Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблемы

Лапина Т.Л.

Проблема гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), не теряет своей значимости. НПВП остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, для антиагрегантной терапии, одновременно проявляя присущее им повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Механизмы развития гастропатии, индуцированной НПВП

Прямой токсический эффект. Большинство НПВП химически обладают свойствами кислоты с константой диссоциации (pKa) 3-5. В кислой среде желудка эти молекулы легко ионизируются и проникают внутрь эпителиоцитов гастродуоденальной слизистой оболочки, накапливаясь в них и оказывая прямое повреждающее действие. Доказано, что некоторые НПВП напрямую могут ингибировать синтез муцина и секрецию бикарбонатов; химическая связь этих веществ с фосфолипидами желудочной слизи снижает ее гидрофобность. НПВП влияют на пролиферацию эпителиоцитов, снижая защитные свойства эпителия и способность к адекватной репарации [13,14].

Ингибирование циклооксигеназы. В начале 70-х гг. ХХ в. был расшифрован механизм действия НПВП: их анальгетический и противовоспалительный эффект обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ; англ. cyclooxygenase, аббревиатура - COX; синоним - простагландинсинтетаза) - фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов, простациклина и тромбоксана. Простаноиды - важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, желудочно-кишечного тракта и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль.

Известны три изоформы ЦОГ, наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, то есть индуцируется медиаторами воспаления - липополисахаридами, интерлейкином-1, тумор-некротизирующим фактором - α в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и проч.).

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП вызвано снижением синтеза простагландинов, имеющих цитопротективное значение, за счет ингибирования ЦОГ-1. Такие простагландины, как PGE2 и PGE1, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов [14,17,18].

Профилактика гастропатии, индуцированной приемом НПВП

Вопросам лечения и профилактики нежелательных эффектов НПВП на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта посвящено огромное количество оригинальных исследований, обзоров литературы, систематических анализов и методических рекомендаций различных врачебных обществ и официальных организаций, управляющих здравоохранением. Очевидно, что эти профилактические мероприятия возможны в рамках четырех основных подходов, краткий обзор которых будет представлен ниже:

• отказ от НПВП или выбор более безопасного НПВП;
• применение цитопротективных препаратов;
• применение антисекреторных препаратов;
• эрадикация инфекции H. pylori.

Выбор НПВП

История НПВП может быть разделена на два этапа - эмпирический поиск субстанций с противовоспалительными свойствами и направленный синтез более безопасных лекарственных средств, возможный благодаря расшифровке их механизма действия, в том числе создание селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Целый ряд работ посвящен оценке безопасности неселективных НПВП. По данным мета-анализа D. Henry и соавт., наименьший риск осложнений (желудочно-кишечного кровотечения и перфорации) выявлен при применении ибупрофена в низких дозах, большие дозы ибупрофена ассоциированы с таким же риском осложнений, как и другие НПВП [6]. В мета-анализе S.C. Lewis и соавт. наименьший риск желудочно-кишечного кровотечения также был получен для ибупрофена (отношение шансов (ОШ) 1,7; 95% доверительный интервал 1,1-2,5), для диклофенака ОШ составило 4,9 (3,3-7,1), для индометацина - 6,0 (3,6-10,0), для напроксена - 9,1 (6,0-13,7), для пироксикама - 13,1 (7,9-21,8) и для кетопрофена - 34,9 (12,7-96,5). Риск увеличивается с увеличением дозы НПВП. Одновременный прием еще одного НПВП приводил к существенному увеличению риска кровотечения. Максимальная опасность развития кровотечения вне зависимости от принимаемого НПВП возникает на первой неделе приема (ОШ 11,7; 6,5-21,0), снижается при продолжении приема НПВП (5,6; 4,6-7,0) и падает через неделю после прекращения приема данных лекарственных средств (3,2; 2,1-5,1) [12].

