Гепатопротекторы в практике врача-клинициста

Морозов С.Ю.

Патология печени занимает ведущее место среди болезней органов пищеварения. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд. человек с патологией печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. Каждый год в странах СНГ регистрируется от 500 тыс. до 1 млн. человек, страдающих заболеваниями печени.

На сегодняшний день существенно увеличился уровень заболеваемости вирусными гепатитами. Если до 1990 г. говорили лишь о вирусных гепатитах А, В, С, D и Е, то сейчас уже обсуждаются гепатиты G и F.

Все чаще встречаются заболевания печени у лиц с сопутствующей соматической, токсикологической и хирургической патологиями, требующими применения гепатопротективных средств.

Вот почему сложившаяся ситуация требует все более частого назначения гепатопротекторов - препаратов, основной функцией которых является предохранение клеток печени от повреждающего воздействия различных факторов.

В зависимости от химического состава и происхождения гепатопротекторы делятся на несколько групп:

• Препараты растительного происхождения.
• Препараты животного происхождения.
• Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды.
• Аминокислоты или их производные.
• Витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения.
• Препараты разных групп.

Препараты растительного происхождения чаще всего содержат в своем составе стандартизованный экстракт флавоноидов расторопши пятнистой. Они оказывают мембраностабилизирующее действие, защищая клетки печени от проникновения в них токсинов. Благодаря фенольной структуре способны связывать радикалы и прерывать процессы перекисного окисления липидов. Препараты этой группы стимулируют и систему антиоксидантной защиты, способствуя повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, а также синтез белка, ускоряют регенерацию поврежденных гепатоцитов; в эксперименте отмечается их антифибротическое действие.

Эти препараты целесообразно назначать пациентам с токсическими, алкогольными, лекарственными гепатитами. Применение возможно как при клинических и биохимических признаках активности гепатита, так и с профилактической целью. Однако следует соблюдать осторожность у больных холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов расторопши холестаз может усиливаться. Эффективность при вирусных гепатитах не доказана. В связи с этим применение препаратов этой группы при данной патологии может быть целесообразным лишь при сочетании вирусного поражения печени с алкогольным или токсическим [1].

Препараты животного происхождения представляют собой гидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота, которые содержат цианокобаламин, аминокислоты, низкомолекулярные метаболиты и, возможно, фрагменты ростовых факторов печени. Считается, что эти препараты могут оказывать определенное антиоксидантное и детоксикационное действие, стимулировать регенерацию паренхимы печени. В связи с этим их назначение рекомендовано при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. Однако каких-либо исследований, доказывающих их клиническую эффективность, не имеется. В то же время известно, что прием этих препаратов потенциально опасен. Они не показаны больным с активными формами гепатита, так как в этом случае могут нарастать явления цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов. В связи с высоким аллергогенным потенциалом до начала лечения обязательно следует проводить определение чувствительности к препарату. Кроме того, применение гидролизатов печени крупного рогатого скота резко повышает вероятность заражения пациента прионовой инфекцией, вызывающей такое фатальное нейродегенеративное заболевание, как губчатая энцефалопатия (болезнь Крейтцфельда-Якоба). Таким образом, в связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма препараты этой группы в клинической практике применяться не должны, и пациентов следует отговаривать от их применения [2].

Пожалуй, на сегодняшний день самая распространенная в России группа представляет собой препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (например, Эссливер® Форте).

Для понимания механизма защитного действия эссенциальных фосфолипидов следует напомнить, что все клеточные мембраны имеют достаточно типичное строение и примерно на 75% (мембрана митохондрий на 92%) состоят из фосфолипидов. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, в делении и дифференцировке клеток, стимулируют активность различных ферментных систем [3,4]. Непосредственное повреждение клеточной мембраны вызывают этанол, некоторые яды и лекарственные препараты. В целом повреждение мембраны гепатоцитов происходит при любом повреждении печени, поэтому укрепление клеточной мембраны гепатоцита путем поставки извне "строительного материала" (фосфолипидов), всегда является актуальным.

