Абдоминальные боли: механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии

Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Иванов А.Н., Прянишникова А.С., Попова Е.В., Григорьева Ю.В.

Абдоминальная боль является ведущим симптомом, свидетельствующим о наличии органической патологии и/или функциональных расстройств органов пищеварения, требующих уточнения механизмов их развития и подбора эффективной терапии.

Боль - это субъективное ощущение, возникающее вследствие поступления в центральную нервную систему импульсов с периферии (в отличие от болезненности, которая определяется при обследовании, например, при пальпации). В формировании болевого абдоминального синдрома участвуют два типа рецепторов: висцеральные ноцицепторы и окончания чувствительных нервных волокон, раздражение которых вызывает формирование соответственно ноцицептивной или нейропатической боли. Висцеральные ноцицепторы, в свою очередь, включают три типа болевых рецепторов: высокопороговые механорецепторы, которые реагируют только на выраженный стимул, в частности, мышечный спазм, ноцицепторы "интенсивности", возбуждающиеся в ответ на слабые стимулы и немые ноцицепторы, которые активизируются при наличии повреждений тканей [5,14].

Болевые рецепторы полых органов брюшной полости (пищевод, желудок, кишечник, желчный пузырь, желчные и панкреатические протоки) локализуются в мышечной и серозной оболочке их стенок. Аналогичные рецепторы имеются в капсуле паренхиматозных органов, таких как печень, почки, селезенка, и их растяжение сопровождается болью. Брыжейка и париетальная брюшина также обладают чувствительностью к болевым стимулам, тогда как висцеральная брюшина и большой сальник ее лишены. Органы брюшной полости обычно нечувствительны ко многим стимулам, которые при воздействии на кожу вызывают сильную боль. В то же время растяжение и напряжение стенки полого органа раздражают болевые рецепторы.

Абдоминальные боли подразделяются на острые, которые развиваются, как правило, быстро, реже - постепенно и имеют небольшую продолжительность (минуты, редко несколько часов) и хронические, которые сохраняются или рецидивируют на протяжении недель и месяцев. В зависимости от локализации и силы воздействия повреждающего фактора боли в брюшной полости подразделяются на висцеральные, париетальные (соматические), отраженные (иррадиирующие) и психогенные [6,14].

Висцеральная боль возникает при наличии патологических стимулов, связанных с патологией органов брюшной полости и проводится симпатическими волокнами. Основными пусковыми факторами для ее возникновения являются быстрое повышение давления в полом органе и растяжение его стенки (наиболее частая причина), растяжение капсулы паренхиматозных органов, натяжение брыжейки, сосудистые нарушения. По механизму развития висцеральные боли условно могут быть разделены на спастические, обусловленные спазмом гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дистензионные, связанные с гипомоторной дискинезией гладкой мускулатуры и растяжением полого органа, перитонеальные, в основе которых лежит натяжение капсулы или висцерального листка брюшины и сосудистые.

Соматическая боль обусловлена наличием патологических процессов в париетальной брюшине и тканях, имеющих окончания чувствительных спинномозговых нервов и ее возникновение связано с патологическими процессами, сопровождающимися повреждением брюшной стенки и/или брюшины.

Иррадиирующая боль локализуется в различных областях, удаленных от патологического очага. Она возникает в тех случаях, когда импульс висцеральной боли чрезмерно интенсивен (например, прохождение камня) или при анатомическом повреждении органа (например, ущемление кишки). Иррадиирующая боль передается на участки поверхности тела, которые имеют общую корешковую иннервацию с пораженным органом брюшной области.

Психогенная боль возникает при отсутствии висцеральных или соматических причин или последние играют роль пускового или предрасполагающего фактора. Особая роль в ее возникновении принадлежит депрессии, которая часто протекает скрыто и не осознается самими пациентами. Тесная связь депрессии с хронической абдоминальной болью объясняется общими биохимическими процессами, и в первую очередь недостаточностью моноаминергических (серотонинергических) механизмов. Это подтверждается высокой эффективностью антидепрессантов (особенно ингибиторов обратного захвата серотонина) в лечении данного болевого синдрома. Основными признаками данных болей являются их длительность, монотонность, диффузный характер и сочетание с другими локализациями: головная боль, боль в спине, во всем теле [2].

