Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии

Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Казарина А.В., Маматходжаев Р.Х., Похальская О.Ю., Григорьева Ю.В., Каграманова А.В., Попова Е.В., Гиоева И.З., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С.

Микрофлора пищеварительного тракта представляет собой сложную экологическую систему, включающую наряду с кишечными бактериями слизистые оболочки хозяина, компоненты пищи, вирусы, грибы. Основная масса нормальных кишечных бактерий фиксирована к специфическим рецепторам энтероцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, образуя микроколонии (мукозная, пристеночная микрофлора), и лишь незначительная ее часть находится в свободном состоянии в просвете кишки (внутрипросветная микрофлора). Кишечная микрофлора подразделяется на облигатную (синонимы: главная, резидентная, индигенная, аутохтонная), факультативную (сапрофитная и условно-патогенная) и транзиторную (случайная). В состав облигатной микрофлоры входят анаэробы: бифидобактерии, пропионобактерии, пептострептококки и аэробы (лактобактерии, энтерококки и эшерихии). Факультативная микрофлора представлена сапрофитами (бактериоиды, пептококки, стафилококки, стрептококки, бациллы, дрожжевые грибы) и аэробными и анаэробными бациллами. К условно патогенным энтеробактериям относятся представители семейства кишечных бактерий: клебсиеллы, протеи, цитробактеры, энтеробактеры и др.

По характеру метаболизма кишечная микрофлора подразделяется на две группы: протеолитические и амилолитические бактерии. Протеолитические штаммы (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного субстрата продукты гидролиза белка и в качестве конечных метаболитов своей жизнедеятельности образуют токсичные вещества (аммиак, ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды и др.), вызывают гнилостные процессы, способствуя развитию воспаления, диареи, неоплазий. Большинство протеолитических микроорганизмов являются условно-патогенными. Амилолитические бактерии (бифидобактерии, лактобактерии и др.), составляющие основную массу микробных клеток толстой кишки, использует в своей жизнедеятельности пищевые углеводные субстраты и полисахариды кишечной слизи. Метаболические функции, выполняемые амилолитическими микробами, являются полезными для организма хозяина; они поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры.

Состав микрофлоры каждого биотопа пищеварительного тракта различается, но остается постоянным, что связано со способностью бактерий фиксироваться к строго определенным рецепторам эпителиальных клеток слизистой оболочки. В слизистой оболочке тонкой кишки имеются рецепторы для адгезии преимущественно аэробной флоры, в то же время в толстой кишке преобладают рецепторы для фиксации анаэробных штаммов [1,2]. В двенадцатиперстной, тощей и начальных отделах подвздошной кишки общее число бактерий составляет 103-104 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 г содержимого. Важно отметить, что в данном биотопе практически отсутствуют облигатно анаэробные бактерии, а также представители семейства энтеробактерий и в первую очередь - кишечная палочка. В тонкой кишке микроорганизмы локализуются преимущественно пристеночно. В дистальных отделах тонкой кишки концентрация микроорганизмов возрастает и составляет 105-109 КОЕ в 1 г кишечного содержимого и к описанным выше обитателям присоединяются облигатно анаэробные бактерии (бактероиды, бифидобактерии и др.).

Толстая кишка является основным местом обитания нормальной кишечной флоры. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет около 1,5 кг, что соответствует 1011-12 КОЕ/г кишечного содержимого и приблизительно 1/3 сухой массы фекалий [2]. Именно толстая кишка в силу такой высокой микробной контаминации несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами [3]. В данном биотопе обнаруживаются бактероиды в количестве 1010-1012, бифидобактерии - в 108-1010, энтерококки и клостридии - 107-108, лактобациллы - в 106-109, кишечные палочки - в 106-108, стрептококки и кандиды - в 104-105, стафилококки - в 102-104 КОЕ/1 г и ряд других бактерий [4].

Стабильность состава кишечной микрофлоры у здорового человека поддерживается с участием ряда механизмов. К ведущим факторам хозяина, лимитирующим бактериальный рост в тонкой кишке, относятся соляная кислота и кишечная моторика. На состав кишечной микрофлоры определенное влияние оказывают целостность слизистой оболочки кишечника, секреция слизи, пищеварительных ферментов, иммуноглобулинов, особенно секреторного IgА, объем десквамированного кишечного эпителия, а также компоненты пищи. К факторам бактерий, поддерживающим их нормальный состав в кишке, относятся: конкуренция за использование питательных веществ; изменение внутрипросветного уровня рН; продукция токсичных метаболитов, энзимов, антибиотиков типа "колицинов", утилизация кислорода аэробами [2].

