Невсасывающиеся антибиотики в терапии острых кишечных инфекций

Захаренко С.М.

По мнению Линн В. Макфарлэнд, острая диарея - это лучший универсальный механизм защиты организма человека. Залог успеха в лечении диарейного забо­левания - правильно проведенная дифференциальная диагностика. Факторами, ведущими к развитию диареи, являются:

• инфекционные агенты (протозойные, бактериальные, вирусные);
• "неинфекционные" заболевания желудочно-кишечного тракта (хронические заболевания органов пищеварения: гастрит, колит, энтерит, панкреатит, гепатит и т.д.);
• погрешности питания (обилие грубой растительной пищи);
• аллергические реакции на пищевые продукты;
• авитаминоз (К, F, В2 (рибофлавина) и др.);
• острые отравления (например, ртутью или мышьяком);
• побочное действие лекарственных препаратов;
• нейрогенные причины (неврозы, волнение, страх);
• диарея в ОРИТ, диарея марафонцев и др.

Выделение в отдельную группу инфекционных диарей имеет принципиально важное значение как с точки зрения эпидемиологической опасности этих пациентов, так и выбора тактики терапии (прежде всего определения необходимости использования группы этиотропных препаратов, характеризующейся чрезвычайной разнообразностью).

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), термин "острые кишечные инфекции"; (ОКИ) объединяет более 30 заболеваний бактериальной, вирусной или протозойной этиологии. По данным ВОЗ, в 2005 г. на Земле от острых кишечных инфекций погибли около 1,5 млн человек [Buzby J.C., Roberts T. 2009]. При этом около 70% диарейных заболеваний связано с употреблением недоброкачественных продуктов. По оценке Canadian Food Inspection Agency (2007), в Канаде ежегодное число таких инфекционных заболеваний достигает 11-13 млн случаев, в США по данным CDC (2005) - 76 млн случаев, во Франции - 750 000 и Великобритании - около 2 млн случаев.

В Российской Федерации число официально регистрируемых ОКИ продолжает снижаться. Так, например, если, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора, в Российской Федерации в 1991-1996 гг. ежегодно регистрировалось около 1 млн заболеваний кишечными инфекциями [Беляева Е.Н., Подунова Л.Г., Тяспо А.С. и др., 1996; Черкасский Б.Л., 1997], то, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, за 11 мес. 2008 г. на территории Российской Федерации было зарегистрировано 63 случая брюшного тифа, 48 060 случаев других сальмонеллезных инфекций, 24 334 случая бактериальной дизентерии (шигеллез), 3524 случая псевдотуберкулеза, 170 545 случаев острых кишечных инфекций, вызванных установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевых токсикоинфекций установленной этиологии, 441 805 случаев ОКИ, вызванных неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии, т.е. всего около 700 тыс. случаев.

Одна из причин актуальности ОКИ - это развивающийся через 3-6 мес. после эпизода диареи постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИСРК). По данным зарубежных исследователей - у 24-32% пациентов через 3 мес. после кишечной инфекции формируется СРК-подобный синдром [McKendrick M.W., Read N.W., 1994; Neal K.R., Hebden J., Spiller R., 1997]. Вероятность развития ПИСРК после острого инфекционного гастроэнтерита составляет 12%. По данным испанских авторов, заболеваемость СРК после бактериального гастроэнтерита (ГЭ) составила 98,2 на 10 000 человек в год, а в контрольной группе - 45,3 на 10 000 человек в год. Скорректированный относительный риск СРК после бактериального ГЭ, составил 2,2 (95%, доверительный интервал 1,5-2,9) по отношению к контрольной группе [Tö̈rnblom H. et al., 2007]. По данным анализа последствий вспышки кишечной инфекции, вызванной контаминацией воды Escherichia coli и Campylobacter, в 2000 г. в городе Walkerton (Ontario, Canada) было установлено, что у 2069 жителей, не имевших в анамнезе хронических желудочно-кишечных заболеваний и не перенесших острый гастроэнтерит в 2000 г., частота выявления ПИ-СРК спустя 2 года составила 10,1%, в то время как среди жителей, перенесших заболевание в 2000 г., - 36,2% [Marshall J.K., 2009]. Мета-анализ девяти исследований, посвященных ПИСРК, показал, что относительный риск формирования СРК после энтерита составляет 5,86 (95%, доверительный интервал 3,60-9,54). Факторы риска включают женский пол, младший возраст, более тяжелую острую тонкокишечную инфекцию и сопутствующие психопатологические состояния.