Одним из наиболее частых функциональных нарушений, в том числе и у больных с наличием органической патологии органов пищеварения, является спастическая дискинезия гладкой мускулатуры, при которой наблюдается повышение внутрипросветного давления и нарушение продвижения содержимого по полому органу, что создает предпосылки для возникновения боли и диспепсических расстройств, таких как запоры, метеоризм, отрыжка, изжога, тошнота, реже - рвота. При этом интенсивность боли и тяжесть диспепсических нарушений пропорциональна скорости нарастания и высоте давления в полом органе.

Среди больных, обращающихся к гастроэнтерологу, до 50% имеют заболевания, симптомы которых обусловлены гипермоторной, и в первую очередь спастической дискинезией гладкой мускулатуры ЖКТ. Классическим примером клинических проявлений спастической дискинезии кишечника является СРК, а билиарной системы - функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди [8].

Синдром раздраженной кишки (СРК) - функциональное расстройство кишечника, при котором абдоминальные боли и симптомы кишечной диспепсии не связаны со структурными изменениями кишечной стенки, а также метаболическими или опухолевыми процессами. Согласно Римскому консенсусу III (2006 г.) диагностические критерии СРК включают: наличие рецидивирующей абдоминальной боли или дискомфорта, продолжающихся, по крайней мере, 3 дня в месяц в течение последних 3 месяцев на протяжении 6 месяцев, предшествующих установлению диагноза, в сочетании со следующими признаками (не менее двух): улучшение после дефекации; начало, связанное с изменением частоты стула; начало, связанное с изменением формы (внешнего вида) кала.

Симптомы, подтверждающие диагноз, но не являющиеся частью диагностических критериев СРК, включают: нарушение частоты стула - стул менее трех раз в неделю или более 3 раз/сут.; нарушение формы кала - твердый или бобовидный, разжиженный или водянистый; натуживание на протяжении акта дефекации или безотлагательность акта дефекации или чувство неполного опорожнения кишечника; выделение слизи; наличие вздутия.

Согласно Римским критериям III выделены следующие типы СРК:

• СРК с запором - при наличии твердого или бобовидного кала при >25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при < 25 % из общего числа опорожнений кишечника.
• СРК с диареей, при котором имеет место кашицеобразный или водянистый кал при >25% из общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала при <25% из общего числа опорожнений кишечника.
• СРК смешанного типа, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала при <25% из общего числа опорожнений кишечника.
• Неклассифицированный СРК - недостаточная выраженность отклонений консистенции кала для вышеуказанных типов.

В то же время практически при всех органических заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, злокачественные опухоли, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит, язвенный колит и др.) отмечаются симптомы, свойственные СРК, что позволяет предположить о существовании синдрома перекреста между ними и обозначить их как СРК-подобные расстройства.

Значительную роль среди причин болевого абдоминального синдрома играют функциональные расстройства билиарной системы и прежде всего сфинктера Одди, в механизме развития которых ведущее значение отводится спастической дискинезии последнего.

В соответствии с Римским консенсусом III в рубрику "Функциональные расстройства желчного пузыря (ЖП) и сфинктера Одди (СО)" включены: функциональное расстройство желчного пузыря (ФРЖП), функциональное расстройство СО (ФРСО) билиарного типа и ФРСО панкреатического типа. Общими симптомами, присущими функциональным расстройствам ЖП и СО и обусловленными спастической дискинезией гладкой мускулатуры последних, являются эпизоды болей в эпигастрии и/или в правом верхнем квадранте живота длительностью 30 мин и более, рецидивирующих с различными интервалами (не обязательно ежедневно), с постоянным уровнем умеренной или достаточно выраженной их интенсивности во время приступа, приводящих к нарушению повседневной активности или поступлению в отделение неотложной помощи.

Диагностические критерии ФРЖП основываются на выявлении всех нижеследующих признаков: общие симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и СО; наличие ЖП; нормальные уровни печеночных ферментов, конъюгированного билирубина и амилазы/липазы.

Диагностические критерии ФРСО билиарного типа включают оба следующих признака: общие симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и СО; нормальный уровень амилазы/липазы.