Нормальные кишечные бактерии не проникают во внутреннюю среду организма благодаря существованию барьерной функции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Кишечная цитопротекция включает преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный защитный слизистый барьер. Основными компонентами преэпителиального защитного барьера являются: слизь; иммуноглобулины А1 и А2, связанные с гликопротеинами слизи; гликокаликс с его нормальными реологическими параметрами, обеспечивающими резистентность эпителия к бактериальным и химическим агентам и ряд низкомолекулярных кишечных метаболитов, с которыми связана колонизационная резистентность слизистой оболочки в отношении условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Эпителиальный (внутренний) защитный барьер включает апикальные клеточные мембраны и тесные межклеточные соединения, блокирующие пассаж в клетку макромолекул и препятствующие их межклеточному проникновению. В состав постэпителиального барьера входит кровоток, обеспечивающий фагоцитоз, гуморальные иммунные реакции и другие механизмы защиты, а также функционирование преэпителиального и эпителиального барьеров. Большую защитную роль выполняет кишечная лимфатическая система, включающая внутриэпителиальные Т-лимфоциты, Пейеровы (Peyer) бляшки и собственную пластинку (Lamina propria) слизистой оболочки кишки, а также ряд регуляторных субстанций (простагландины, энкефалины, факторы роста, секретин, сульфидрилы и др.), которые усиливают защитные функции слизистого барьера [5].

Нормальная кишечная микрофлора выполняет ряд важных функций в организме человека. Ведущая роль нормальных кишечных бактерий сводится к защите организма от колонизации условно-патогенными и патогенными бактериями и предупреждению избыточного бактериального роста в кишке. Кишечная микрофлора синтезирует витамины (В1, В2, В6, К, фолиевую, никотиновую кислоту и др.); способствует активации иммунных реакций, создавая иммунологическую резистентность. Кишечные бактерии участвуют в процессах пищеварения (в первую очередь в гидролизе клетчатки). Компоненты пищи расщепляются широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пептидаз до олигомеров глюкозы и аминокислот. Последние, в свою очередь, ферментируются до короткоцепочечных жирных кислот, водорода, углекислого газа и других компонентов. Продукты бактериального гидролиза пищи и жизнедеятельности бактерий оказывают различное влияние на функции кишки, главным образом нарушая моторику и всасывание жидкости в просвете кишки. Бактериальная продукция D-лактата может приводить к накоплению в крови D-молочной кислоты, вызывающей развитие состояния, напоминающего алкогольную интоксикацию. Продукты микробного гидролиза белка аммиак, амины, индол, скатол усиливают эндогенную интоксикацию. В то же время органические кислоты, всасываясь в толстой кишке, увеличивают энергетический потенциал макроорганизма. Микрофлора разрушает пищеварительные ферменты, различные стеролы и стероиды, включая холестерин, деконъюгированные желчные кислоты, андрогены и эстрогены. Учиты­вая, что три последних вещества включаются в энтерогепатическую циркуляцию, разрушение их микрофлорой приводит к уменьшению в крови андрогенов и эстрогенов и повышению уровня холестерина [2,6].

Причины нарушения кишечного биоценоза разнообразны. Основными из них являются болезни желудочно-кишечного тракта, неполноценные диеты, перенесенные острые кишечные инфекции, лекарства, включая антибиотики, которые нарушают иммунный статус кишки и ее моторику.

Термин "дисбактериозиоз кишечника" включает: 1) изменение количественного и качественного состава микрофлоры в различных биотопах (тонкая и толстая кишка); 2) появление факультативных (условно-патогенных) штаммов, не входящих в состав резидентной микрофлоры: Proteus, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, E.coli с ферментативной недостаточностью, гемолизирующими свойствами, Pseudomonas и др. Следует отметить, что дисбактериоз кишечника (синонимы: избыточный бактериальный рост в кишечнике, дисбиоз кишечника и др.) не является самостоятельным заболеванием, но сопровождается развитием ряда симптомов и синдромов, которые вносят свою лепту в клиническую картину болезней органов пищеварения и других органов [1].

