Применение эссенциальных фосфолипидов в медикаментозной терапии алкогольной болезни печени

Лапшин А.В.

Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам, и его опасные и безопасные дозы уже давно определены. Вместе с тем, прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. В настоящее время большинство исследователей считает, что риск развития алкогольной болезни печени (АБП) значительно увеливается при приеме более 80 г (для женщин - более 20 г) чистого этанола в сутки на протяжении не менее 5 лет. Однако от тяжелых поражений печени - гепатита и цирроза - страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенез алкогольной болезни помимо прямого токсического эффекта этанола вовлечены наследственные факторы и воздействие окружающей среды.

Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАДН:НАД, что приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроацетонфосфат + НАД•Н + Н+ <--> Глицеро-3-фосфат + НАД+

Последствие повышенного синтеза глицеро-3-фосфата - усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что является начальным этапом развития жировой дистрофии печени. Наряду с этим нарастание концентрации НАД•Н сопровождается снижением скорости β-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени [1-3].

Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи. В свою очередь, это уменьшает синтез АТФ. Непосредственными "виновниками" указанных нарушений являются ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4].

Хроническое употребление алкоголя вызывает разрушение клеточных мембран гепатоцитов с усилением перекисного окисления липидов и повышением синтеза коллагена, а также дефицит белка, минералов и витаминов с проявлениями астении и полинейропатии.

Активация цитокинов - важное звено печеночного фиброгенеза. Среди них особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста β, под воздействием которого трансформируются жиронакапливающие клетки Ито в фибробласты, продуцирующие коллаген. Другим стимулятором коллагенообразования считаются продукты ПОЛ. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только имеют существенное значение в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания после прекращения употребления спиртных напитков [3,5].

Ускоренное прогрессирование АБП по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) обусловлено, по-видимому, более выраженным оксидативным стрессом вследствие дополнительного образования активных форм кислорода в микросомах под влиянием этанола.

Классификация АБП базируется на клинико-морфологических критериях. Выделяют четыре формы заболевания (Международная классификация болезней МКБ-10):

• алкогольная жировая дистрофия печени (жирная печень). Шифр К 70.0;
• алкогольный гепатит (острый, хронический). Шифр К70.1;
• алкогольный фиброз и склероз печени (исход предшествующих жировой дистрофии и гепатита). Шифр К 70.2;
• алкогольный цирроз печени. Шифр К 70.3.

Жировая дистрофия характеризуется диффузным патологическим внутриклеточным отложением жира - мелко- и крупнокапельным. В зависимости от интенсивности стеатоза либо гепатоцит функционирует нормально, либо развивается стеатонекроз. Процесс чаще всего протекает бессимптомно, больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены. Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспарагинаминотрасферазы (ACT), g-глутамилтранспептидазы (Г-ГТ) отмечается менее чем в половине наблюдений и следует за алкогольным эксцессом.

Морфологическими проявлениями алкогольного гепатита являются балонная дистрофия гепатоцитов, некрозы с нейтрофильной инфильтрацией, переваскулярный фиброз, стеатоз, появление алкогольного гиалина. Клиническая картина разнообразна и варьирует от бессимптомной гепатомегалии до развития печеночно-клеточной недостаточности. Выделяют латентный, желтушный и холестатический варианты течения заболевания. В отличие от острого вирусного гепатита при алкогольном гепатите почти всегда выявляются лейкоцитоз с увеличением числа нейтрофилов, ускорение СОЭ. У 50-70% больных определяется анемия макроцитарного типа. При биохимическом исследовании отмечается гипербилирубинемия с преобладанием прямого билирубина, соотношение АСТ/АЛТ всегда больше 1, характерен значительный подъем Г-ГТ и щелочной фосфатазы (ЩФ).

В клинической картине цирроза печени значимым является синдром портальной гипертензии, являющийся причиной основных осложнений.

Диагностика АБП

Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах принимается алкоголь. Для выявления скрытой алкогольной зависимости можно использовать специальные тесты, самым распространенным из которых является CAGE-вопросник. Ответ "да" на два или более вопроса считается позитивным тестом и свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости у данного пациента. Специалистами ВОЗ разработан тест "Идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя". Позитивным данный тест считается при положительном ответе на 8 и более вопросов из 10.

Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков: гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, асцит, спленомегалия, расширение подкожных вен брюшной стенки.

Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание на превышение активности АСТ над АЛТ. Соотношение активности АСТ/АЛТ составляет 1,5:2. Характерным лабораторным тестом может быть и повышение концентрации Г-ГТ. У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более 50 г/сут., может увеличиваться средний объем эритроцитов. При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может определяться иммунологическим или электрофоретическим методами. При употреблении алкоголя в дозе более 60 г/сут. чувствительность данного показателя для мужчин составляет 81%, у женщин он менее информативен.

Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии поражения (стеатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем. Повторные биопсии печени выполняются при подозрении на усугубляющееся течение болезни. Режим повторных биопсий выбирается индивидуально для конкретного клинического случая (в среднем 1 раз в год при подозрении на переход стеатоза в гепатит или гепатита в цирроз). Пациентам с циррозом печени биопсия выполняется только при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному и при отсутствии противопоказаний.

Лечение АБП

При выборе лечебного подхода учитывается наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска. Основной принцип лечения АБП - воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность - 25-35 ккал и 1-1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в сутки. Для пациентов с острой энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г/сут. до улучшения состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум до 0,5 г на 1 кг массы тела в сутки. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются.

Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита, либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности.

При стеатогепатите любого генеза патогенетически оправдано применение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, таких как эссенциальные фосфолипиды [3,6].

Данные препараты содержат в составе так называемые эссенциальные (ненасыщенные) жирные кислоты, главным образом линолевую (около 70%), а также линоленовую и олеиновую. Эссеницальные фосфолипиды имеют высокую биодоступность при пероральном введении и обладают сродством к мембранным структурам клеток-гепатоцитов и эндотелию синусоидов. Они встраиваются в липидный бислой мембран; содержание эссенциальных фосфолипидов сообщает мембранам свойство текучести и пластичности. Без достаточного содержания этих компонентов невозможна полноценная работа рецепторов и ионных насосов. Эссенциальные фосфолипиды способны нейтрализовать продукты перекисного окисления и нитриты, эти особенности действия определяют их лечебный потенциал при болезнях печени, сопровождающихся активными процессами перекисного окисления и повреждения мембраны.

Экспериментальные работы подтверждают эффективность эссенциальных фосфолипидов в защите клеток печени от алкоголь-индуцированного повреждения. В экспериментах на животных показано, что введение эсенциальных фосфолипидов достоверно снижает процент клеток, подвергающихся апоптозу под действием алкоголя [7]. Продемонстрировано, что при продолжающемся алкогольном воздействии назначение эссенциальных фосфолипидов снижает активность цитохрома Р450 2Е1 [6]. В 1980-х гг. было продемонстрировано антифибротическое действие эссенциальных фосфолипидов in vitro и in vivo (при АБП). Подобный эффект объясняют воздействием на звездчатые (коллагенпродуцирующие) клетки печени. Введение полиенилфосфатидилхолина снижает уровень активации звездчатых клеток и продукцию проколлагена [8]. Антифибротический эффект эссенциальных фосфолипидов вызывает наибольший практический интерес, поскольку при АБП (как и при заболеваниях печени вирусной этиологии) развитие цирроза может происходить и в отсутствие выраженного воспаления, за счет прогрессирования фиброза. Стимуляторами фиброгенеза в печени служат активные формы кислорода, трансформирующий фактор роста бета (TGFb), накопление железа, присущее хроническому воспалительному процессу.

Один из широко применяемых гепатопротекторов на основе эссенциальных фосфолипидов - Эссливер® Форте, содержащий фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол в сочетании с комплексом витаминов (В1, В2, В6, В12, токоферол и никотинамид). Витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, т.е. выступает в качестве антиоксиданта и иммуно­модулятора. Витамин В2 участвует в процессе регуляции высшей нервной деятельности. Витамин В6 является коферментом для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен. Витамин В12 обеспечивает образование фермента, необходимого для продукции липопротеида в миелиновой ткани. Токоферол является природным антиоксидантом, защищающим полиненасыщенные жирные кислоты и липиды клеточных мембран от перекисного окисления и повреждения свободными радикалами, может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Такой состав обеспечивает данному препарату широкий спектр терапевтических свойств.

Показаниями для назначения Эссливер® Форте у пациентов с патологией печени являются жировая дистрофия печени различной этиологии, гепатиты, циррозы пе¬чени, токсические поражения печени (алкогольные, наркотические, лекарственные).

Способ применения: ежедневно по 2 капсулы 2-3 раза/сут. во время еды, проглатывая целиком с достаточным количеством воды. Продолжительность ле­чения составляет не менее 3 мес. [9].

