Лекарственное поражение печени

Байкова И.Е., Никитин И.Г.

Лекарственные поражения печени - разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, причиной развития которых явилось применение лекарственных средств.

Роль печени в метаболизме химических веществ, поступающих в организм человека, исключительно велика. Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Спектр гепатотоксического действия лекарственных препаратов характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до фульминантного гепатита, при котором зачастую единственным шансом на спасение пациента является экстренная трансплантация печени. В последние годы значение лекарственных поражений печени существенно возросло, что объясняется либерализацией доступа населения к медикаментам вследствие появления в продаже большого количества лекарств, отпускаемых без рецепта, несоблюдения способов и режима приема препаратов, высоким распространением среди населения других хронических диффузных заболеваний печени.

Гепатотоксичность - это повреждение печени, вызванное лекарствами и другими химическими агентами. Побочное действие лекарств - это вредный, непреднамеренный эффект, развивающийся при приеме адекватных доз препаратов с целью профилактики и лечения. Дать определение побочным реакциям препаратов на печень сложнее, поскольку биохимические тесты, призванные определять повреждение печени, могут повышаться при адаптивном ответе на лекарственное средство. Однако повреждение печени в результате действия лекарств следует рассматривать при условии повышения АЛТ, ЩФ и/или билирубина более чем в 2 раза от верхней границы нормы. Тяжесть лекарственного повреждения печени может быть различной: от минимальных неспецифических изменений структуры и функции органа до фульминантной печеночной недостаточности, цирроза и рака печени.

К сожалению, большое число потенциально гепатотоксичных препаратов, а также многообразие спектра лекарственных поражений печени вызывает значительные трудности как в диагностике, так и в лечении этих состояний. До настоящего времени нет четких критериев клинической, лабораторной и морфологической диагностики лекарственных поражений печени, отсутствует единая классификация, стандарты лечения.

Факторы риска. Наличие ряда факторов повышает риск развития лекарственного поражения печени. Безусловно, значимыми являются доза препарата, а также продолжительность приема лекарственного средства, концентрация препарата в сыворотке крови (например парацетамол и метотрексат). Однако для реализации побочных действий лекарств на печень гораздо большее значение имеют особенности самого организма человека.

Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени.

Пол. Женщины в большей степени предрасположены к развитию лекарственного гепатита. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холестатических реакциях.

Генетические факторы. Имеются данные о стойкой связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), например при холестатических реакциях на амоксициллин с клавулановой кислотой, тиопронин и другие.

Предшествующий анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога.

Одновременное применение нескольких лекарственных препаратов. Поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих не одно, а несколько фармакологических препаратов.

Алкоголь. Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом.

Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Фоновое заболевание печени. Наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния.

Другие заболевания. Среди прочих заболеваний, при которых повышен риск развития лекарственного поражения печени, выделяют ревматоидный артрит, диабет, ожирение, хроническую почечную недостаточность, ВИЧ-инфекцию и СПИД, трансплантированную почку и ряд других.

Патофизиология. Метаболизм лекарственных веществ в печени условно можно разделить на три фазы. Первая фаза - метаболизм с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, цитохрома Р450, монооксигеназ, цитохрома С-редуктазы. При этом происходят реакции окисления, восстановления и гидролиза. Вторая фаза заключается в конъюгации метаболитов с эндогенными молекулами. В этих реакциях принимают участие различные ферменты, такие как глюкуронил трансферазы, сульфатазы, глутатион S-трансферазы, ацетиламинотрансферазы. В результате этих реакций образуются водорастворимые соединения, которые легко выводятся с желчью или мочой. Третья фаза заключается в элиминации лекарственного препарата из печени. Нарушения на любом этапе этого превращения могут привести к лекарственному поражению печени.

Клиническая картина. Лекарственные печеночные реакции имеют "маску" всех известных заболеваний печени, в связи с чем клиническая картина чрезвычайно разнообразна. Кроме того, существуют определенные трудности в классификации лекарственных поражений печени, так как один препарат может вызывать у одного и того же пациента различные клинико-морфологические проявления.

Хронический лекарственный гепатит. Несмотря на то что хронический гепатит определяется на основании длительности воспалительного процесса в печени более 6 мес., диагноз хронического лекарственного гепатита ставится на основании исключительно гистологических изменений. Эти изменения заключаются в перипортальных мостовидных некрозах и фиброзе печени. Подобные изменения могут быть обнаружены спустя 6 недель после начала повреждающего действия лекарства на печень. Диагноз хронического гепатита более убедителен в случае наличия клинических симптомов и биохимических изменений присущих гепатиту, на протяжении 3 мес. и более в сочетании с подтвержденным гистологически фиброзом печени.

У женщин в 4 раза чаще встречается хронический лекарственный гепатит по сравнению с мужчинами. Пожилой возраст также является фактором риска развития хронического поражения. Лекарства, ассоциированные с хроническим гепатитом, наиболее часто вызывают развитие острого гепатита, который в ряде случаев остается нераспознанным и со временем переходит в хроническое заболевание, особенно в том случае, если пациент продолжает прием лекарственного средства.

