобождаются из лекарственной формы в щелочной среде тонкого кишечника, т.к. защищены от действия желудочного сока оболочкой, что также повышает эффективность данного препарата. Максимальная ферментативная активность препарата отмечается через 30-45 мин. после перорального приема.

ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н может быть использован после панкреатэктомии, при состоянии после облучения, диспепсии, муковисцидозе, метеоризме, диарее неинфекционного генеза. Также ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н показан при нарушениях усвоения пищи (состояние после резекции желудка и тонкого кишечника); для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальной функцией желудочно-кишечного тракта в случае погрешностей в питании (употребление жирной пищи, большого количества пищи, нерегулярное питание) и при нарушениях жевательной функции, малоподвижном образе жизни, длительной иммобилизации, синдроме Ремхельда (гастрокардиальный синдром). Препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н является незаменимым средством при подготовке к рентгенологическому исследованию и УЗИ органов брюшной полости, позволяя повысить информативность данных исследований.

Следует помнить и о противопоказаниях назначения данного препарата, основными из которых являются гиперчувствительность к препарату, острый панкреатит, обострение хронического панкреатита.

Как и у любого препарата, у данного полиферментного препарата имеются побочные действия в виде аллергических реакций, редко - диарея или запор, тошнота, дискомфорт в эпигастральной области. При длительном применении в высоких дозах - гиперурикозурия, при использовании высоких доз у больных муковисцидозом - стриктуры в илеоцекальном отделе и в восходящей ободочной кишке. При передозировке могут наблюдаться симптомы гиперурикозурии, гиперурикемии, у детей - запоры. Отмена препарата и симптоматическая терапия смогут устранению данных симптомов.

При назначении данного препарата особое внимание следует уделить правильности назначения и приема ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н с целью обеспечения адекватного желудочного смешивания с пищей и одновременного желудочного опорожнения вместе с химусом. Препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н следует назначать внутрь во время или после еды, проглатывая целиком, запивая большим количеством жидкости (вода, фруктовые соки).

В медицинском журнале «Alimentary Pharmacology & Therapeutics» в апреле 2005 года были опубликованы результаты рандомизированного перекрестного исследования по изучению связи между приемом панкреатических ферментов относительно приема пищи и их терапевтической эффективности у пациентов с хроническим панкреатитом [17]. Целью данного исследования явилась оценка влияния терапевтической эффективности приема оральных панкреатических ферментов на эффективность лечения экзокринной панкреатической недостаточности в трех группах пациентов. В исследование было включено 24 пациента с хроническим панкреатитом и вторичной мальдигестией (нарушением пищеварения) вследствии экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Все пациенты получали кишечнорастворимые панкреатические ферменты в одинаковой дозе. Однако первая группа пациентов принимала препарат перед едой (группа А), вторая - сразу после еды (группа B) и третья группа принимала ферменты вместе с едой (группа С) в течение трех недель. Критерием эффективности такой терапии явилась оценка усвоения жиров пищи до и после лечения при помощи оптимизированного смешанного (13)C-triglyceride дыхательного теста (13)C-triglyceride peath test. До назначения лечения среднее значение восстановленного (13)CO(2) в дыхательном тесте составляло в среднем 23,8±15,8% (при норме более >58,0%). Результаты исследования показали, что в течении терапии восстановленный (13)CO(2) имел тенденцию к повышению при приеме панкреатического фермента вместе с приемом пищи (61,4±21,4%) (группа С) и в группе В при приеме препарата сразу после еды (60,6±21,8%). Результаты теста были значительно ниже у пациентов, которые принимали препарат перед едой (53,9±20,3%) - группа А. Процент пациентов, имевших нормализацию усвоения жира на фоне терапии, составил 50, 54 and 63% в группах A, B and C соответственно. Таким образом, данное исследование показало эффективность заместительной ферментной терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при помощи назначения заместительной ферментной терапии во время или после еды.

Доза препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н имеет более высокое содержание липазы (в пересчете на липазу) по сравнению с аналогичными препаратами данной группы, что делает препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н незаменимым при лечении экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Доза для каждого пациента зависит от возраста и степени недостаточности поджелудочной железы. Средняя доза для взрослых - 150 тыс.ЕД/сут.; при полной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы - 400 тыс.ЕД/сут., что соответствует суточной потребности взрослого человека в липазе. Максимальная суточная доза - 15-20 тыс.ЕД/кг. Продолжительность лечения может варьировать от нескольких дней (при нарушении пищеварения, погрешностей в диете) до нескольких месяцев и даже лет (при необходимости постоянной заместительной терапии). Следует отметить, что при длительном применении одновременно назначают препараты Fe.

