Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Особенности патогенеза, диагностики и лечения

Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И.

Более 10 лет назад мы установили, что острые кишечные инфекции (ОКИ) нередко могут служить причиной формирования синдрома раздраженного кишечника (СРК) [1-3]. В патогенезе хронизации заболевания кишечника имеет значение избыточный рост бактериальной флоры в тонкой кишке и снижение иммунной защиты организма [4,5].

Позже это положение нашло свое подтверждение и в работах зарубежных авторов [6-7]. Висцеральная гиперчувствительность, возникающая при воспалении слизистой оболочки кишечника, ведет к тому, что у 25% лиц, перенесших ОКИ, в дальнейшем развивается синдром, подобный СРК [8-10].

Целью настоящей работы явилось изложение особенностей патогенеза, клинических критериев и лечения постинфекционного синдрома раздраженного кишечника (ПСРК).

Материалы и методы исследования

С 1994 по 2005 г. мы наблюдали 750 больных СРК, находившихся на лечении в ЦНИИГ. Диагноз устанавливали в соответствии с требованиями "Римских критериев - II" (1999). В обследуемой группе преобладали женщины (60,1%). Возраст больных находился в пределах от 18 до 45 лет, а длительность болезни составляла от 1,5 до 2,5 года. У 79,3% больных в клинической картине СРК преобладала диарея, у остальных - запор. У 49% наблюдались симптомы "тревоги" (потеря веса тела, лихорадка, изменения в анализах крови и др.), но, как оказалось, не связанные с патологией органов пищеварения.

Гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой и толстой кишок проведено 527 больным, согласившимся на биопсию. Для изучения роли ОКИ в патогенезе СРК применена реакция коагглютинации (РКА) с использованием диагностикумов шигелл, сальмонелл, иерсиний, кампилобактера. С помощью РКА мы выявляли антигены возбудителей ОКИ в период реконвалесценции. Параллельно с РКА больным проводили реакцию непрямой гемагглютинации (РНГА) для определения антител к этим микробам в сыворотке крови. Для верификации энтеровирусов применяли полимеразную цепную реакцию (ПЦР). ОКИ исключали путем трехкратных посевов кала на селективные среды.

Степень бактериального обсеменения тонкой кишки оценивали с помощью дыхательного теста по количеству водорода в выдыхаемом воздухе. Показатели иммунитета исследовали методами лазерной цитометрии, хемилюминесценции и иммунодиффузии. Личностный профиль больных и механизмы адаптации к стрессовым ситуациям изучали с помощью многопрофильного функционального теста с последующей обработкой результатов на ЭВМ

Достоверность полученных результатов определяли статистическим распределением критерия Стьюдента с использованием персональной ЭВМ по программе "Microsoft Excel".

Результаты и обсуждение

По данным анамнеза, 60% из 750 больных CРК связывали начало болезни с перенесенной ОКИ, остальные 40% - с употреблением в пищу недоброкачественных продуктов, явившихся причиной появления нарушений стула и других симптомов СРК. Лишь 5% из них лечились в инфекционном стационаре: у 3% установлена дизентерия Флекснера и у 2% - сальмонеллез. У остальных больных возбудитель ОКИ не идентифицировали.

Результаты серологических исследований показаны на рисунке 1. У 62,3% больных с помощью РКА обнаружены антигены ОКИ. Их находили в копрофильтратах или в сыворотке крови в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Изолированные антигены шигелл Флекснера выявлены у 15% больных, антигены сальмонелл - у 11% , антигены иерсиний - у 6% больных. У остальных 68% обследованных обнаруживали несколько антигенов. Чаще встречались сочетания антигенов шигелл и сальмонелл, несколько реже присутствовали также антигены иерсиний и кампилобактера. Наличие в биологических субстратах одновременно нескольких антигенов указывало на перенесенную смешанную кишечную инфекцию. У 15% больных антигены находили в копрофильтратах в свободном виде или в соединении с секреторным иммуноглобулином A (IgA). У 25% больных антигены ОКИ находили одновременно в копрофильтрате и в сыворотке крови. У 9,5% больных СРК антигены ОКИ в биологических средах отсутствовали, но с помощью ПЦР у них обнаружены в кале энтеровирусы.