Гораздо менее выражены негативные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у нимесулида, препарата, который с точки зрения классификации НПВП относится к группе II c 5-50-кратной селективностью в отношении ЦОГ-2 [16,23]. По результатам западно-европейского мультицентрового исследования "случай-контроль" нимесулид оказался одним из наиболее безопасных препаратов с точки зрения риска желудочно-кишечного кровотечения. Было рассмотрено 2813 случаев кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и 7193 контрольных случая. При определении риска кровотечения для каждого конкретного используемого лекарственного средства был определен показатель ОШ: для нимесулида ОШ составило 3,2 (95%-й доверительный интервал 1,9-5,6), ниже чем для мелоксикама - 5,7 (2,2-15,0) и для рофекоксиба - 7,2 (2,3-23,0) [11]. В отечественном ретроспективном исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН, оценивали частоту гастродуоденальных язв у пациентов, принимавших нимесулид. Эзофагогастродуоденоскопия была проведена 591 больному с различными ревматическими заболеваниями, которые минимум в течение месяца принимали нимесулид. За этот же период времени эндоскопическое исследование было проведено 4931 больному, принимавшему другие НПВП, среди них 81,7% - диклофенак. Частота гастродуоденальных язв оказалась 9,6% при приеме нимесулида и статистически достоверно больше при приеме других НПВП - 13,1% (p<0,05). Еще более существенная разница в частоте ульцерации выявлена у больных с язвенным анамнезом (страдали язвенной болезнью 16 и 15% соответственно): на фоне нимесулида гастродуоденальные язвы обнаружены в 17,8%, на фоне других НПВП - в 30,9% случаев [2].

Большая безопасность нимесулида для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта обусловлена не только его селективностью в отношении ЦОГ-2. Нимесулид отличают особые свойства, которые могут снижать повреждающее действие на желудочно-кишечный тракт. В отличие от большинства НПВП с кислотными свойствами, его рКа составляет 6,5. Доказана его способность тормозить выделение гистамина тучными клетками (гистамин служит стимулятором кислотной продукции) и продукцию свободных радикалов, что имеет принципиальное защитное значение при индуцированном H. pylori воспалении слизистой оболочки желудка [16].

В литературе обсуждается вопрос о гепатотоксичности некоторых НПВП, в том числе нимесулида. С 1985 по 2000 г. зарегистрировано192 значимых случая негативного эффекта нимесулида на печень, 81 из них были признаны серьезными. С учетом того, что к 2000 г. нимесулид принимали 280 млн человек, вычисленная частота опасных осложнений со стороны печени составила 0,1 на 100 тыс. курсов терапии. Ассоциация ревматологов России, оценив данные о гепатотоксичности нимесулида, не нашла оснований для ограничения применения данного средства в нашей стране [2].

Создание нимесулида ненадолго опередило раскрытие механизма действия НПВП на ЦОГ и ее изоформы, поэтому селективность данного лекарственного средства в отношении ЦОГ-2 была показана позднее [23]. В 1999 г. появились целекоксиб и рофекоксиб, специально синтезированные как селективные ингибиторы ЦОГ-2, сразу же продемонстировавшие большую безопасность [22]. Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите по безопасности для желудочно-кишечного тракта. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП, если в исследовании гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены при эзофагогастродуоденоскопии. При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск составил 0,26; 95%-ный доверительный интервал 0,23-0,30) и язвенных осложнений (0,39; 0,31-0,50). Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии. Важным служит заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [21]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [3].

Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простацилкина (PGI2), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения. Вместе с тем возник вопрос в отношении безопасности неселективных НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2. Данные мета-анализа 2008 г. свидетельствуют о том, что серьезные сердечно-сосудистые осложнения одинаково часто наблюдались при лечении селективными и неселективными НПВП: риск составил 1,0% в год против 0,9% в год (1,16; 0,97-1,38; p=0,1). Авторы сделали заключение о том, что при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 имеется умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений, такой же, как при приеме высоких доз ибупрофена и диклофенака. Напроксен в высоких дозах не был связан с увеличением сердечно-сосудистого риска [8].

Применение цитопротективных или антисекреторных препаратов для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП, имеет существенную доказательную базу. Очевидно, что назначение в профилактических целях лекарств всем лицам, применяющим НПВП, вряд ли возможно и целесообразно. Для определения показаний для медикаментозной профилактики следует оценить факторы риска нежелательных эффектов НПВП.

