Жировая болезнь печени в практической работе терапевта

Вовк Е.И.

Втечение последнего десятилетия жировая болезнь печени (ЖБП) стала одной из самых обсуждаемых тем гастроэнтерологической и терапевтической практики. Этот термин в настоящее время широко применяют для обозначения феномена, при котором в печени происходит накопление жира, преимущественно триглицеридов (ТГ) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и, в меньшей степени, холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

ЖБП не имеет шифра в МКБ-X и, по сути, является клинико-морфологическим понятием, объединяющим целый ряд социально значимых заболеваний, при которых жировая инфильтрация является ранним и чувствительным маркером глубоких нарушений метаболизма, ассоциированных с отдаленным риском летального исхода или инвалидизации. Действительно, в отсутствие хронических интоксикаций и инфекций ЖБП не имеет самостоятельного влияния на заболеваемость и смертность населения и течет относительно доброкачественно. В течение многих лет или всей жизни печеночно-клеточная функция существенно не нарушается, и ЖБП диагностируют случайно при выявлении отклонений в лабораторных пробах или с появлением признаков фиброза печени или портальной гипертензии [4,6,7]. Нужно признать, что широкое применение этого понятия сегодня отражает скорее эволюцию научных представлений и методов диагностики патологии, чем потребности медицины. В практике терапевта этот патогенетический подход к проблеме нельзя признать эффективным еще и потому, что он не позволяет построить успешную стратегию лечения: эффективных и безопасных методов патогенетического лечения ЖБП без выявления и устранения основного этиологического фактора в настоящее время не существует.

Наиболее важными причинами ЖБП являются злоупотребление алкоголем, сахарный диабет и морбидное ожирение с нарушением толерантности к глюкозе .

В зависимости от этиологии ЖБП развивается на фоне включения или "перевеса" в сторону одного или нескольких метаболических механизмов, действие которых результирует в увеличении содержания ТГ и холестерина в паренхиме печени. Среди этих механизмов выделяют:

• повышенное поступление ТГ или жирных кислот из пищи или жировой ткани (может быть обусловлено злоупотреблением алкоголем, инсулинорезистентностью, приемом глюкокортикоидов или сибутрамина);
• усиление синтеза жирных кислот в печени (при избытке углеводов в рационе и злоупотреблении алкоголем, при еюноилеоанастомозе, синдроме мальабсорбции, истощении резерва желчных кислот на фоне лечения холестирамином или ксеникалом);
• нарушение выведения ТГ из печени вследствие уменьшения синтеза апопротеинов, необходимых для образования ЛПОНП (при белковой недостаточности, голодании, синдроме мальабсорбции, подавлении синтеза белка под действием четыреххлористого углерода, фосфора, больших доз тетрациклина);
• подавление окисления жирных кислот (холестаз, генетические нарушения глюкуронизации);
• повышение содержания в печени глицерол-3-фосфата, с которым этерифицируются жирные кислоты (при злоупотреблении алкоголем);
• нарушение образования и/или транспорта апопротеинов и липопротеидов вследствие дефектов задействованных ферментов или транспортеров (интоксикации, беременность, наследственные болезни).

Неалкогольная жировая болезнь печени

Не ассоциированная с алкоголем жировая инфильтрация лежит в основе около 25-35% случаев ЖБП. Научное развитие проблема неалкогольной ЖБП получила в 1990-е гг., после того как в клинических исследованиях были получены данные о широкой и гендер-зависимой распространенности неалкогольного стеатоза печени, а неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) был описан как самостоятельная нозология. Однако данные о его эпидемиологии сильно варьируют. НАСГ выявляют во всех возрастных группах, но в 60-75% случаев он встречается у женщин в возрасте 40-50 лет. Ранее считалось, что НАСГ встречается не менее чем у 1-2% "здоровых" непьющих людей с нормальным весом и у 30-40% людей, страдающих ожирением. Согласно последним данным, распространенность НАСГ значительно больше. По данным аутопсий, в индустриальных странах ЖБП выявляют у 20-35% взрослого населения. У 10% из них (2-3% всех взрослых) имеет место НАСГ [6,8]. При морбидном ожирении неалкогольная жировая болезнь встречается в 70-93%, НАСГ - в 18,5-26%, а цирроз печени - в 9-10% случаев [4,7]. Среди людей с нормальным весом частота жировой болезни достигает 35%, а НАСГ - 2,7%. У больных сахарным диабетом 2-го типа и морбидным ожирением ЖБП диагностируют в 75%, а фиброз печени - в 25% случаев [4,6,8].

Содержание ТГ при неалкогольной жировой болезни может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%). Вначале жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов и оттесняет ядро к периферии клетки. По мере накопления ТГ гепатоциты разрываются и образуются внеклеточно расположенные жировые кисты. Деструкция гепатоцитов является причиной миграции лейкоцитов: сначала нейтрофилов и макрофагов, а затем и лимфоцитов, - запускается хроническое воспаление, которое становится важнейшим независимым фактором прогрессирования жировой инфильтрации до стеатогепатита и фиброза печени. На этом этапе прогноз заболевания начинает прямо зависеть от закономерностей развития портальной гипертензии с характерным для фиброза печени риском развития угрожающих жизни осложнений и летального исхода.

