Современные комбинированные иммунотропные препараты в терапии функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей на фоне пищевой аллергии

Лаврова А.Е., Борисова Е.Ю., Толкачева Н.И.

Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются весьма распространенной патологией органов пищеварения у детей в грудном, раннем и дошкольном возрасте. Научными исследованиями доказано, что нарушения моторики ЖКТ приводят к изменению внутренней среды и как следствие - развитию дисбиоза кишечника [1]. Одним из самых густонаселенных отделов кишечника является толстая кишка, где доминируют анаэробные микроорганизмы (бифидо-, лактобактерии). В настоящее время установлено участие этих микроорганизмов в формировании и становлении иммунной системы [2,3]. Так, иммуномодулирующий эффект под воздействием нормофлоры кишечника проявляется:

• в усилении фагоцитарной активности макрофагов, моноцитов и гранулоцитов;
• в стимуляции пролиферации плазматических клеток;
• в увеличении уровня секреторного IgA;
• в индукции синтеза интерферона и цитокинов;
• в стимуляции клеточных иммунных механизмов защиты [4].

Таким образом, нормальная микрофлора определяет качество иммунного ответа в организме. Патогенная микрофлора способствует нарушению равновесия между Тh1 и Th2, поскольку внутриклеточные возбудители (вирусы, микобактерии, грибы) стимулируют Th1-ответ, прямо влияющий на стимуляцию клеточного иммунитета, а внеклеточные бактерии, паразиты способствуют активации Th2-ответа, синтезу иммуноглобулинов классов М, G [5,6].

Снижение числа анаэробных бактерий, увеличение условно-патогенной микрофлоры в кишечнике оказывают негативное влияние на формирующуюся иммунную систему ребенка. В условиях недостатка нормофлоры у детей регистрируется снижение факторов местного иммунитета, повышение проницаемости слизистой оболочки, что способствует поступлению пищевых антигенов в организм ребенка и развитию сенсибилизации [2,7]. Последние годы характеризуются ростом распространенности пищевой аллергии (ПА) у детей, особенно в первые годы жизни. Среди интестинальных проявлений ПА у детей часто регистрируется функциональный запор и функциональная диарея [8].

Цель исследования. Оценить эффективность включения комплексного иммунотропного препарата в состав базовой терапии функциональных нарушений ЖКТ у детей с пищевой аллергией.

Материалы и методы исследования

В ФГУ "Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий" обследовано 32 ребенка (15 мальчиков и 19 девочек) в возрасте от 2 месяцев до 7 лет с пищевой аллергией (ПА) и функциональными расстройствами дефекации (функциональный запор, функциональная диарея). Функциональные расстройства дефекации у детей устанавливали в соответствии с "Рабочей классификацией функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей", утвержденной на XI Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2004), сопутствующую патологию - в соответствии с МКБ 10 (1995 г.).

Состояние гуморального иммунитета оценивали по содержанию в сыворотке крови основных классов иммуноглобулинов - IgA, IgM, IgG, IgE. Общий IgE определяли методом ИФА с использованием тест-систем Labodia - Xema ("Хема", Россия - Швейцария), остальные иммуноглобулины (IgA, IgM, IgG) - методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini с использованием стандартных наборов сывороток диагностических моноспецифических против IgG, IgM, IgA человека (производство ФГУП "НПО Микроген" МЗ РФ, Нижний Новгород). Концентрацию цитокинов (ИЛ-4, ИФН-γ) в сыворотке крови исследовали методом ИФА с использованием тест-систем "ProCon" (ООО "Протеиновый контур", С.-Петербург). Состояние микробиоценоза кишечника оценивали методом Р.В. Эпштейн-Литвака.

Было сформировано две группы детей - основная группа (17 детей) и группа сравнения (15 детей). Группы формировались с применением метода простой рандомизации (таблицы случайных чисел). Исследование было проспективным, наблюдательным, сравнительным, контролируемым. Надежность результатов оценки эффективности применения препарата определялась по клиническим параметрам и показателю комплаентности. Дети наблюдались в строгом соответствии с протоколом. Группа сравнения получала традиционное лечение (элиминационную диету, энтеросорбенты, антигистаминные препараты, биопрепараты, пищеварительные ферменты). Детям основной группы в состав комплексной терапии был включен препарат Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (регистрационное удостоверение Р №000126/01 от 31.03.2006). Кипферон® представляет собой композицию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП), содержащего иммуноглобулины классов IgG, IgA, IgM и человеческого рекомбинантного интерферона α-2b. Дозы назначались в соответствии с инструкцией, прилагаемой к препарату: на первом году жизни - по 1 суппозиторию/сут.; с 12 месяцев до 3 лет - по 1 суппозиторию 2 раза/сут.; после 3 лет по 1 суппозиторию 3 раза/сут. Курс терапии составил 10 дней. Лечение проводилось после получения информированного согласия родителей, зафиксированного в истории болезни. Протокол исследования, информированное согласие родителей, дозы и сроки применения препарата одобрены на заседании локального Этического комитета института (протокол № 13 от 16 декабря 2008 г.).