Основные функции фосфолипидов заключаются в поддержании нормальной текучести и репарации клеточных мембран, антиоксидантном действии, защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения, замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы. Эти механизмы лежат в основе их физиологического антифибротического эффекта. С учетом основных механизмов этиопатогенеза различных заболеваний печени данная группа лекарственных средств может применяться при разнообразных поражениях печени, актуальна при алкогольном стеатозе печени и неалкогольной гепатопатии в рамках метаболического синдрома [3-5].

Как показывают некоторые исследования, данная группа препаратов улучшает биохимические показатели, общее самочувствие больных.

Эссливер® Форте ("Нижфарм") представляет собой комбинированный препарат, содержащий эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол) [6] в сочетании с витаминами - В1, В2, В6, В12, РР и Е.

Витамины дополняют многочисленные эффекты фосфолипидов:

• витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуностимулятора;
• витамин В2 - участник процессов регуляции высшей нервной деятельности;
• витамин В6 служит коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен;
• витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани;
• витамин РР (никотинамид) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена;
• витамин Е - мощный природный антиоксидант, защищает полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами.

Может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Подобные свойства позволяют рекомендовать Эссливер® Форте в комплексном лечении болезней желчевыводящих путей [7].

Комбинация разнообразных фосфолипидов с коферментами (витаминами) поставляет уже готовые ФЛ и запускает разнонаправленные синтезы ФЛ, что делает Эссливер® Форте строительным материалом под текущие потребности клеток печени.

Эффективность этого препарата доказана и у пациентов с алкогольной болезнью печени в стадии ее жировой дистрофии и гепатита. У этих больных отмечалось уменьшение общего билирубина и непрямой фракции билирубина, амилазы, восстановление белково-синтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови [8].

Эссливер® Форте эффективен у больных с хроническим некалькулезным холециститом и постхолецистэктомическим синдромом: отмечалось значимое снижение уровней холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови, восстановленного глутатиона и активности глутатионредуктазы в плазме крови и увеличение их содержания в эритроцитах [8].

К аминокислотам или их производным относят, например, адеметионин. Адеметионин играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием. Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако, отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигается лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. Принимается препарат между приемами пищи, его применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени [9].

Из витаминов-антиоксидантов и витаминоподобных соединений при заболеваниях печени наиболее часто используют витамины Е и С, а также липоевую кислоту.

Альфа-липоевая кислота является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обменов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий:

• в дегидрогеназе пировиноградной кислоты, обеспечивающей преобразование ПВК в ацетил-КоА (образование НАД) через цепь процесса дыхания-АТФ;
• в a-дегидрогеназе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование a-кетоглутарата в сукцинил-КоА (образование НАД через цепь процесса дыхания-АТФ);
• в дегидрогеназе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.

По экспериментальным данным, липоевая кислота обладает иммуномодулирующим действием, восстанавливая иммунный ответ у иммуносупрессированных мышей. Также у препарата выявлена антиоксидантная активность. Дополнительное введение a-липоевой кислоты оказывает хороший эффект при патологии, связанной с возникновением оксидативного стресса. Применяют a-липоевую кислоту при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражениях и циррозе печени [9].

Среди препаратов "разных групп" наибольшее значение играет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Определенное влияние придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии. Применяют препарат при гепатитах, токсических поражениях печени, первичном билиарном циррозе и др. [2].

Однако при назначении гепатопротекторов, особенно фитопрепаратов, всегда следует помнить об их возможной гепатотоксичности. Критический анализ с точки зрения доказательной медицины показывает, что какого-либо идеального гепатопротектора до настоящего времени не существует.

Литература
1. Мубаракшина О.А. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования // Медицинский вестник, 2008. - № 34.
2. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоровье Украины, 2009. - №6 - С. 7-10.
3. Никитин И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности // Фарматека, 2007. - №13 (147) - С. 14-18.
4. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. № 1. С. 16-18.
5. Schuppan D, et al. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challenge for the new millennium. J Hepatol 2000;30:1099-104.
6. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов Эссенциале форте и Эссливер форте // "Фармация" 2001 г. № 3. С. 32—33.
7. Козлова Н.М, Тюрюмин Я.Л. и соавт. Эффективность применения Эсливера форте при болезнях желчевыводящей системы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 5. 2004.
8. Агаркова Е.В.. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны // РМЖ, 2008. - Т.10 - №2 - С. 68-71.
9. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик, 2002. - №3.