Подтверждающими критериями считаются подъем уровня сывороточных трансаминаз щелочной фосфатазы или конъюгированного билирубина, связанных по времени, по крайней мере, с двумя эпизодами болей.

Диагностические критерии ФРСО панкреатического типа включают оба следующих признака: общие симптомы, свойственные функциональным расстройствам ЖП и СО; повышенный уровень амилазы и/или липазы во время приступа.

Основные направления купирования болевого абдоминального синдрома включают:

• этиологическое и/или патогенетическое лечение основного заболевания;
• нормализацию тонуса гладкой мускулатуры пищеварительного тракта.

Учитывая, что наиболее частым патофизиологическим механизмом в развитии абдоминальной боли является спазм гладких мышц органов брюшной полости, для ее купирования используются релаксанты гладкой мускулатуры, которые включают несколько групп препаратов [1,3]. Известно, что сократительная функция мышечного волокна находится в прямой пропорциональной зависимости от концентрации цитозольного Са2+. Одним из условий, необходимых для сокращения мышечного волокна, является высокая активность фосфодиэстеразы, которая участвует в расщеплении цАМФ и обеспечении энергией процессов соединения актина с миозином. Транспорт ионов кальция через клеточные мембраны осуществляется через специальные каналы, которые представлены встроенными в мембрану клетки макромолекулярными белками, содержащими распознающие ионы кальция рецепторы (кальциевые или медленные каналы).

В регуляции транспорта ионов кальция участвует ряд нейрогенных медиаторов - ацетилхолин, катехоламины (норадреналин), серотонин, холецистокинин, мотилин и др. Связывание ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и вхождению ионов натрия в клетку. Последнее снижает электрический потенциал клеточной мембраны (фаза деполяризации) и приводит к открытию кальциевых каналов, через которые ионы кальция поступают в клетку. Поступившие ионы Ca2+ в цитоплазму из внеклеточного пространства и внутриклеточных депо связываются с кальмодулином с последующей активацией киназы легких цепей миозина и его взаимодействием с актином, что приводит к мышечному сокращению.

Расслабление мышечного волокна опосредуется медиатором симпатической нервной системы норадреналином. Последний, через активизацию a1-рецепторов наружной мембраны миоцитов, приводит к открытию быстрых ионных каналов и утечке положительно заряженных ионов из клетки и ее гиперполяризации. В условиях нарастания мембранного потенциала прекращают функционирование медленные кальциевые каналы, концентрация цитозольного кальция резко падает и наступает релаксация мышечного волокна.

В регуляции моторики желудочно-кишечного тракта существенную роль играет серотонин. Выделяют несколько подтипов серотониновых рецепторов (5-МТ1-4), однако наиболее изучены 5-МТ3 и 5-МТ4. Связывание серотонина с 5-МТ3 способствует расслаблению, а с 5-МТ4 - сокращению мышечного волокна.

Определенное значение в регуляции моторной функции органов ЖКТ отводится эндогенным опиатам. При связывании их с m- и d-опиатными рецепторами миоцитов происходит стимуляция, а с k - замедление моторики пищеварительного тракта.

Антихолинергические средства снижают концентрацию интрацеллюлярных ионов кальция, что приводит к мышечной релаксации. Довольно низкая эффективность, отсутствие селективности (действие практически на всю гладкую мускулатуру, включая мочевыделительную систему, сосуды и др., а также на секреторные железы), широкий спектр побочных эффектов, а также опасность развития гиперрелаксации мышечного волокна ограничивают их применение для курсового лечения при купировании болевого синдрома у значительной части больных.

Селективные антагонисты Са2+ блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы миоцитов кишечника, резко снижают поступление в клетку экстрацеллюлярных ионов кальция и тем самым предотвращают мышечное сокращение. Используемые в гастроэнтерологии препараты практически не всасываются и действуют местно (внутрикишечно). Медленно наступающий спазмолитический эффект и преимущественное действие на мускулатуру кишечника ограничивают использование данных препаратов в клинической практике.