Клинические проявления кишечного дисбиоза включают местные (кишечные) симптомы и синдромы, а также системные нарушения, обусловленные транслокацией кишечной микрофлоры и ее токсинов во внутреннюю среду макроорганизма, нарушением процессов всасывания, иммунологическими нарушениями и др. Формирование кишечных проявлений синдрома избыточного бактериального роста обусловлено двумя основными механизмами. Первый из них обусловлен продукцией органических кислот, которые повышают осмолярность кишечного содержимого и снижают внутрипросветный уровень рН, что приводит к задержке жидкости в просвете кишки. С данными нарушениями связано появление следующих клинических симптомов: боли в животе, метеоризм, осмотическая диарея, которая уменьшается или купируется после 24- или 48-часового голодания, потеря массы тела. Второй фактор - бактериальная деконъюгация желчных и гидроксилирование жирных кислот, которые стимулируют интестинальную секреции воды и электролитов, вызывают химические повреждения слизистой оболочки. При этом развиваются секреторная диарея, которая не купируется после 24-часового голодания, и воспалительные процессы и эрозии в слизистой оболочке. Оба вышеуказанных механизма приводят к снижению содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов за счет падения внутрикишечного уровня рН, разрушения ферментов бактериями, снижения их концентрации в результате разведения кишечного содержимого и структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов. Клинически данные нарушения ле­жат в основе развития дисахаридазной (лактазной) недостаточности, а также бродильной и/или гнилостной диспепсии. Нарушения кишечной микрофлоры, как правило, ассоциируются с наличием раздражающих субстанций в кишке и моторными расстройствами, основными из которых являются: гипермоторная дискинезия с наличием поносов; гипомоторная дискинезия с наличием безболевых запоров; гипомоторная дискинезия с эпизодами интестинальной псевдообструкции (интенсивные боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм); спастическая дискинезия толстой кишки с развитием запоров с бобовидным калом и болями в животе. В результате формируются клинические симптомокомплексы, подобные синдрому раздраженного кишечника [7]. Кроме того, наличие условно-патогенной микрофлоры может приводить к развитию воспалительных процессов в тонкой и толстой кишке.

К факторам риска развития системных поражений при дисбиозе, приводящим к повреждению кишечного барьера и транслокации кишечной микрофлоры, относятся: присутствие условно-патогенных микроорганизмов и их токсинов; прием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, цитостатиков, нарушающих основные механизмы преэпителиальной защиты и снижающих иммунологическое звено защитного барьера; нарушение кровотока (абдоминальная ишемия, портальная гипертензия), нарушения целостности эпителия слизистой оболочки кишечника и др. Основными органами-мишенями, которые вовлекаются в патологический процесс при транслокации кишечных бактерий, являются лимфатические узлы с развитием мезаденитов; мочевыводящая система с наличием бактериурии, острых и хронических пиелонефритов, мочекаменной болезни; печень и билиарная система, в которых могут формироваться неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, неспецифический реактивный гепатит, внутрипеченочный холестаз, печеночно-клеточная дисфункция, воспалительные процессы внепеченочного билиарного тракта. Большое значение придается циркуляции в крови и накоплению в тканях бактериальных токсинов с активацией гуморальных иммунных реакций и формированием перекрестной иммунологической реактивности с развитием полиартралгий, реже реактивных артритов, миалгий, аллергических дерматозов, пищевой псевдоаллергии. Определенная роль в формировании клиники дисбиоза кишечника отводится развитию полигиповитаминозов и нарушению обмена макро- и микроэлементов.

Диагностика дисбактериоза кишечника включает:

• бактериологическое исследование содержимого тонкой кишки, желчи;
• анализ кала на дисбактериоз - изменения микробного состава толстой кишки;
• водородный дыхательный тест с глюкозой или лактулозой или дыхательные тесты с углеродными метками (С14 холеглицин, С14 ксилоза);
• эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию с бактериологическим исследованием биоптатов из двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки (мукозная флора);
• оценку эффективности кишечных антисептиков. Положительный эффект от антибактериальной терапии - простой и высокоспецифичный тест;
• копрологическое исследование (косвенно).

Для установления этиологии дисбиоза кишечника необходимо исследование желудочно-кишечного тракта, включая, в частности, эндоскопическое с биопсией из слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (по показаниям), рентгенологическое - в первую очередь для изучения характера моторных нарушений пищеварительного тракта. Определенное значение имеет анализ копрограммы после предварительной пищевой нагрузки больного, по результатам которой определяется тип диспепсии, а также выявляются косвенные признаки дисбиоза толстой кишки (наличие перевариваемой клетчатки, йодофильной микрофлоры, внеклеточного крахмала). Наиболее частыми бактериологическими признаками дисбиоза толстой кишки являются снижение или отсутствие основных бактериальных симбионтов - бифидобактерий и молочнокислых палочек, энтерококков, стафилококков, дрожжеподобных грибов, появление условно патогенных штаммов. Одним из направлений в диагностике избыточного бактериального роста является исследование экскреции с дыханием различных метаболитов, которые продуцируются с участием кишечных бактерий, например, дыхательный тест с С14 холеглицином, Д-ксилозой или лактулозой с определением в выдыхаемом воздухе водорода. Кроме того, в настоящее время внедряются в практику химические методы, позволяющие определять виды аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах с использованием газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Принципы лечения больных с синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике включают: 1) лечение основного заболевания (этиологическое лечение); 2) восстановление нормального состава кишечных бактерий, 3) восстановление процессов пищеварения и всасывания. Одной из главных задач те­рапии дисбиоза кишечника является создание условий для роста и функционирования нормальной микрофлоры. С этой целью назначается диета с учетом типа диспепсии, моторных нарушений кишечника и основного заболевания. При бродильной диспепсии на 7-10 дней необходимо ограничить употребление овощей, фруктов, растительной клетчатки (особенно бобовые), пресного молока. При гнилостной диспепсии на период обострения рекомендуется питание с преобладанием овощей и фруктов в кулинарной обработке.