В качестве еще одной причины повышенного внимания к проблеме ОКИ можно назвать значимое увеличение частоты летальных исходов в течение года после эпизода диареи - 2,2% в сравнении с 0,7% у пациентов, которые не переносили кишечных заболеваний в предшествующий исследованию год [Reuters Health, 15 февраля 2003]. Аналогичных данных по Российской Федерации нет.

Инфекционные диареи принято делить на две отличающиеся между собой как по характеру течения заболевания, так и по этиологии группы.

• Диарея резидентов:
  • внебольничная диарея;
  • нозокомиальная диарея;
  • антибиотико-ассоциированная;
  • CD-инфекция и т.д.
• Диарея нерезидентов:
  • диарея путешественников.

В большинстве отечественных публикаций можно встретить фразу, похожую на: "В нашей стране заболевание чаще всего бывает вызвано такими микроорганизмами, как шигеллы, сальмонеллы и кампилобактеры, а помимо того патогенными видами кишечной палочки (эшерихии)". Вместе с тем, более правильным было бы утверждение, что наиболее известными возбудителями кишечных инфекций в нашей стране являются шигеллы, сальмонеллы и т.д. А истинная распространенность этих инфекций до настоящего времени остается неуточненной. Например, только в одном районе Санкт-Петербурга в 2007 г. было выделено 69 шигелл и 21 сальмонелла, в то время как за этот же период времени были выделены 993 атипичных кишечных палочки (уропатогенные эшерихии, ЭПКП, ЭИКП ЭТКП). В 2008 г. в той же лаборатории на 23 шигеллы и 97 сальмонелл пришлось 1312 патогенных эшерихии.

По мнению Е.И. Вовк и соавт. (2002), тот факт, что 70% случаев ОКИ приходится на заболевания с неустановленным возбудителем, можно считать следствием общепринятого для ОКИ "синдромального" принципа формирования диагноза, который полностью оправдывает себя при заболеваниях, не носящих эпидемического характера. Кроме того, по мнению авторов, при спорадических ОКИ (а их большинство) сходство клинической картины и течения заболеваний различной этиологии позволяет не тратить время на точное определение возбудителя, поскольку это существенно не влияет на выбор стратегии и тактики лечения. При эпидемических ОКИ как можно более раннее выделение и идентификация возбудителя болезни, напротив, становятся важнейшей задачей, требующей, к сожалению, значительных затрат времени и наличия хорошо оснащенной лаборатории [Вовк Е.И., Машарова А.А., Верткин А.Л., 2002].

Таким образом, складывается впечатление, что для врача амбулаторного звена важность определения этиологии диареи имеет невысокое значение. В определенной степени эта точка зрения подтверждается большим числом ошибок при проведении лабораторной диагностики у таких пациентов. Типичными ошибками в таких случаях являются назначение микробиологических исследований испражнений после начала этиотропной терапии, редкое назначение (и невыполнение рекомендаций пациентом) копрограммы, однократное серологическое исследование крови, недостаточный объем регидратационной терапии, полипрагмазия и т.д.

Особую группу диарей представляют диареи путешественников. По данным US Census Bureau and World Tourism Organization (2008), при общем увеличении численности населения Земли с 1950 по 2007 г. в 2,6 раза число путешественников выросло в 35 раз. Федеральное агентство по туризму РФ сообщает о том, что в 2008 г. число россиян, выезжающих за границу, достигло 36 537 521 человек, что на 7% больше аналогичного показателя в 2007 г. В то же время в 2008 г. Россию посетили 23 676 140 иностранцев (рост 3% по сравнению с 2007 г.) [http://www.russiatourism.ru/section_23/section_ 485/]. В соответствии с классификацией CDC по частоте риска возникновения диарей путешественников выделяют три зоны:

• зона высокого риска (30-50%) - страны Латинской Америки, Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия;
• зоны относительно высокого риска (8-20%) - Испания, Португалия, Восточная Европа, Россия, Китай;
• зоны низкого риска (2-4%) - Северная Америка, Скандинавия, Австралия.

Ежегодно путешествуют около 50 млн американцев, из них 22-64% путешественников, возвращающихся из развивающихся стран мира, отмечают проблемы со здоровьем, а до 8% путешественников обращаются за медицинской помощью во время поездки или по возвращении домой [Barclay L., 2006]. Для европейцев наиболее опасными с точки зрения риска развития диареи являются поездки в тропики (относительный риск 33,9 по сравнению с США и Канадой - 5,8) [Sanders J.W. et al., 2008].