Высокая клиническая эффективность препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н была подтверждена в одном из клинических исследований у больных с хроническим панкреатитом [2]. В исследование было включено 50 больных с хроническим панкреатитом обоего пола. Препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н назначался пациентам с продолжительностью заболевания от 2 до 30 лет и длительностью клинических проявлений к моменту обращения от 3 до 12 мес. Применялась стандартная схема терапии: по 1 таблетке 4 раза в сутки во время еды. Через 10 и 20 дней после начала лечения исследовалась динамика таких симптомов, как боль в животе, число областей, в которых ощущалась боль, вздутие живота и болезненость при пальпации, тошнота, отрыжка, диарея. Оценка субьективных показателей проводилась по 5 балльной шкале: 0 - отсутствие симптома, 1 балл - слабая степень его выраженности, 2 балла - умеренная выраженность, 3 балла - сильная выраженность, 4 балла - очень сильная выраженность. Также сравнивались трофологические и основные лабораторные показатели. До начала лечения препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н все пациенты жаловались на боли в верхних отделах живота: у 65% они были умеренно выраженные, у 21% - сильные и у 10% - слабые. Через 10 дней от начала терапии препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н была отмечена положительная динамика в выраженности данного симптома у больных хроническим панкреатитом - умеренно выраженные боли беспокоили всего 20% больных, слабые - 68% и у 11% пациентов боль отсутствовала. Спустя 3 нед. у 70% пациентов наблюдалось стихание боли, слабые боли продолжали беспокоить всего 28% больных. Также у пациентов с хроническим панкреатитом на фоне приема препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н оценивалась динамика выраженности болезненности при пальпации в животе. До начала терапии умеренная болезненность в животе при пальпации отмечалась у 42% пациентов, слабая - у 38% и выраженная - у 15%. Через 10 дней терапии препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н слабая болезненность наблюдалась у 64% больных, умеренная - у 18 и у 19% - болезненность отсутствовала. На 21-й день от начала терапии у 79% пациентов болезненность в животе при пальпации не определялась, слабая болезненность была у 19%, умеренно выраженная - у 2%. Таким образом, в целом на фоне лечения препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н отмечалось убедительное снижение выраженности симптомов абдоминальной боли и болезненности живота при пальпации. Также у пациентов с хроническим панкреатитом оценивалась выраженность симптома тошноты до и во время терапии препаратом. До начала лечения 40% пациентов жаловались на слабую тошноту, 24% - на умеренно выраженную и 8% - на сильную тошноту. На фоне терапии препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н количество больных, которые предъявляли жалобы на тошноту, значительно уменьшилось - через 10 дней слабая тошнота сохранялась у 38% больных, умеренно выраженная - у 5% и у 60% симптом отсутствовал. Спустя 21 день терапии препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н практически у всех больных тошнота прекратилась. Особого внимания заслуживает выраженное влияние препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н на динамику выраженности вздутия живота и диарею у больных хроническим панкреатитом. До начала терапии все больные жаловались на вздутие живота, из них 55% - на умеренное и 38% - на сильное. Уже на 10-й день лечения препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н в стандартной дозировке клиническая картина изменилась: слабое вздутие отмечали 60% пациентов, умеренное - 36%. Через 21 день слабое вздутие сохранялось примерно у половины больных, у 42% симптом не выявлялся. Почти у половины больных при поступлении отмечалась выраженная диарея. Спустя 10 дней терапии препаратом ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н в 75% случаев диарея была купирована, а на 21-й день лечения у 100% больных нормализовался стул. В целом на фоне приема препарата практически все клинические симптомы были купированы. Проводилось также сравнение таких лабораторных показателей, как амилаза крови и мочи. Средний уровень амилазы крови исходно составил 95 ед./л, после лечения он снизился до 80 ед./л, что может быть связано со снижением секреции поджелудочной железы. Исследование среднего уровня амилазы мочи до и после терапии также свидетельствует о подавлении внешнесекреторной активности. Следует отметить, что препарат ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н хорошо зарекомендовал себя при лечении пациентов с циррозом печени [3].