В нормализации кишечной микрофлоры важное место принадлежит пробиотикам - препаратам, содержащим нормальные кишечные бактерии [1,3,8]. Однако в ряде случаев требуется предшествующий прием антибактериальных средств (кишечных антисептиков), показаниями для назначения которых являются: а) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, б) транслокация кишечных бактерий за пределы кишки, в) воспалительные процессы в кишечнике, г) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике, д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации кишечника [1]. Подход к назначению антибактериальных средств в основном эмпирический, и в то же время необходимо учитывать, что при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке и при транслокации бактерий за пределы кишечника приоритетными являются всасывающиеся, а при нарушении микрофлоры толстой кишки - невсасывающиеся препараты.

Антибиотики для деконтаминации кишечника используются редко, преимущественно при патологии тонкой кишки и при транслокации кишечных бактерий с развитием воспалительных процессов в других органах.

Все антибактериальные средства назначаются внутрь. Продолжительность приема препарата - 5-7 дней. Возможно проведение 2 или 3 курсов антибактериальной терапии с последующим назначением пробиотиков. Одновременно назначаются кишечные адсорбенты (буферные антациды, белая глина и др.), ферменты, препараты, нормализующие моторику кишечника, парентерально - витаминотерапия (группа В).

В комплекс лечения дисбактериоза кишечника обязательно входят пробиотики, которые подразделяются на монокомпонентные (содержащие бифидо-, лакто- или колибактерии), поликомпонентные, содержащие более одного вида флоры в одном препарате, и комбинированные (синбиотики), в состав которых входят также пребиотики и другие биокомпоненты (факторы роста, размножения, питания, адгезии и т.д.).

Пробиотики оказывают прямой антагонистический эффект в отношении условно-патогенных бактерий, повышают колонизационную резистентность слизистых оболочек, способствуют регенерации, росту кишечного эпителия и нормализации функций слизистой оболочки кишечника. Важным механизмом действия пробиотиков является стимуляция иммунного ответа, которая реализуется через так называемый "хоминг-эффект", в результате которого в слизистых оболочках организма, включая желудочно-кишечный тракт, увеличивается количество плазматических клеток, синтезирующих секреторный IgA [4]. Кроме того, пробиотики необходимо рассматривать как компоненты полноценного функционального питания здорового человека, которые оказывают оздоравливающие эффекты на хозяина [9].

Препараты, содержащие бифидобактерии, предпочтительно использовать при нарушениях микробного состава толстой, а аэробные штаммы - тонкой кишки. В то же время комбинированные препараты имеют преимущество в восстановлении микробного биоценоза всех отделов кишечника. Любой пробиотик назначается, как правило, 2-3 раза в сутки в течение не менее 2 недель со строгим соблюдением прилагаемой инструкции по его приему. Одним из комбинированных препаратов, содержащих аэробные и анаэробные штаммы пробиотических бактерий, является Линекс. Результаты клинических исследований показали, что препарат Линекс отвечает основным требованиям, предъявляемым к пробиотикам, которые должны иметь натуральное происхождение, способны адгезироваться к слизистой оболочке и колонизировать кишку, обладать антагонизмом к патогенным бактериям, иметь клинически подтвержденный эффект и быть безопасным при использовании [3,10]. Линекс обладает рядом преимуществ, выделяющих его из группы пробиотиков, а именно: препарат содержит полноценный комплекс бактерий - представителей естественной микрофлоры всех отделов кишечника. Одна капсула содержит не менее чем 1,2*107 живых лиофилизированных лактобактерий (Lactobacillus acidophilus), бифидобактерий (Bifidobacterium infantis) и энтерококков (Enterococcus faecium). Так как входящие в состав препарата лактобактерии и энтерококки адгезируются и колонизируют преимущественно тонкую, а бифидобактерии - толстую кишку, Линекс может быть использован для восстановления микробного состава во всех отделах кишечника. Входящие в состав Линекса бифидобактерии, лактобациллы и молочнокислый энтерококк поддерживают и регулируют физиологическое равновесие кишечной микрофлоры, создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В1, В2, РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В6, В12 и биотине, улучшают всасывание железа, кальция, витамина D, участвуют в метаболизме желчных кислот. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (в т.ч. при лактазной недостаточности у детей). При этом невсосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению анаэробами и всасыванию в толстой кишке. Бактерии, входящие в состав препарата, улучшают переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфотаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока). Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков и химиотерапевтических средств, что позволяет в ряде случаев назначать препарат одновременно с антибиотиками с целью предотвращения развития у ряда больных антибиотико-ассоциированной диареи и дисбиоза кишечника при длительном применении антибактериальных препаратов [11]. Линекс выпускается в капсулах и удобен в применении. У взрослых препарат назначается по 2 капсулы 3 раза в сутки (запивается небольшим количеством жидкости).