Факторы риска развития гастропатии, индуцированной НПВП

В 2001 г. опубликованы итоги согласительного совещания - результаты встречи экспертов на острове Сардиния (Италия), посвященной применению НПВП на основе данных медицины, базирующейся на доказательствах [5]. Положения этого совещания дают возможность четко планировать профилактические меры при приеме НПВП. В качестве факторов риска развития НПВП-гастропатии перечислены:

• язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе;
• старший возраст;
• высокие дозы НПВП;
• одновременный прием антикоагулянтов;
• одновременный прием кортикостероидов;
• выбранный НПВП;
• сердечно-сосудистые заболевания.

НПВП и ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта чаще всего принимают пациенты именно старше 60 лет, из-за своего возраста сразу оказываясь в группе риска [4]. Большая частота развития НПВП-гастропатии и также желудочно-кишечного кровотечения и перфорации в пожилом возрасте по сравнению с более молодыми лицами, как правило, объясняется возрастным уменьшением эндогенного синтеза простагландинов. Также доказано, что в пожилом возрасте непосредственно страдают защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки: снижаются кровоток, синтез муцина и секреция бикарбонатов [14]. Старший возраст оказывает негативное влияние на течение язвенной болезни [1].

Сардинская согласительная конференция утвердила следующие два положения как обладающие максимальной степенью достоверности [5]:

• всем больным, у которых ранее подтверждена пептическая язва, при приеме НПВП необходимо назначать профилактическое лечение;
• всем больным с двумя факторами риска, иными, чем пептическая язва в анамнезе, в случае, если они принимают неселективные НПВП, необходимо назначать профилактическое лечение; профилактическое лечение может быть целесообразным и при наличии одного фактора риска.

В 2009 г. опубликованы рекомендации American College of Gastroenterology по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП. Факторы риска НПВП-гастропатии представлены более широко, чем в документе 2001 г..

Больным, которые относятся к группе высокого риска, лучше избегать приема НПВП. Если же противовоспалительная терапия необходима, ее следует назначать с максимальной осторожностью: селективные ингибиторы ЦОГ-2 с одновременным курсом мизопростола или ингибитора протонной помпы (ИПП). Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, следует рекомендовать или селективные ингибиторы ЦОГ-2, или неселективные НПВП вместе с мизопростолом или ИПП. Лицам без факторов риска профилактические назначения не требуются [10].

Мизопростол для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Синтетический аналог простагландина - мизопростол - был первым лекарственным препаратом, одобренным для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП. Для мизопростола 800 мкг/сут. доказано снижение частоты серьезных желудочно-кишечных осложнений - перфорации и кровотечения. Риск возникновения язвы желудка снижается при применении различных доз мизопростола: в большей степени на фоне 800 мкг/сут. (относительный риск 0,17), чем на фоне 400 мкг/сут. (относительный риск 0,39; p=0,0055). Для предотвращения дуоденальной язвы разница в зависимости от дозы не получена. Частым побочным действием мизопростола служит диарея, которая возникает при применении любой дозы, но более часто - на фоне 800 мкг/сут. [20].

Антисекреторные препараты для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП

Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов достоверно снижают риск развития дуоденальной язвы (относительный риск 0,36; 95%-ный доверительный интервал 0,18-0,74), но не язвы желудка (0,73; 0,50-1,09) [20]. Только удвоенные дозы блокаторов Н2-рецепторов могут быть рекомендованы для профилактики гастропатии, индуцированной НПВП [10].