Контрольную группу составили 300 доноров в возрасте от 18 до 25 лет и юноши призывного возраста, в анамнезе которых отсутствовали упоминания о перенесенных заболеваниях органов пищеварения и ОКИ. В этой группе лишь у 0,5% в копрофильтратах выявлены следы антигенов сальмонелл серотипа D, что можно было объяснить транзитным прохождением микроорганизмов с пищей, т.к. при повторных исследованиях маркеры патогенных энтеробактерий выделить не удалось.

Параллельное исследование специфических антител в сыворотке крови методом РНГА показало, что антитела и антигены одновременно присутствовали лишь у 30% больных СРК. Но титр антител не превышал 1:100 - 1:150 и при повторном исследовании не нарастал. При повторных посевах кала на обогащенные среды патогенных энтеробактерий у этих больных не было обнаружено.

По данным дыхательного теста, у 42% больных содержание водорода в выдыхаемом воздухе натощак достигало 25-28 ppm (норма ≤15 ppm), что характерно для избыточного бактериального роста в тонкой кишке [11]. При этом у 33,9% этих больных одновременно в крови или копрофильтратах присутствовали антигены ОКИ, что указывало на возможную связь избыточного бактериального роста в тонкой кишке с перенесенной ОКИ.

Таким образом, в целом у 524 из 750 больных (69,9%) выявлена этиотропная и патогенетическая связь симптомов СРК с кишечной инфекцией. Мы назвали заболевание у этих больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК).

Особенности клинической картины ПСРК

У больных ПСРК с изолированным присутствием антител шигелл боли в животе чаще локализовались преимущественно в левой подвздошной области, т.е. в проекции сигмовидной кишки, усиливались перед дефекацией. Беспокоили также запоры и ложные позывы к дефекации (тенезмы).

Больные с антигенами иерсиний чаще жаловались на жидкий стул, боли преимущественно в правом нижнем квадранте живота, т.е. в илеоцекальной области, уменьшавшиеся после стула. Больные с антигенами сальмонелл или С. jejuni жаловались на разлитые боли в животе, уменьшавшиеся после стула, поносы с примесью слизи. Больных с микст-инфекцией беспокоили поносы, тупые боли вокруг пупка или в проекции ободочной кишки, уменьшавшиеся после акта дефекации, и снижение веса тела.

При колоноскопии у больных с антигенами иерсиний и у 18% больных с антигенами C. jejuni можно было видеть гиперплазию лимфоидных фолликулов в терминальном отделе подвздошной кишки. У 15% больных с антигенами шигелл наблюдалась спастически сокращенная сигмовидная кишка.

У больных с обнаруженными в кале энтеровирусами клиническая картина характеризовалась частым жидким необильным стулом с примесью слизи, разлитыми болями в животе схваткообразного характера, преимущественно перед стулом, и некоторым снижением веса тела.

У больных ПСРК с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке клиническая картина отличалась выраженной диареей.

Степень нарушения состава фекальной микрофлоры не оказывала влияния на клиническое течение ПСРК. У большинства больных в посевах кала выявлено снижение концентрации бифидумбактерий и лактобацилл, а также кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью. Одновременно отмечен рост условно-патогенной микрофлоры с различными сочетаниями групп микроорганизмов. Чаще всего нарастало количество дрожжеподобных грибов, кокковой микрофлоры, клостридий, протея, клебсиелл.

Таким образом, у большинства больных ПСРК протекал с преобладанием поносов и значительным нарушением состава фекальной микрофлоры.

Результаты исследования иммунного статуса

Фагоциты. У больных СРК фагоцитарное звено было умеренно активированным. Вместе с тем отмечались некоторые признаки его декомпенсации. Относи­тельное (m=8%, К=1,6) и абсолютное (m=449 клеток в 1 мкл, К=1,5) содержание моноцитов в периферической крови было увеличенным у 56 и 44% больных соответственно. Росток нейтрофилов был активирован незначительно. Содержание юных палочкоядерных нейтрофилов было повышено у 61% (m=6%, К=2,0) больных СРК, а уровень функциональных ответов нейтрофилов оставался вблизи значений условной нормы (m=7235 имп/мин, К=1,0).

Признаки декомпенсации звена нейтрофильных гранулоцитов состояли в том, что содержание зрелых сегментоядерных нейтрофилов было сниженным у 39% (m=49%, К=0,9), а фагоцитарный индекс уменьшен у 28% (m=8%, К=0,9) больных.