Назначение пробиотиков, включая Линекс, показано при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в патогенезе которых значима роль нарушения микрофлоры кишечника: дивертикулярная болезнь, хронический панкреатит, Нelicobacter рylori-инфекция, алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, цирроз печени, печеночная энцефалопатия любого генеза, синдром раздраженного кишечника, особенно постинфекционный, язвенный колит, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника, антибиотико-ассоциированные диареи, мукозиты, обусловленные химиотерапией и лучевой терапией. Кроме того, пробиотики целесообразно использовать при заболеваниях других органов и систем, требующих применения детоксикационной и антибактериальной терапии, а также иммунологической коррекции (аллергические процессы, гиперлипидемия, хирургическая патология, частые простудные заболевания, заболевания легких и др.).

К пребиотикам относятся, например, лактулоза, пищевые волокна. Лактулоза назначается больным с запорами по 15-30 мл и при нормальном стуле - по 5-10 мл 1 раз в сутки. Пребиотики целесообразно использовать одновременно с кишечными антисептиками и пробиотиками.

Примерная схема терапии дисбиотических нарушений при наличии показаний для проведения антибактериальной терапии:

• Лечение основного заболевания
• Рифаксимин 0,2-0,4 г (1-2 табл.) - 2 раза в сутки 5-7 дней или эрсефурил 200 мг 3 раза в сутки, или ципрофлокацин 500 мг 2 раза в сутки и др.
• По окончании антибактериальной терапии назначается пробиотик, например, Линекс - 2 капсулы 3 раза в сутки минимум на 2 недели.
• Одновременно с первого дня лечения по показаниям назначаются: пребиотик, ферментные препараты без желчных кислот, кишечные адсорбенты, препараты, нормализующие моторику кишечника, витамины В1, В2, В6, РР и др. - парентерально.

Профилактика дисбиоза (первичная, вторичная) - определяется рациональным питанием, ранним выявлением и адекватным лечением болезней вообще и заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности.

Литература
1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. М., 2000. 15 с.
2. Gibson G.R., Macbarlane G.T. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiolody and pathology. Boca Ratoh: CRC Press. - 1995. - 250 Р.
3. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты.// Consilium medicum. 2005. Выпуск № 1. С. 9-13.
4. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П., Мацулевич Т.В., Пожалостина Л.В. Дисбиозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М. 1999. 44 с.
5. Rose S. Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. Fence Greek Publishing, LLC, Madison. 1998. 475 p.
6. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание // Микрофлора человека и животных и ее функции. - Т. 1. - М.: Грантъ, 1998.
7. Yakovenko E., Grigoriev P., Tcherenchimediins at all. Is irritable bowel syndrome (IBS) related to altered gut flora? // Gut.-1997. Vol.41, suppl.3.-P.A.-123.
8. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. Схемы профилактики и коррекции нарушений баланса кишечной микрофлоры при проведении антибиотикотерапии. Применение пробиотических препаратов. //Consilium medicum. 2002. № 11. С. 6-7.
9. Bouvier M. et al. Effects of consumption of a milk fermented by the probiotic Bifidobacterium animalis DN 173 010 on colonic transit time in healthy humans // Bioscience and Microflora. - 2001. - Vol 20 (2). - P. 43-48.
10. Шостакович Корецкая Л.Р., Кривуша Е.Л.,Чергинец А.В. Тактический подход к коррекции дисбиоза кишечника у детей пробиотическими препаратами. Опыт применения препарата Линекс. //Украинский медицинский журнал.1999.№ 2. С. 61-64.
11. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. //Фарматека. 2007. № 6. С.16-23.