ИПП, безусловно, следует признать ведущими препаратами для профилактики и лечения НПВП-гастропатий, что доказали многочисленные рандомизированные клинические исследования. В отличие от блокаторов Н2-рецепторов они высоко эффективны в стандартной дозе и в отличие от мизопростола не связаны с частыми побочными эффектами. В качестве примера приведем недавние данные, посвященные профилактике повреждений гастродоуденальной слизистой оболочки: при постоянном приеме НПВП через 6 мес. лечения ИПП более чем у 90% обследованных при эзофагогастродоуденоскопии не было выявлено ни язв, ни эрозий, ни эрозивного эзофагита (91% - при приеме пантопразола 20 мг/сут.; 95% - при приеме пантопразола 40 мг/сут.; 93% - при приеме омепразола 20 мг/сут.) [19]. В исследовании "случай-контроль" было проанализировано более 8 тыс. историй болезни, чтобы оценить снижение частоты кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, подтвержденных при эндоскопии, на фоне НПВП, ацетилсалициловой кислоты, антиагрегантов и антикоагулянтов. ИПП оказались лучшими препаратами для профилактики кровотечений: относительный риск в группе, принимавших неселективные НПВП, составил 0,13 (95%-ный доверительный интервал 0,09-0,19), в группе низких доз ацетилсалициловой кислоты - 0,32 (0,22-0,51), в группе клопидогрела - 0,19 (0,07-0,49) [9].

Предполагается, что сам факт широкого внедрения ИПП в медицинскую практику привел к снижению частоты осложнений пептической язвы. Так, широкомасштабное исследование в Швеции выявило достоверность такого уменьшения частоты осложненных случаев у мужчин и у женщин в период до 1988 г. (год появления омепразола на аптечном рынке) и после (p<0,001). При этом продажи НПВП и ацетилсалициловой кислоты существенно возросли, особенно у женщин пожилого возраста. Естественно, что уменьшение частоты язвенных осложнений следует объяснять с точки зрения комплекса причин - это и курение, и прием НПВП и частота инфекции H. pylori, но появление наиболее мощного класса антисекреторных средств сыграло свою положительную роль [7].

Эрадикация инфекции H. pylori

В докладе 3-й Согласительной конференции по диагностике и лечению инфекции H. pylori, подготовленном под эгидой Европейской группы по изучению Helicobacter, рекомендации по лечению H. pylori при приеме НПВП сформулированы следующим образом:

• Для больных, длительно принимающих НПВП, при наличии язвенной болезни и/или язвенного кровотечения поддерживающая терапия ИПП более эффективна, чем эрадикация инфекции H. pylori для предотвращения рецидива язвы и/или кровотечения.
• Эрадикация H. pylori имеет значение для больных, которые длительно принимают НПВП, но этой меры недостаточно для предотвращения возникновения язв.
• Больным, которые впервые начинают принимать НПВП, перед началом их курса антигеликобактерная терапия может предотвратить пептическую язву или кровотечение [15].

Действительно, эрадикация H. pylori не может исключить риск язвообразования и язвенных осложнений при приеме НПВП - ульцерогенных агентов, имеющих самостоятельное повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Однако значение антигеликобактерной терапии для решения проблемы гастропатии, индуцированной НПВП очень велико. В рекомендациях American College of Gastroenterology H. pylori назван независимым и дополнительным фактором риска. В экономическом анализе установлено, что эрадикация H. pylori в качестве первичной профилактики язвообразования при приеме НПВП в группе среднего риска успешна по показателю стоимость-эффективность. Всем больным, которым требуется противовоспалительная терапия, следует проводить диагностику инфекции и при положительном результате - антигеликобактерное лечение. Следует ли после эрадикационной терапии H. pylori назначать цитопротективные или антисекреторные средства необходимо решать, исходя из группы риска конкретного больного [10].

Для нашей страны с высокой частотой инфекции H. pylori (более 80% населения) вопрос проведения эрадикационной терапии при НПВП-гастропатии весьма важен. Та же причина, которая лежит в основе положения Маастрихтских рекомендаций III о необходимости проведения эрадикации H. pylori при ГЭРБ, если планируется длительная антисекреторная терапия, делает вполне обоснованным более активную тактику антигеликобактерного лечения и при гастропатии, индуцированной НПВП [15]. В условиях высокой частоты инфекции H. pylori вряд ли можно ограничиться лишь назначением ИПП. Мощное подавление желудочной секреции у лиц, инфицированных H. pylori, оказывает влияние на топографию гастрита, предрасполагая к гастриту преимущественно тела желудка, так как из-за изменения интрагастрального рН бактерии "переселяются" в тело желудка из антрального отдела, где может наблюдаться высокая степень колонизации микроорганизма и, следовательно, активизация воспаления слизистой оболочки. Таким образом, ИПП или высокие дозы Н2-блокаторов могут ускорить утрату специализированных желез, приводя к атрофическому гастриту, то есть, предраковому заболеванию. Эрадикация H. pylori перед длительным антисекреторным лечением будет служить профилактикой таких изменений.