NK-клетки. Общее количество NK-клеток существенно не отличалось от условной нормы, оказалось выше верхней границы нормы лишь у 28% больных СРК (К=1,3). Напротив, содержание изотипов NK-клеток было достоверно изменено. Так, у 40% больных СРК оказалось повышенным количество CD16+56- NK-клеток (K=1,4), имеющих на клеточной поверхности Fc-рецепторы (CD16) и лишенных молекул клеточной адгезии NCAM (CD56). Аналогично у 30% больных повышено содержание NK-клеток другого минорного фенотипа CD16-56+ (K=1,4).

У 50% больных СРК имела место заметная активация популяции NK-клеток. В частности, было повышенным (K=1,5) содержание активированных NK-клеток с усиленной экспрессией молекул HLA-DR на клеточной поверхности. Активация NK-клеток не сопровождалась их массовым превращением в цитолитические NK-клетки, имеющие внутриклеточный перфорин (K=1,1). Лишь у 22% больных содержание цитолитических NK-клеток с перфорином было выше верхней границы нормы (K=1,2).

Обнаруженные изменения свидетельствуют о вовлечении NK-клеток в хроническую иммунную реакцию, в которой доминируют обычно минорные фенотипы CD16+56- NK и CD16-56+ NK-клеток, а также активированные HLA-DR+ NK-клетки.

CD4+ Т-клетки. Общее количество CD4+Т-клеток в крови большинства больных СРК находилось в пределах нормы (m=703 клеток в 1 мкл, K=1,0). У 27% больных в популяции CD4+ Т-клеток было уменьшено содержание "наивных" CD4+45RA+ Т-клеток и соответственно увеличено содержание CD4+45RO+ Т-клеток "памяти". Это свидетельствует об умеренной по интенсивности и хронической по продолжительности активации "наивных" Т-клеток в ответ на какие-то антигены, что в конечном счете приводит к увеличению содержания Т-клеток "памяти".

Наиболее заметные и достоверные изменения в популяции CD4+ Т-клеток состояли в гиперплазии ростка регуляторных CD4+25+ Т-клеток, способных подавлять функциональные реакции других CD4+ Т-клеток, а также CD8+ Т-клеток. Содержание CD4+25+ Т-клеток в крови было повышено у всех исследованных больных СРК (m=36% при норме до 20%, K=1,3).

CD8+ Т-клетки. Популяция CD8+ Т-клеток у больных СРК не претерпела каких-либо существенных изменений, то есть не была вовлечена в патологический процесс. В частности, общее количество CD8+ Т-клеток оставалось вблизи значений условной нормы (m= 517 клеток в 1 мкл, K=1,2). Соотношение между "наивными" CD8+ Т-клетками и CD8+ Т-клетками "памяти" было либо нормальным, либо умеренно смещенным в пользу "наивных" клеток, что указывало на отсутствие систематичеcкой активации CD8+ Т-клеток какими-либо антигенами. Об этом же свидетельствовало и отсутствие нарастания количества активированных CD8+HLA-DR+ Т клеток (m=12%, K=0,8), CD8+45RA+RO+ Т клеток (m=6%) и CD8+25+ Т-клеток (m=4%). Нормальное содержание CD8+28- Т-клеток, прошедших стадию активации ((m=43%), и зрелых цитолитических CD8+ Т-клеток с внутриклеточным перфорином (m=39 клеток в 1 мкл) дополнительно подтверждали отсутствие систематической активации CD8+ Т-клеток и их неучастие в каких-либо патологических процессах.

Гуморальные факторы иммунной защиты

Гуморальные показатели иммунного статуса у больных СРК оказались измененными незначительно. По-видимому, патологический процесс в кишечнике у больных СРК не сопровождался интенсивной продукцией антител. Так, слабо повышенным был уровень IgG в периферической крови (m=1260 мг %, К=1,2), что свидетельствовало о вялой хронической продукции антител. Наиболее заметным было усиление синтеза антител класса IgE (m=145 МЕ/мл, К=2,4), характерное для антительной реакции в ответ на длительно продолжающееся поступление малых количеств антигена(ов). Уровень ЦИК оставался в пределах нормальных значений. Гемолитическая активность комплемента была умеренно снижена у 33% больных СРК (CH50=47 ед., К=0,8). В целом гуморальные показатели иммунного статуса свидетельствовали об отсутствии интенсивного антителообразования у больных СРК. Вместе с тем, имелись признаки слабой по интенсивности продукции антител классов IgG и IgE, что характерно для хронической вялотекущей инфекции или носительства, сопровождающихся длительным поступлением чужеродных антигенов в небольших количествах.