Критериями назначения препарата были наличие у ребенка:

• пищевой аллергии;
• функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (функциональный запор, функциональная диарея).

Оценка эффективности применения препарата Кипферон® суппозитории у детей проведена в соответствии с принципами доказательной медицины, с использованием метода "случай-контроль". Для этих целей составляли таблицу сопряженности, затем рассчитывали рекомендованные ключевые показатели - частоту исходов в основной группе (ЧИЛ) и группе сравнения (ЧИК), величины, характеризующие снижение относительного риска (СОР), абсолютного (САР) риска и отношение шансов (ОШ) [9].

Статистическая обработка полученных результатов. Для оценки клинико-лабораторных показателей применяли современные методы статистического анализа [9,10], интегрированные в ряде прикладных программ - "Statistiсa 6.0", Excel для Windows XP. Рассчитывали среднее значение (M), ошибку средней величины (m), медиану (Ме), коэффициент корреляции Спирмена (R), медианный тест.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что функциональный запор имел каждый второй пациент c ПА, у 31% детей диагностирована функциональная диарея, в 19% случаев регистрировался неустойчивый стул (чередование функционального запора и диареи). Функциональная диарея существенно чаще регистрировалась у детей на первом году жизни (р=0,02), а функциональный запор - в дошкольном возрасте (р=0,01).

Выявлены отклонения в гуморальном иммунитете и уровне цитокинов у обследованных детей, независимо от типа функциональных нарушений ЖКТ. Так, сниженный уровень IgA имели 44% детей, у каждого второго ребенка отмечались высокие показатели общего IgE, IgM. Все обследованные дети имели повышенное содержание ИФН-γ и у 87% больных регистрировались высокие показатели ИЛ-4 в сыворотке крови.

Установлено, что 56% детей с функциональными нарушениями ЖКТ имели дефицит бифидобактерий в кале. Установлены различия в составе условно-патогенной микрофлоры. Так, у пациентов с функциональной диареей существенно чаще определялся St. аureus (63%), чем при функциональном запоре (18%) (р=0,04). Грибы рода Candidae в кале диагностированы у 48% больных. Существенно чаще они выявлялись у пациентов с функциональным запором (40%, р=0,04). Установлена взаимосвязь между более низким уровнем IgA в сыворотке крови у наблюдаемых детей и содержанием грибов рода Candidae (R=0,58, р=0,03), St. аureus (R=0,58, р=0,01) в кале. Известно, что кандида в кишечнике меняет свою дрожжевую форму на грибковую. В этой форме она продуцирует субстанции, проникающие сквозь слизистую оболочку ЖКТ. Это приводит к нарушению границы между ЖКТ и кровеносной системой, способствует повышению проницаемости кишечной стенки, снижению местной защиты, что усугубляет сенсибилизацию организма [3,6,7].

Выявлена взаимосвязь между более низкими показателями ИФН-γ в сыворотке крови и наличием St. аureus (R=0,6, р=0,03) в кале, между более высокими показателями ИФН-γ и наличием грибов рода Candidae (R=0,4, р=0,03). Полученные результаты, очевидно, связаны с тем, что Th1-ответ и образование ИФН-γ активируется внутриклеточными микроорганизмами, в том числе и грибами рода Candidae, а Th2-ответ - внеклеточными бактериями, к которым относится St. аureus [6].

Таким образом, полученные данные о взаимосвязи показателей гуморального иммунитета, уровня цитокинов в сыворотке крови с нарушениями в состоянии микробиоценоза кишечника у детей с функциональными нарушениями ЖКТ и ПА позволяют полагать, что включение в состав комплексной терапии современных комбинированных иммунотропных средств является перспективным направлением как для терапии функциональных нарушений ЖКТ, так и для профилактики формирования ПА у ребенка. Учитывая вышеизложенное, детям с ПА, функциональной диареей и функциональным запором в состав комплексной терапии был включен препарат Кипферон®.