Несмотря на существенный прогресс в разработке более безопасных противовоспалительных препаратов и мер предупреждения их повреждающего влияния на желудочно-кишечный тракт проблема гастропатии, индуцированной НПВП, остается принципиальной для медицинской практики. В каждом конкретном случае назначения НПВП следует взвесить их риск, и исходя из возможного неблагоприятного воздействия на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему, выбрать адекватную стратегию профилактики. Нимесулид - эффективный и доступный противовоспалительный препарат со сниженным риском развития НПВП-гастропатии - может быть включен в такой стратегический подход.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц пожилого и старческого возраста // Русский Медицинский Журнал., 1999, Т. 7, № 16., C. 769-771.
2. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения. // Фарматека, 2009, № 4, С. 17-25
3. Chen Y.F., Jobanputra P., Barton P., et al/ Cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib and lumiracoxib) for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation. // Health Technol Assess. 2008;12(11):1-278.
4. Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. //Ann Intern Med. 1991;115(10):787-96.
5. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement. // Am. J. Med. - 2001. - V. 110. - P. 79S-100S.
6. Henry D., Lim LL-Y., Garcia Rodriguez L.A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. // BMJ 1996; 312:1563-6.
7. Hermansson M., Ekedahl A., Ranstam J., Zilling Th. Decreasing incidence of peptic ulcer complications after the introduction of the proton pump inhibitors, a study of the Swedish population from 1974-2002.// BMC Gastroenterol. 2009; 9: 25.
8. Kearney P.M., Baigent C., Godwin J. et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. // BMJ. 2006; 332(7553): 1302-1308.
9. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. // Am J Gastroenterol. 2007;102(3):507-15.
10. Lanza F.L., Chan F., Quigley E. et al. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications Am J Gastroenterol 2009; 104:728 - 738.
11. Laporte J.R., Ibanez I., Vidal X., et al. Upper gastro-intestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer vs. older agents. // Drug Saf 2004;27:411-20.
12. Lewis S.C., Langman M., Laporte J.-R. et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data. // Br J Clin Pharmacol. 2002; 54(3): 320-326.
13. Lichtenberger L.M., Zhou Y., Dial E.J., Raphael R.M. NSAID injury to the gastrointestinal track; evidence that NSAIDs interact with phospholipids to weaken hydrophobic surface barrier and induce formation of unstable pores in membranes. // J. Pharm. Pharmacol., 2006; Vol.58, P. 1421-8.
14. Lim Yu. J., Lee J.S., Ku Ya. S., Hahm K.-B. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage. // J. Gastroenterol. Hepatol., 2009, Vol.24, P.1169-1178.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection: the Maasticht III Consensus Report. // Gut., 2007; V. 56. , P. 772-781.
16. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. // Inflammopharmacology. 2006;14(3-4):120-37.
17. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century. // Subcell Biochem. 2007;42:3-27.
18. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. // J Pharm Pharm Sci. 2008;11(2):81s-110s.
19. Regula Ja., Butruk Eu., Dekkers C. et al. Prevention of NSAID-Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole. // Amer. J. Gastroenterol. 2006; V. 101., P. 1747 - 1755.
20. Rostom A., Dube C., Wells G.A. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002296. DOI: 10.1002/14651858.CD002296.
21. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: a Cochrane Collaboration systematic review. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(7):818-28, 828.e1-5; quiz 768.
22. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. // JAMA. 2000;284:1247-1255.
23. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I., et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. // Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:7563-8.