У 76% больных ПСРК выявлено снижение активности фагоцитарного звена, проявлявшееся повышением содержания юных палочкоядерных нейтрофилов и моноцитов (m=6%, К=2,08), с одновременным снижением количества их зрелых форм. Изменения популяции Т-лимфоцитов характеризовались относительным дефицитом Т-хелперов и гиперплазией ростка CD4+25+ Т клеток-супрессоров.

У 71,8% больных ПСРК отмечено истощение цитолитической активности комплемента на 44%. У большинства больных выявлен дефицит NK-клеток, и лишь у 36% содержание цитолитических NK-клеток с перфорином было выше границы нормы.

Концентрация IgА и IgМ у больных ПСРК оставалась в пределах нормы. У 18,5% больных слегка повышался уровень IgG в сыворотке крови (m=1205 мг %, К=1,34), что позволяло предполагать вялую продукцию антител против маркеров ОКИ. В этой группе больных титр антител к антигенам ОКИ был ниже диагностического уровня. У 51,5% больных ПСРК, ассоциированных с антигенами ОКИ, уровень IgG был несколько снижен (m=620 мг %, К=1,2), что указывало на возможность недостаточного синтеза антител к патогенным энтеробактериям. Уровень ЦИК у них тем не менее оставался в пределах нормальных значений.

Наиболее заметным оказалось повышение синтеза антител класса IgE (m=176 МЕ/мл, К=2,93), характерное для реакции антител в ответ на длительно продолжающееся поступление малых количеств антигена(ов).

Гемолитическая активность комплемента была умеренно снижена у 49% больных ПСРК (CH50=52 ед., К=0,9).

Таким образом, нарушения клеточного иммунитета касались субпопуляции Т-лимфоцитов: отмечалось истощение "наивных" Т-клеток, снижение содержания СD4+ Т-хелперов и повышение Т-супрессоров, повышенная потребность в натуральных киллерах - гиперплазия NK- клеток.

Гуморальный иммунитет у больных ПСРК изменялся незначительно. По-видимому, патологический процесс в кишечнике у больных ПСРК не сопровождается интенсивной продукцией антител. Повышенный уровень IgG в периферической крови у части больных ПСРК свидетельствует о вялой хронической продукции антител против антигенов ОКИ. Это подтверждалось тем, что у них определялись титры антител в низких диагностических титрах. У большинства больных наблюдалось относительное снижение уровня IgG, что является доказательством недостаточности иммунного ответа организма на перенесенную ОКИ. У всех больных отмечалось истощение цитолитической активности комплимента.

В целом гуморальные показатели иммунного статуса свидетельствовали об отсутствии интенсивного антителообразования у больных ПСРК. Вместе с тем имелись признаки слабой по интенсивности продукции антител классов IgG и IgE, что характерно для хронического инфицирования организма больных, сопровождающейся длительным поступлением чужеродных антигенов в небольших количествах. Данные изменения свидетельствуют о продолжительной антигенной стимуляции и незавершенности иммунного ответа.

У больных ПСРК с выявленными маркерами ОКИ обнаружена их длительная циркуляция в биологических средах организма, достигающая от 3 до 8 мес. от момента исследования. Удлинение сроков персистенции антигенов патогенных микроорганизмов связано с увеличением частоты субклинических форм ОКИ, что не позволяло своевременно их диагностировать [12].

В последние годы в структуре кишечных инфекций преобладают микст-инфекции, характеризующиеся затяжным течением инфекционного процесса. Ухуд­шение экологических условий приводит у большинства населения к снижению напряженности иммунитета, незавершенному фагоцитозу патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Это способствует длительному внутриклеточному паразитированию возбудителей кишечных инфекций [13,14]. При взаимодействии патогенной микрофлоры с иммунными механизмами защиты организма снижаются их вирулентные свойства, и возбудитель приобретает способность к длительной персистенции в организме больных. Выделение маркеров кишечных инфекций происходит по мере обновления кишечного эпителия, когда антигены выделяются в просвет кишки в виде остатков микробной клетки - липополисахаридов в свободном виде либо в соединении секреторном IgA.