Блокаторы фосфодиэстеразы (миотропные спазмолитики) способствуют накоплению в клетке цАМФ и уменьшению концентрации ионов кальция, что тормозит соединение актина с миозином. Возможность развития гиперрелаксации мышечного волокна, наличие системных эффектов не позволяют использовать данную группу препаратов в курсовом лечении.

В группу блокаторов быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита входит препарат мебеверин (Дюспаталин), который является спазмолитиком, имеющим преимущества перед другими спазмолитическими препаратами [11]. Дюспаталин - селективный миотропный спазмолитик, который после всасывания метаболизируется с образованием вератровой кислоты и мебеверинового спирта. После его введения через 20-30 минут в крови определяется высокий уровнь вератровой кислоты, что указывает на быстрое начало действия.

Дюспаталин обладает двойным механизмом действия. Первый из них сводится к блокаде быстрых натриевых каналов клеточной мембраны миоцита, что нарушает поступление натрия в клетку, замедляет процессы деполяризации и блокирует вход кальция в клетку через медленные каналы. В результате нарушается фосфорилирование миозина и прекращается сокращение мышечного волокна.

Второй эффект обусловлен блокадой пополнения внутриклеточных депо ионами кальция, что играет большую роль в регуляции тонуса и сократительной способности мышечного волокна. Следовательно, назначение Дюспаталина приводит только к снятию спазма без развития гипотонии гладкой мускулатуры, т.е. обеспечивается восстановление нормальной моторики кишечника и билиарного тракта.

Начиная с 1965 года, после внедрения Дюспаталина в клиническую практику, были проведены многочисленные исследования, включая двойные слепые плацебо-контролируемые, с участием более чем 3,5 тысяч пациентов, в которых была показана высокая эффективность мебеверина в купировании болевого синдрома, метеоризма и нарушений стула как при различных клинических вариантах СРК, так и при органических заболеваниях органов пищеварения с наличием СРК-подобных нарушений, а также при функциональных расстройствах билиарной системы [4,7,10,12,13].

Результаты проведенных исследований позволили выявить ряд чрезвычайно важных отличительных особенностей действия Дюспаталина, позволяющих считать его препаратом первого выбора в терапии заболеваний с наличием симптомов, обусловленных спастической или гипермоторной дискинезией гладкой мускулатуры пищеварительного тракта:

• Быстрое наступление терапевтического эффекта. Препарат начинает оказывать терапевтический эффект после приема первой капсулы (200 мг) уже через 20-30 минут.
• Действие однократного приема препарата сохраняется на протяжении 12 часов. Это обусловлено современной формой выпуска (капсула, содержащая 200 мг мебеверина в микросферах с двухслойным покрытием, внешний слой которого кислотоустойчив, а внутренний содержит препарат пролонгированного действия), что позволяет принимать его по 1 капсуле 2 раза/сут.
• Сохранение достигнутой клинической ремиссии заболеваний в течение длительного времени после прекращения лечения. Так, после окончания 8-недельного курса лечения Дюспаталином СРК и функциональных расстройств билиарной системы положительный терапевтический эффект сохранялся 6 месяцев и более.
• Хорошая переносимость, отсутствие системных действий и побочных эффектов, требующих отмены препарата.

В клинике кафедры гастроэнтерологии Российского государственного медицинского университета были проведены исследования эффективности мебеверина (Дюспаталина) при СРК и СРК-подобных нарушениях при органических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, а также при функциональных расстройствах билиарной системы у 168 пациентов по следующим схемам:

Схема терапии больных СРК с преобладанием запоров:

• Диета - пища в теплом виде, малошлаковая, не раздражающая, с мягкими составными компонентами, возможно добавление пищевых волокон (отруби).
• Дюспаталин 200 мг (1 капсула) 2 раза/сут. от 1 до 2 месяцев.
• Дюфалак (лактулоза) в индивидуально подобранной дозе.
• При наличии психоэмоциональных расстройств - назначение психотропных препаратов с участием психоневролога.
• Физиотерапевтическое лечение с участием физиотерапевта.