Представляет практический интерес открытое многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности Эссливер® Форте и Эссенциале® Форте Н (капсулы) у больных с АБП в стадии стеатоза и гепатита. Исследование проводилось в четырех клинических центрах (Москва, Екате­ринбург, Казань, Нижний Новгород). В него были включены 100 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет с диагностированной АБП. У всех пациентов наблюдалась как минимум одна из перечисленных групп жалоб: тупые боли или чувство тяжести в области правого подреберья, диспепсические явления (утренняя тошнота, снижение аппетита), ультразвуковые признаки поражения печени (гепатомегалия или диффузное повышение эхогенности), биохимические признаки поражения печени (повышение уровня АЛТ не менее чем в 3, но не более чем в 6 раз по сравнению с нормой). Эссливер® Форте принимался пациентами по 2 капсулы 3 раза/сут. в течение 3 мес. Такой же была и схема приема Эссенциале® Форте H (капсулы). Оценивалась степень изменений жалоб пациентов со стороны гепатобилиарной системы, динамика астено-вегетативного синдрома, динамика ультразвуковой картины печени, степень нормализации лабораторных показателей (АЛТ), изменение качества жизни. Безопасность препарата определялась на основании данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследования, а также на основании оценки изменений лабораторных и жизненно важных показателей. Было выявлено статистически достоверное незначительное различие общего клинического эффекта. В обеих группах было отмечено статистически и клинически значимое снижение выраженности астено-вегетативного синдрома, нормализация уровня АЛТ, АСТ, альбумина, Г-ГТ, глобулинов, общего белка, протромбина и ЩФ и улучшение ультразвуковой картины (уменьшение размеров печени, снижение ее эхогенности и высоты "столба затухания звука" в печени). В обеих группах отмечено восстановление белково-синтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови. Также было отмечено значимое улучшение оценок качества жизни в обеих группах больных [10].

Применение гепатопротекторов при АБП подразумевает курсовое лечение, поэтому на наш взляд актуален выбор препарата с точки зрения его эффективности и стоимости. В 2008 г. в лаборатории фармакоэкономики ММА имени И.М. Сеченова проведен анализ фармакоэкономической эффек­тивности Эссливер® Форте и Эссенциале® Форте Н (капсулы) на основании данных открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования применения этих препаратов при лечении АБП на стадии стеатоза и гепатита. Было решено применить метод "затраты-эффектив­ность" (cost-effectiveness analysis - коэффициент CEA) для оценки уров¬ня экономии затрат и сравнения эффективности вложения средств при использовании альтернативных методик лечения (чем меньше коэффициент, тем эффективней принимать препарат). Анализ показал, что применение Эссливер® Форте для лечения АБП на стадиях стеатоза и гепатита с фармакоэкономической точки зрения более предпочтительно. Учитывая сопоставимую эффек¬тивность исследуемых лекарственных средств и экономические преимущества Эссливер® Форте, можно говорить о том, что он является препаратом выбора при лечении АБП на стадии стеа¬тоза и гепатита [11].

Литература
1. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Многофакторный генез жировой болезни печени // Гепатологический форум. - 2006. - № 4.
2. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые клинические и патогенетические аспекты неалкогольного стеатогепатита // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2003. - № 3. - С. 4-8.
3. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. Дифференцированный подход к лечению алкогольной болезни печени // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2005. - № 5. - С. 8-13.
4. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32, suppl. 1. - P. 39-47.
5. Kuntz E., Kuntz H.-D. Alcohol-induced liver damage // Hepatology. Principles and practice. - Berlin; Heidelberg: Springer- Verlag, 2006. - P. 520-540.
6. Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P4502E1 by ethanol and corrects its ironinduced decrease. Alcohol Clin Exp Res 1999 Jan;23(1):96-100.
7. Mi LJ, Mak KM, Lieber CS. Attenuation of alcoholinduced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res 2000 Feb;24(2):20712.
8. Zern MA, Leo MA, Giambrone MA, Lieber CS. Increased type I procollagen mRNA levels and in vitro protein synthesis in the baboon model of chronic alcoholic liver disease. Gastroenterology 1985 Nov;89(5):112-331.
9. Арифуллина З.А., Бунятян Н.Д., Кузнецов А.С. Дженерики - реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам // Фармация 2002 г., №1, стр. 25-30.
10. Топорков А.С. Применение эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // РМЖ 2003, № 14: 836-838.
11. Поливанов В.А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссливер Форте и Эсенциале Форте Н // Фармакоэкономика 2009, № 1: 7-11.