Таким образом, на основании представленных данных ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н можно считать высокоэффективным полиферментным препаратом для лечения экзокринной функции поджелудочной железы, отвечающим современным требованиям, предъявляемым к панкреатическим ферментам. Терапия ПАНЗИНОРМОМ® ФОРТЕ-Н позволяет достичь клинического улучшения, что подтверждается статистически достоверным уменьшением выраженности основных проявлений заболевания; на фоне терапии у большинства пациентов удалось улучшить качество жизни. Кроме того, ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н удобен в применении, отличается низкой частотой побочных эффектов, что делает возможным его широкое применение в клинической практике.Также важным звеном в лечении пациентов с хроническим панкреатитом является назначение блокаторов гистамина-2 или ингибиторов протонной помпы (препаратов, которые уменьшают или предупреждают продукцию соляной кислоты в желудке). Данные препараты могут приниматься вместе с панкреатическими энзимами. Если данное лечение оказывается неэффективным, необходимо вместе с пациентом пересмотреть пищевой рацион и уменьшить содержание жира в пище. Также рекомендовано назначение жирорастворимых витаминов (A, D, E и K).

Правильно назначенное лечение препаратами поджелудочной железы с целью проведения заместительной ферментной терапии при ее недостаточности приводит к улучшению общего состояния пациентов, прибавке в весе, снижению выраженности симптома абдоминальной боли, кишечных симптомов; происходит нормализация показателей копрограммы, улучшается общее самочувствие пациента. Назначение препарата ПАНЗИНОРМ® ФОРТЕ-Н является клинически и патофизиологически обоснованным у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы с целью заместительной ферментной терапии под контролем динамики общего состояния пациентов, данных объективного обследования, показателей копрограммы.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Султанов В.К. Пропедевтика внутренних болезней. Питер, Санкт-петербург, 2000.
2. Буклис Э.Р., Ивашкин В.Т. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия //Российский журнал гастроэнтрологии, гепатологии, колопроктологии, том XVI, №6 2006
3. Буклис Э.Р., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Цирроз печени: механизмы метаболических нарушений и недостаточности пищеварения, заместительная ферментная терапия. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 3, 2007.
4. Darwin L. Conwell; Peter A. Banks, "Chronic Pancreatitis", «Current Opinion in Gastroenterology", Volume 24, Number 5, September 2008, http://www.medscape.com
5. Milnerowicz H., Sliwinska-Mosson M., Rabczynski J. et al. Dysfunction of the pancreas in healthy smoking persons and patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 34:46-54.
6. Talamini G., Bassi C.l., Falconi M. et al. Smoking cessation at the clinical onset of chronic pancreatitis and risk of pancreatic calcifications. Pancreas 2007; 35:320-326.
7. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic pancreatitis. //American Family Physician, №11 том 76, декабрь 2007.
8. Hartmann D., Felix K., Ehmann M. et al. Protein expression profiling reveals distinctive changes in serum proteins associated with chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 35:334-342.
9. Chen R., Brentnall T.A., Pan S. et al. Quantitative proteomics analysis reveals that proteins differentially expressed in chronic pancreatitis are also frequently involved in pancreatic cancer. Mol Cell Proteomics 2007; 6:1331-1342.
10. Omary M.B., Lugea A., Lowe A.W. et al. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases. J Clin Invest 2007; 117:50-59.
11. Hu R., Wang Y.L., Edderkaoui M. et al. Ethanol augments PDGF-induced NADPH oxidase activity and proliferation in rat pancreatic stellate cells. Pancreatology 2007; 7:332-340.
12. Tasci I., Deveci S., Isik A.T. et al. Allopurinol in rat chronic pancreatitis. Pancreas 2007; 35:366-371.
13. Richmann M., Vaquero E.C., Malagelada J.R. et al. Tocotrienols induce apoptosis and autophagy in rat pancreatic stellate cells through the mitochondrial death pathway. Gastroenterology 2007; 132:2518-2532.
14. Sandhu B.S., Hackworth W.A., Stevens S. et al. Recurrent flares of pancreatitis predict development of exocrine insufficiency in chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Heptol 2007; 5:1085-1091.
15. Dimcevski G., Sami S.A.K., Funch-Jensen P. et al. Pain in chronic pancreatitis: the role of reorganization in the central nervous system. Gastroenterology 2007; 132:1546-1556.
16. FDA "Guidance for Industry. Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products -Submitting New Drug Applications", U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2006, www.fda.gov.
17. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Apr 15;21 (8):993-1000.