Оценка эффективности проводимого лечения у пациентов осуществлялась по клиническим и лабораторным показателям. Установлено, что повышение аппетита и нормализация характера стула существенно чаще регистрировалась у детей в основной группе.

Так, результаты, характеризуют значительное снижение неблагоприятных исходов (отсутствие повышения аппетита после терапии) на фоне терапии Кипфероном®, по сравнению с группой сравнения, соответственно 5 и 40% (р=0,019). Снижение абсолютного риска на 34% (ДИ 7-61) свидетельствует о клинически значимом эффекте вмешательства, и соответственно число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход равно 3 при ДИ 2-14. ОШ составляет 0,09 при ДИ 0,01-0,19, это свидетельствует, что риск отсутствия повышения аппетита после терапии существенно выше в группе сравнения (р=0,019).

Синдром запоров, диареи сохранялся существенно чаще у детей, не получавших Кипферон® - ЧИЛ составил 5%, ЧИК - 33% (р=0,04). САР составило 27% (ДИ 1-54). Число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход (сохранение синдрома запоров или диареи) равно 4 при ДИ 2-90. ОШ составляет 0,13 (ДИ 0,01-1,23), таким образом, риск сохранения синдрома диареи или запоров после лечения в 6 раз выше в группе сравнения (р=0,04).

Установлено, что купирование кожных проявлений пищевой аллергии происходило существенно раньше у детей на фоне терапии Кипфероном®, чем в группе сравнения, соответственно на 5-й и 9-й день терапии (р=0,01).

Положительная динамика отмечалась у пациентов основной группы при анализе лабораторных показателей. У детей, получавших Кипферон®, существенно чаще регистрировалось уменьшение грибов рода Candidae в кале (р=0,03) после окончания лечения.

У детей после курса терапии Кипфероном® в сыворотке крови существенно чаще отмечалась нормализация концентрации IgA (р=0,016) и уровня IgM (р=0,04). Известно, что пищевая аллергия существенно чаще возникает там, где имеет место недостаток sIgA, который напрямую коррелирует с сывороточным IgA [3,11]. Следовательно, можно полагать, что повышение концентрации IgA в сыворотке крови способствует повышению факторов местной защиты - sIgA, более раннему купированию симптомов пищевой аллергии у детей.

Уровень цитокинов-организаторов лимфоцитарного иммунного воспаления (ИФН-γ, ИЛ-4) был существенно ниже у детей после курса терапии Кипфероном®. Нарушение баланса между Th1 и Th2 играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации, прогрессировании заболеваний органов пищеварения [6]. Поэтому полученные нами данные об уменьшении концентрации как ИФН-γ, так и ИЛ-4 свидетельствуют об иммуномодулирующем действии препарата Кипферон® суппозитории у детей.

Осложнений и нежелательных реакций, связанных с применением препарата Кипферон® суппозитории, не было зарегистрировано ни у одного больного.

Таким образом, применение комбинированного иммунотропного препарата повышает эффективность базисной терапии у детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта и пищевой аллергией.

Учитывая многостороннее влияние Кипферона® на иммунитет у детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта и пищевой аллергией можно считать его препаратом выбора в лечении этой категории пациентов.

Литература
1. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Хавкин А.И. и др. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. - М., 2005. - 36 с.
2. Нарушение микрофлоры кишечника у детей (клиническое значение, диагностика, факторы риска, новые технологии в лечении). Лекция для врачей / Г.В. Римарчук, Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова, Т.К. Тюрина. - М., 2009. - 32 с.
3. Возрастные особенности иммунитета у детей. Лекция для врачей / Л.А. Щеплягина, В.М. Чернов, И.В. Круглова, В.М. Делягин. - М., 2008. - 36 с.
4. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. - М. : ГЭОТАР-Медицина, 2006. - 304 с.
5. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. - М.: «Анахарсис», 2003. - 96 с.
6. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие / Под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. - М.: Практическая медицина, 2006. - 288 с.
7. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция. - АМН СССР. - М.: Медицина, 1991. - 240 с.
8. Детская аллергология. Руководство для врачей / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. - М., 2006. - 688 с.
9. Шпигель А.С. Доказательная медицина. Перспективы для гомотоксикологии. Монография. М.: Арнебия, 2004. - 204 с.
10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.
11. Александрова В.А. Основы иммунной системы желудочно-кишечного тракта: методическое пособие. - С.-П.: МАПО, 2006. - 44 с.