Благодаря современным иммунологическим методам и ПЦР обнаружена новая форма взаимодействия организма с патогенной микрофлорой - длительная циркуляция ее маркеров. Длительная персистенция маркеров кишечных инфекций - малоизученное явление с неясными отдаленными последствиями для больного. Можно с уверенностью утверждать, что маркеры кишечных инфекций являются причиной длительно существующего дисбактериоза кишечника, плохо уступающего медикаментозной коррекции. При этом нарушается микробное пищеварение, повышается проницаемость кишечной стенки под влиянием продуктов метаболизма условно-патогенной микрофлоры, а следовательно, возрастает интенсивность атаки антигенов организма больного, что в свою очередь приводит к еще более выраженному нарушению иммунного ответа и создает благоприятные условия для роста условно-патогенной микрофлоры.

У больных СРК, не имевших маркеров кишечных инфекций и изменений кишечной микрофлоры, изменений в иммунологическом статусе не обнаружено.

Морфологические исследования кишечника у больных ПСРК

При морфологическом исследовании тонкой кишки у всех обследованных ее структура оказалась неизмененной. При гистологическом исследовании толстой кишки у 91,9% больных строение слизистой оболочки было нормальным. У остальных 8,1% (61 из 527 больных) обнаружена умеренная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами и плазматическими клетками на фоне ее отека, свидетельствующая о возможности воспалительного процесса.

Особенности профиля личности больных ПСРК

У 20,1% , т.е. у 157 больных ПСРК обращали на себя внимание большое количество внекишечных жалоб (слабость, сердцебиения, эмоциональная лабильность, фобии и т.д.). Все они систематически обращались к врачам, многие из них считали себя тяжело больными. Для изучения особенностей психоэмоциональной сферы этим больным проведено многопрофильное личностное тестирование. Установлено, что у всех оказались нарушенными механизмы адаптации к стрессовым ситуациям с формированием измененного профиля личности. Психотерапевтом у них установлены психоэмоциональные нарушения, чаще всего в форме депрессивно-ипохондрического синдрома. Изменения фекальной микрофлоры проявлялись снижением содержания бифидо- или лактобактерий без роста условно-патогенных микроорганизмов.

Таким образом, у 1/5 больных ПСРК большое значение в формировании болезни имели также патологические изменения психоэмоциональной сферы. У остальных основным этиологическим фактором являлась ОКИ, а патогенетическим - дисбиоз кишечника.

Особенности терапии ПСРК

Стратегия лечения больных ПСРК должна заключаться в восстановлении нормальной кишечной микрофлоры, регуляции моторики кишечника и активации иммунной системы.

Для устранения дисбиоза кишечника применяют кишечные антисептики (интетрикс, эрсефурил и др.) и пробиотики, например Линекс.

Линекс представляет собой комплекс трех живых лиофилизированных бактерий: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium. Препарат обладает устойчивостью к действию соляной кислоты и желчи, бактерии способны к адгезии к стенке кишки, размножению, продукции антимикробных субстанций, наделены антагонизмом по отношению к патогенным микроорганизмам.

В одной капсуле Линекса содержится не менее 1,2x107 живых микробных культур. Терапевтический эффект связан с продукцией бактериями молочной, уксусной и пропионовой кислот. Создаваемая кислая среда является неблагоприятной для развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Помимо перечисленных выше свойств бактерии, входящие в состав Линекса, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, С, К, Е, В12 и фолиевой кислоты. Молочнокислые бактерии участвуют в гидролизе молочного сахара и других углеводов, а также белков и жиров.

Линекс назначают взрослым и детям старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза/сут., после еды в течение 2-3 мес., т.е. до полного прекращения кишечных симптомов.

Активации иммунитета иммуномодулятор гепон. Гепон рекомендуется назначать в количестве 0,002 г (1 фл.) в 40 мл физиологического раствора, ректально в микроклизмах либо сублингвально, предварительно растворив ампулу в 10-15 мл воды. Длительность курса лечения определяется индивидуально: от 3 до 5-7 процедур. Необходимо отметить, что действие препарата продолжается в течение 3-4 мес. после завершения курса лечения.