Если средний риск развития диареи путешественников для России принять за 14%, то ежегодно среди иностранных туристов вероятное число эпизодов диарейных инфекций может составлять 3 314 660 случаев. При вероятности обращения за медицинской помощью 8% предполагаемое число случаев, требующих оказания медицинской помощи, может достигать 265 173.

В соответствии с данными Федерального агентства по туризму РФ, расчетный относительный риск развития диареи путешественников (по числу туристов, посещающих страны разных зон риска) составляет в среднем 17,8%. Если исходить из этих данных, то потенциальное число эпизодов диарей может составлять 6 518 294 случаев, что при сохранении сопоставимой частоты обращения за медицинской помощью может дать около 260 732 случаев, требующих участия в лечении врача.

Таким образом, суммарно около 526 000 россиян и иностранных туристов ежегодно нуждаются в лечении диареи путешественников при участии врача, а общее число эпизодов диарей, связанных с туризмом, может достигать 9 832 954, что существенно превышает официально регистрируемое число заболеваний.

В этиологической структуре диарей путешественников преобладают энтеротоксигенные кишечные палочки (ЭТКП), их доля в разных регионах достигает 45-50% и даже 70%. Энтероаггрегативные кишечные палочки (ЭАгКП) являются причиной диарей путешественников в 15-35% случаев, а энтероинвазивные (ЭИКП) - в 1-10% случаев. Доля ротавирусных и норовирусных гатроэнтеритов может составлять от 10 до 40% (в среднем около 17%). Другие возбудители встречаются существенно реже или имеют значение для отдельных регионов [Gascon J., Vila J., Valls M.E. et al., 1993; Bartlett J.D., 2006; Calderwood S.B., Butterton J.R., 2008].

Анализ вероятной структуры острых кишечных диарейных инфекций, с которыми сталкиваются в повседневной деятельности не только инфекционисты, но и специалисты амбулаторного звена, показывает, что среди бактерий, выделяемых больными диарейными заболеваниями, как резидентов, так и нерезидентов, доминируют патогенные E. coli разных О-групп.

Для лечения кишечных инфекций доступны этиотропные средства с разными механизмами создания эффективной концентрации в желудочно-кишечном тракте. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком (ципрофлоксацин, фуразолидон, доксициклин или метронидазол), замедленной (хлортетрациклин и хлорамфеникол) или ограниченной абсорбции препаратов (ампициллин). Однако наибольшие концентрации легче всего создавать при использовании невсасывающихся в кишечнике препаратов.

Топические антимикробные препараты активно используются при заболеваниях глаз, в оториноларингологии, дерматологии, гинекологи и урологии. Есть опыт применения невсасывающихся антимикробных средств и для лечения кишечных инфекций. Но эти препараты по ряду объективных причин утратили свою значимость (неомицин, полимиксин М, например) или имеют ограниченные показания для применения (ванкомицин).

Какие требования предъявляются к антимикробному препарату, используемому для лечения кишечных инфекций? Прежде всего, действие на вероятных возбудителей и создание рабочей концентрации (больше МПК) прежде всего в кишечнике, локальность действия и минимальные нежелательные явления, минимальное лекарственное взаимодействие и низкая вероятность выработки резистентности. Именно с этих позиций в зарубежные рекомендации по лечению кишечных инфекций включены фторхинолоны (преимущественно ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин и азитромицин), цефалоспорины (преимущественно III поколения - цефтриаксон) и некоторые другие антибиотики.

Вместе с тем, в рекомендациях ВОЗ 2005 г. указаны антимикробные препараты, которые не рекомендованы к применению, например при дизентерии: ампициллин, хлорамфеникол, ко-тримоксазол, тетрациклины, нитрофураны, аминогликозиды цефалоспорины I и II поколения, амоксициллин и налидиксовая кислота. Между тем значительная часть указанных препаратов до настоящего времени применяется в России как в амбулаторной, так и госпитальной практике.

В 2008 г. арсенал современных невсасывающихся антимикробных препаратов пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для российских специалистов препарат группы рифамицинов - рифаксимин (Альфа Нормикс, Солвей Фарма). Соответствует ли этот препарат требованиям, которые обсуждались ранее?