Схема терапии больных СРК с преобладанием диареи:

• Диета (см. выше).
• Дюспаталин 200 мг 2 раза/сут. от 1 до 2 месяцев.
• Кишечный антисептик (Альфа Нормикс 200 мг 2 раза/сут. или нифуроксазид 200 мг 3 раза/сут. или др.) в течение 7 и более дней.
• Кишечные адсорбенты (диосмектит, или алюминия гидрохлорид, или магния гидроксид и др. в обычных дозах 3-4 раза/сут. через 1 час после еды, 7-10 дней).
• При необходимости - прием психотропных препаратов, проведение физиотерапии.

Схема лечения больных функциональными расстройствами СО:

• Дюспаталин 200 мг 2 раза/сут. 4-6 недель.
• По показаниям части больных проводилась дополнительно терапия, направленная на деконтаминацию двенадцатиперстной кишки, включающая 7-10-дневный прием одного из антибактериальных препаратов в общепринятых суточных дозах: Альфа нормикс, или нифуроксазид, или ципрофлоксацин с последующим назначением пробиотиков, содержащих тонкокишечную микрофлору, и пребиотиков (Дюфалак) в обычных дозах не менее 2 недель.
• Ферменты (Креон 10000) 2-3 раза/сут. при наличии показаний.

Схема лечения хронического бескаменного холецистита в фазе обострения:

• Антибактериальные препараты (ципрофлоксацин 500-1000 мг/сут. или гентамицин 3 мг/кг/сут. или доксициклин 100-200 мг/сут. или ко-тримоксазол 960 мг/сут. и др.) 7-14 дней.
• Дюспаталин 200 мг - 2 раза/сут. 14 дней.
• Дезинтоксикационная терапия.

Эффективность проводимой терапии оказалась достаточно высокой. Так, 8-недельный курс комплексного лечения с включением препарата Дюспаталин приводил к достижению ремиссии у 88,7% больных СРК и у 81,5% - функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди. Переносимость лекарственной терапии была хорошей, побочных эффектов выявлено не было.

Таким образом, Дюспаталин является эффективным и безопасным препаратом для лечения абдоминального болевого синдрома и диспепсических расстройств, обусловленных спастической и гипермоторной дискинезией гладкой мускулатуры пищеварительного тракта.

Литература
1. Баранская Е.К. Боль в животе: клинический подход к больному и алгоритм лечения. Место спазмолитической терапии в лечении абдоминальной боли // Фарматека. 2005. №14. С. 1-8.
2. Вегетативные расстройства. Руководство для врачей / Под ред. проф. А.М. Вейна. М., 1998.
3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 704 c.
4. Ильченко А.А, Гельмедов М.Н. Применение мебеверина гидрохлорида при билиарной патологии в условиях поликлиники // Врач. 2003. №12. С. 1-2.
5. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К., Воробейчик Я.М. Нейрогенные болевые синдромы и их патогенетическая терапия // Анестезиология и реаниматология. 1994. № 4. С. 36-41.
6. Яковенко Э.П. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая фармакология и терапия 2002. № 4. С. 1- 4.
7. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. с соавт. Эффективность мебеверина гидрохлорида в. коррекции моторных нарушений кишечника // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2005. №2. С. 101-104
8. Drossman DA. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130 (5):
9. Glasgow RE, Mulvihil SJ. Abdominal pain, including the acute abdomen. Sleisenger & Fordtrans’s Gastroentestinal and Liver Disease. Philadelphia-London-Toronto-Monreal-Sydney-Tokyo 2003;1:80-90.
10. Grillage MG, Nankani JN et al. A randomized, double-blind study of mebeverine versus dicyclomine in the treatment of functional abdominal pain in young adults. Br J Clin Pract 1990; 44: 176-179.
11. Inauen W, Halter F. Clinical efficacy, safety and tolerance of mebeverine slow relase (200mg) versus meberine tablets in patient with irritable bowel syndrome. Drug Invest 1994; 8: 234-240.
12. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 1994. Vol. 8. P. 499-510.
13. Van Outruve M, Mayeur S, Meeus MA, Rosilon D, Hendrickx B, Ceuppens M. A double-blind crossover comparison study of the safety and efficacy of mebeverine with mebeverine sustained release in the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm ther 1995; 20: 277-280.
14. Weinstein WM, Hawkey CJ, Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Elsevie. 2005. 1191 p.