Для поддержания клинической ремиссии больным рекомендуется амбулаторно назначать курсы про- и пребиотиков. Подобная тактика позволила у 73,6% больных добиться стойкой ремиссии на протяжении года и более.

Критерии ПСРК

На основании проведенных исследований установлено, что у 62,3% больных СРК ведущую роль в этиологии и патогенезе играли ОКИ с последующим развитием дисбактериоза. Длительной персистенции маркеров кишечных инфекций и нарушению микрофлоры у больных СРК способствовало снижение напряженности иммунной системы.

Клинико-лабораторные критерии ПСРК

• Упоминание в анамнезе ОКИ, предшествовавшей заболеванию.
• Обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного.
• Признаки дисбиоза в бактериологических посевах кала.
• Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
• Снижение напряженности иммунитета
• Положительный эффект терапии пре- и пробиотиками

Выводы

• Из нозологической формы "синдром раздраженного кишечника" выделен постинфекционный СРК, отличающийся указанием в анамнезе на перенесенную кишечную инфекцию, наличием антигенов кишечных инфекций в составе циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови и копрофильтратах, развитием дисбактериоза и отклонениями в иммунной системе.
• В патогенезе ПСРК большое значение имеют изменения иммунного статуса организма: снижение фагоцитарной активности, ослабление клеточного и гуморального иммунитета, дефицит Т-хелперов, рост натуральных киллеров, снижение цитолитической активности комплемента, относительно низкий уровень IgG, лимфо- и лейкопения, что создает условия для роста условно-патогенной микрофлоры.
• Этиотропное и патогенетическое лечение, включающее кишечные антисептики, пробиотики (Линекс), регуляторы моторики и иммуномодуляторы, позволяет добиться стойкой ремиссии на протяжении года у 2/3 больных ПСРК.

Литература
1. Парфенов А.И., И.Н. Ручкина, Н.И. Екисенина. Антибактериальная терапия при синдроме раздраженного кишечника. Клин.мед.1996;5:41-43.
2. Ручкина И.Н., Белая О.Ф, Парфенов А.И.и др. Роль Campylobacter jejunum в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Российский гастроэнтерологический ж-л.2000:2: 118-119.
3. Парфенов А.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника:вопросы лечения и профилактики. Consilium medicum 2001:6;298-300.
4. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Осипов Г.А., Потапова В.Б. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника или хронический колит? Материалы V съезда общества гастроэнт. России и XXXII сессии ЦНИИГ, Москва 3-6 февраля 2005 г.-М.: Анахарсис, 2005.-С 482-483.
5. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Избранные главы клинической гастроэнтерологии: сб.трудов/Под ред Лазебника. - М.:Анахарсис, 2005. Раздел 3.Болезни кишечника. С 277-279.
6. Pimenyel M.,Park S.,Mirocha J. Et al. The effect oa a non-absorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: A randomized trial. Ann. Intern. Med. 2006;145:557-563.
7. McKeown E.S., Parry S.D., Stansfield R. et al.Postinfectious irritable bowel syndrome may occur after non-gastrointestinal and intestinal infection. Neurogastroenterol. Motil. 2006;18:839-843.
8. McKendrick W, Read NW. Irritable bowel syndrome- post-salmonella infection. J Infection. 1994;29:1-4.
9. Gwee KA, Leong YL, Graham C, McKendrick MW, Collins SM, Walters SJ, et al.. The role of psychological and biological factors in post-infective gut dysfunction. Gut. 1999;44:400-406.
10. Mearin F, Perez-Oliveras M, Perello A, Vinyet J, Ibanez A, Coderch J, et al.. Dyspepsia after a Salmonella gastroenteritis outbreak (one-year follow-up cohort study). Gastroenterology. 2005;129:98-104.
11. Логинов А.С., Лорие Н.Ю. Парфенов А.И., Петраков А.В. Водородный тест: диагностические возможности при заболеваниях кишечника Клин.мед.1990:9:87-90.
12. Покровский В.И., Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л.Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке. 2003. 664 с.
13. Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. Острые кишечные инфекции: Диагностика и лечение. М.: Медицина, 2001.
14. Белая О.Ф., Герасимова И.Е., Малов В.А., Фадеева О.А., Пак С.Г. Клиническое значение выявления маркёра Шига-токсина у больных острыми кишечными инфекционными заболеваниями // Кремлёвская медицина. Клинический вестник. 2004;2: 67-71.