Альфа Нормикс активен в отношении таких возбудителей кишечных инфекций, как Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia enterocolitica, Proteus spp., Vibrio cholerae, а также анаэробов - Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Bacteroides spp., Bacteroides fragilis и Helicobacter pylori. Анализ МПК рифаксимина (Альфа Нормикс) для 536 анаэробных условно патогенных микроорганизмов позволил установить, что в среднем для более чем 50% штаммов этот показатель составлял 0,25 мгк/мл, а для 90% штаммов не превышал 256 мкг/мл [Finegold S.M., Molitoris D., Väisänen M.-L., 2009]. В то же время, при назначении рифаксимина в суточной дозе до 1200 мг концентрация препарата в кале составляет 4000-8000 мкг/г, что существенно превышает МПК90 для типичных бактериальных энтеропатогенов. Принципиально важно, что рифаксимин выводится с калом в неизменном виде, сохраняя свою активность на протяжении всей кишечной трубки.

Альфа Нормикс (рифаксимин) практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что было подтверждено в экспериментальных исследованиях сначала на животных, а затем на здоровых добровольцах [Descombe J.J. и соавт., 1994; FDA, 2004], пациентах с язвенным колитом [Rizzello F.и соавт., 1998; Gionchetti P. И соавт., 1999], печеночной энцефалопатией (FDA, 2004), экспериментальном шигеллезе [Taylor D.N. и соавт., 2003; FDA, 2004] и др. Главным препятствием для абсорбции рифаксимина является наличие в его молекуле пиридоимидазо-группы, электрический заряд которой и ароматическое кольцо препятствуют прохождению через эпителиальный кишечный барьер. Установлено, что при оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми добровольцами концентрация препарата в крови была ниже минимального определяемого предела 2,5 нг/мл у каждого второго человека. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3-й и 9-й последовательных доз при экспериментальном шигеллезе составляли 0,81-3,4 нг/мл в первый день и 0,68-2,26 нг/мл на третий (менее 0,4% от принятой перорально дозы). При язвенном колите назначение рифаксимина в дозе 400 мг приводило к выделению с мочой около 0,009% полученной дозы, т.е. практически того же количества, что и у здоровых добровольцев.

В эксперименте на добровольцах назначение рифаксимина в суточной дозе до 2400 мг в течение 5 сут. случаи передозировки отмечены не были. Хорошая переносимость препарата отмечена в серии исследований по длительному лечению воспалительных заболеваний кишечника, когда препарат назначался на протяжении 3 мес. [Campieri M. et al., 2000] 16 недель [Shafran I., Johnson I., 2005]. В работе M. Pimentel и соавт. (2006) при сопоставлении частоты побочных эффектов при назначении рифаксимина и плацебо было установлено, что жалобы на появление запора встречались реже, а в отличии от плацебо головная боль, сыпь, метеоризм и повышении температуры тела не регистрировались вообще [Pimentel M. Et al. Ann Intern Med. 2006].

Низкие сывороточные концентрации рифаксимина обеспечивают минимальное влияние на механизмы метаболизма ксенобиотиков, не ведут к подавлению активности печеночные изоферментов цитохрома Р450 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 [http://www. fda.gov/cder/foi/label/2004/ 21361_xifaxan_lbl.pdf], снижают до минимума вероятность внекишечных лекарственных взаимодействий с другими лекарственными средствами. Для снижения вероятности взаимодействия с другими препаратами в кишечнике используют назначение с временным интервалом или в разное время по отношению к приему пищи.

Как и другие представители семейства рифамицина, рифаксимин является специфическим ингибитором РНК-синтетазы путем подавления b-подгруппы ДНК-зависимой РНК-полимеразы [Umezawa H. et. al., 1968; Dayan A.D. 1997] за счет нарушения обмена ионов магния [Artsimovitch I. et al., 2005]. Формирование резистентности к рифаксимину связано с хромосомными изменениями, что снижает вероятность формирования жизнеспособной популяции резистентных штаммов микроорганизмов и приводит к спонтанной их элиминации из кишечника в течение приблизительно 3 недель после завершения приема препарата [De Leo et al., 1986]. При этом частота подобных мутаций выше у грамположительных кокков, чем у грамотрицательных энтеробактерий, а в анаэробных условиях при создании концентраций равных 8МПК и выше частота появления штаммов с пониженной чувствительностью к рифаксимину существенно снижается [Marchese A. et al., 2000]. При культивировании в жидких питательных средах методом серийных разведений рифаксимина частота спонтанных мутаций не превышала для Гр(+) аэробных и анаэробных кокков 1×10-9-1,6×10-8, для аэробных и анаэробных Гр(-) бактерий - <1×10-9 - 1,7×10-7 и для C. difficile -<1×10-9, что сопоставимо с частотой выявления мутаций к ципрофлоксацину - 10-8 [Ruiz J. et al., 2008].