Течение хронического лекарственного гепатита можно подразделить на два варианта. Первый: идентичный острому гепатиту, но более тяжелый, более длительный. Этот вариант определяют как хроническую токсичность. Клинические и лабораторные синдромы, свойственные хроническому заболеванию печени, редки, нет аутоиммунного компонента, диагноз подтверждается гистологическим исследованием печеночного биоптата. Лечение заключается в отмене причинного препарата и лечении печеночной недостаточности. Второй вариант напоминает аутоиммунный гепатит. Для него характерно наличие телеангиэктазий, гепатомегалии, спленомегалии, развитие печеночной недостаточности. Часто развиваются асцит, геморрагический синдром, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная энцефалопатия. Характерно повышение уровней АЛТ, билирубина, g-глобулинов, снижение альбумина. Часто выявляются антинуклеарные и антигладкомышечные антитела. Однако в отличие от идиопатического аутоиммунного гепатита, при лекарственном поражении отсутствуют указания на наличие других аутоиммунных заболеваний и генетическая предрасположенность (HLA-B8, DRw3). Обычно иммуносуперссивная терапия не показана. Клиническое выздоровление возможно после отмены лекарственного средства, но в тяжелых случаях или для ускорения выздоровления показано применение глюкокортикостероидов и гепатопротекторов.

Диклофенак. Диклофенак - одно из наиболее часто назначаемых НПВП во всем мире. Значимая гепатотоксичность возникает приблизительно у 5 на 100 тыс. пациентов, получающих препарат. В литературе описано около 30 случаев гепатита, вызванного диклофенаком, 4 случая со смертельным исходом и 1 случай трансплантации печени. Риск развития гепатита повышен у женщин и лиц пожилого возраста. Симптомы гепатита появляются спустя 1-11 месяцев после начала приема препарата. За продромальным периодом и симптомами гепатита развивается желтуха и печеночная недостаточность. В 25% случаев наблюдается лихорадка и разнообразные кожные высыпания. При гистологическом исследовании могут быть обнаружены признаки острого гепатита или хронического поражения печени. Следует также иметь в виду, что возможны перекрестные реакции с другими НПВП, например с ибупрофеном. Таким образом, ввиду частого применения препарата диклофенак в терапевтический практике рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами, с учетом возможности развития у них как острого, так и хронического гепатита.

Диагностика. Первый шаг к установлению диагноза лекарственного поражения печени - тщательный сбор информации о принимаемых препаратах, об их дозировке и продолжительности приема. Для исключения вирусного, алкогольного, аутоиммунного гепатита и других форм патологии печени необходимо выполнить комплекс лабораторных и инструментальных исследований, при этом всегда нужно помнить о возможности сочетанного поражения: лекарственного и другого заболевания печени.

Специфические гистологические изменения при лекарственных поражениях печени также отсутствуют. Наиболее типичные из них - гранулемы, значительна примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой, диспропорционально выраженные патологические изменения по сравнению с удовлетворительным общим состоянием больного и нерезким изменением результатов печеночных тестов.

Лечение. В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена "причинного" препарата - достаточное условие для обратного развития патологических изменений. В случае если отмена препарата не приводит к быстрому разрешению симптомов, в тяжелых случаях, сопровождающихся печеночной недостаточностью, в случаях хронизации процесса, одной лишь отменой препарата не удастся добиться положительных результатов. Так, часто требуется синдромная терапия, использование специфических антидотов. Например, при отравлении парацетамолом необходимо применение инъекционной формы N-ацетилцистеина. При тяжелом течении гепатита возможно применение глюкокортикостероидов. Как правило, используют не­большие дозы преднизолона или метелированных аналогов, начиная с 30 мг/сут. в расчете на преднизалон. Ускорению регресса патологических изменений в печени и улучшению биохимических показателей способствует прием гепатопротекторных и антихолестатических препаратов. Так, применяют урсодезоксихолевую кислоту при холестатических формах лекарственного поражения печени (в дозе 10-15 мг на кг веса в сутки не менее 4-6 недель). При формах с преобладанием гепатита целесообразно применение гепатопротекторов, в частности Эссенциале Н, который способствует более быстрой регенерации печеночных клеток после отмены причинного препарата. Достигается это благодаря тому, что Эссенциале обеспечивает печень высокой дозой готовых к усвоению, высокоэнергетичных "эссенциальных фосфолипидов", сочетающихся с природными эндогенными фосфолипидами по химической структуре. Эссенциальные фосфолипиды способствуют активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем, улучшают детоксикационную функцию печени, восстанавливают ее клеточную структуру, улучшают регенерацию и тормозят формирование в ней соединительной ткани. Препарат назначается на 10-14 дней внутривенно в дозе 500-1000 мг в сутки, с последующим переходом на пероральный прием, по 2 капсулы 3 раза в сутки. Продолжительность приема - не менее 3 месяцев.

Литература
1. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ. 2001. 9. С. 13-14.
2. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. 217-223, 2005.
3. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. 423-432, 2003.
4. Калинин А.В., Хазанов А.И. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Миклош, 2007.
5. Chitturi S, Farrell GS. Drug-induced liver disease. Curr Treat Options Gastroenterolol 3:457, 2000.
6. Feldman M., Friedman LS., Sleisenger MH. Gastrointestinal and Liver Diseases: pathophysiology, diagnosis, managemtnt. VII:1403-1447, 2002.
7. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 33:308, 2001.
8. Lapeyre-Mestre M., Rueda de Castro A.M. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391-5.