Однако обладает ли Альфа Нормикс (рифаксимин) сопоставимой с фторхинолонами и макролидами эффективностью при лечении диарей путешественников? Среднее время до последнего неоформленного стула при назначении азитромицина однократно в дозе 500 или 1000 мг составляло 34 ч, а число дефекаций в первые 24 ч терапии - 3,4 [Ericsson C.D. et al. 2007], при лечении ципрофлоксацином в суточной дозе 1000 мг диарея продолжалась в среднем 26 ч [DuPont H.L. et al., 1999]. При сочетанном применении антимикробных препаратов и лоперамида длительность диареи существенно сокращалась. Так, по данным C.D. Ericsson (2007), однократный прием азитромицина в дозе 500 мг и лоперамида в дозе 4 мг на первый прием и далее по требованию сокращал среднее время до последнего неоформленного стула до 11 ч, а число дефекаций в первые 24 ч терапии уменьшалось до 1,2. Еще более эффективным оказалось применение левофлоксацина однократно (500 мг) и лоперамида (4 мг на первый прием и далее по требованию), среднее время до последнего неоформленного стула в этом исследовании составило всего 3 ч [Sanders J.W. et al., 2007]. В рамках III фазы клинических испытаний оценивалась эффективность и безопасность нового препарата фторхинолонового ряда, являющегося пролекарством прулифлоксацина [Jones B.L., 2008]. Согласно результатам двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, однократное применение прулифлоксацина в дозе 600 мг позволяет вылечить диарею путешественников приблизительно за одни сутки (24,2 ч с момента начала терапии). При этом микробиологическая эффективность составила 80,9%

Аналогичные исследования по изучению профилактической и терапевтической эффективности при диареях путешественников проводились и по рифаксимину. Было установлено, что по терапевтической эффективности рифаксимин сопоставим с ципрофлоксацином. По данным DuPont H.L. и соавт. (1999), при назначении рифаксимина в дозе 400 мг 2 раза в сутки и ципрофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней не выявлено достоверных различий переносимости препаратов, а время от начала лечения до последнего неоформленного стула было сравнимым в обеих группах, медиана составила 27,3 ч и 26 ч в группах рифаксимина и ципрофлоксацина соответственно (р=0,334). При назначении рифаксимина в суточной дозе 600 мг в течение 3 сут. при диареях, вызванных патогенными E. coli, клиническая эффективность составила 89,0%, а микробиологическая - 76,7%, в сравнении с ципрофлоксацином (1000 мг в сутки в течении 3 сут.) - 82,5% и 92,5% соответственно [Taylor D.N. et al., 2006].

При сравнении эффективности комбинированной терапии рифаксимином и лоперамидом [Dupont H.L. et al., 2007] установлено, что среднее время от начала терапии до последнего неоформленного стула при назначении рифаксимина по 200 мг 3 раза в сутки в течение 3 сут. составило 32,5±4,14 ч, в то время как при лечении рифаксимином одновременно с лоперамидом в дозе 4 мг первый прием и затем по 2 мг после каждого неоформленного стула - 27,3±4,13 ч, а при лечении только лоперамидом по такой же схеме - 69±4,11 ч (р=0,0019). Средняя частота стула при комбинированной терапии рифаксимином-лоперамидом составила 3,99±4,28 по сравнению с монотерапией рифаксимином - 6,23±6,90 (р=0,004) только лоперамидом - 6,72±6,93 (р=0,002).

Таким образом, применение современных не всасывающихся в кишечнике антимикробных препаратов, в частности Альфа Нормикса (рифаксимин), не только позволяет добиться сопоставимых по клинической и микробиологической эффективности результатов в сравнении с антибиотиками системного действия (фторхинолонами и макролидами), но и обеспечивает высокую безопасность и хорошую переносимость терапии, отсутствие системных эффектов и ограничивает лекарственное взаимодействие пределами желудочно-кишечного тракта. Кроме того, невсасывающиеся препараты могут назначаться детям, женщинам во время беременности, в период лактации, а также лицам пожилого возраста. Использование этой группы препаратов позволяет оптимизировать структуру средств этиотропной терапии кишечных инфекций, сохраняя для дальнейшего эффективного применения чрезвычайно важные для лечения этой группы пациентов фторхинолоны.