Современное клиническое значение ЖБП определяется ее ролью раннего маркера глубоких нарушений липидного и углеводного обмена, развивающихся у больных с морбидным ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2. Анализ глобальных тенденций в эпидемиологии социально значимых заболеваний в конце первого десятилетия миллениума привел к ожидаемому, но очень неутешительному выводу: в первой половине XXI в. заболевания сердца и сосудов (ССЗ) останутся причиной более 50% летальных исходов. Более того, заболеваемость и смертность от ССЗ будут возрастать пропорционально увеличению распространенности ожирения и его последствий - раннего атеросклероза и сахарного диабета 2-го типа.

Согласно прогнозу ВОЗ, среди людей старше 20 лет к 2010 г. больных сахарным диабетом в мире будет 221 млн, а к 2030 г. - 366 млн чел. (6,4% населения в развивающихся и 8,4% населения в индустриальных странах) [1]. При отсутствии революционных изменений в технологиях медицинской помощи и профилактики к 2010 г. смертность от ССЗ достигнет 18,1, а к 2030 г. - 24,2 млн чел. в год, а в 2030 г. вследствие преждевременной смерти или инвалидизации от ССЗ человечество потеряет 187 млн человеко-лет (DALYs). Заболеваемость ожирением и сахарным диабетом сегодня приобретает характер пандемии не столько в индустриально развитых, сколько в развивающихся странах, в которых набирает темп тотальная урбанизация с неизбежным для горожан малоподвижным образом жизни и распространением ранее несвойственного рациона питания, богатого насыщенными жирами и рафинированными углеводами [2]. К таким странам в северном полушарии без преувеличения можно отнести большую часть Юго-Восточной Азии, Среднего Востока, Малой и Средней Азии, Индию, население которых составляет около половины населения Земли. Причем в формировании указанных метаболических нарушений важнейшую роль играет конституционально и генетически низкая толерантность к описанному выше рациону, который иногда называют fast food. Ведь у большинства этого преимущественно сельского населения традиционной основой питания в течение многих столетий были существенно менее калорийные и богатые природными фосфолипидами с незаменимыми жирными кислотами - соя, рис, морепродукты, овощи и нерафинированные растительные масла. В индустриальных странах, Восточной Европе и Центральной России, несмотря на исторически привычное употребление в пищу продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров и холестерина, ожидаемое увеличение заболеваемости ожирением и сахарным диабетом 2-го типа также произойдет, но будет в большей степени ассоциировано с широкой алкоголизацией населения и высокой распространенностью метаболического синдрома, в развитии которого ключевая роль принадлежит активации симпато-адреналовой системы с плохо контролируемой артериальной гипертензией, курением и низкой физической активностью.

Однако несмотря на некоторые различия в патогенезе метаболических нарушений в западной и восточной цивилизациях, ведущим механизмом формирования патологического ожирения по-прежнему является стойкое увеличение калорийности питания, перманентно превышающее расход энергии. Так, средняя калорийность рациона граждан индустриальных стран к 2015 г. достигнет 3440, а развивающихся - 2850 ккал/сут, что приведет к соответствующему росту числа больных с ожирением и метаболическим синдромом. Очевидно, что затраты на лечение последствий ожирения также повсеместно увеличатся: например, в США затраты на лечение ожирения и его осложнений у людей в возрасте 50-60 лет в 2015 г. достигнут 15%, а в 2030 г. - 25% национального бюджета здравоохранения [1]. Таким образом, нужно признать, что для миллиона людей, которые преждевременно погибнут в первой половине XXI в., методы устранения факторов риска ССЗ: коррекция ожирения и увеличение физической активности, отказ от курения, фармакотерапия атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и артериальной гипертензии окажутся либо недоступны, либо недостаточно действенны вследствие низкой комплайентности больных [3-7].

Алкогольная ЖБП

Хроническая алкогольная интоксикация является причиной около 60% случаев ЖБП, причем скорость формирования и выраженность жировой инфильтрации возрастает пропорционально количеству и регулярности употребления алкоголя. Потребление алкоголя в России составляет 13-18 л чистого этанола на человека в год и является тяжелейшей социальной и медицинской проблемой (Росстат, 2002-2008). В крупных городах России заболевания, ассоциированные с алкоголизмом, являются причиной около 7% летальных исходов взрослого населения [9]. Однако отравление алкоголем и пьяный травматизм служат причиной около 20% летальных исходов мужчин трудоспособного возраста (в сравнении с 3% в Западной Европе) [14]. При таком фатальном национальном типе алкоголизации развитие ЖБП как начальной стадии алкогольной болезни печени, преимущественно вследствие "бытового пьянства", можно считать относительно доброкачественным исходом хронической передозировки алкоголя.

Известно, что при злоупотреблении алкоголем жировая инфильтрация развивается вследствие окисления чрезмерного количества этанола и ацетальдегида как энергетических субстратов. Их избыток приводит к истощению энергетического ресурса гепатоцита и одновременно тормозит β-окис­ление жирных кислот в митохондриях.

Между тем злоупотребление алкоголем является триггером нескольких механизмов формирования ЖБП. Жирные кислоты, ТГ, холестерин и липопротеиды накапливаются в цитозоле гепатоцита также и по причине нарушения трансмембранного транспорта веществ, которое развивается вследствие прямого повреждения клеточных мембран гепатоцита избыточным количеством алкоголя, ацетальдегида и продуктами индуцированного ими перекисного окисления липидов (ПОЛ). Противодействуя этим процессам, гепатоцит обедняется по глутатиону и ферментам, осуществляющим детоксикацию перекисей, таким как супероксиддисмутаза (2О2- + 2Н+ → О2 + Н2О2), каталаза (2Н2О2 → 2Н2О + О2) и глютатион пероксидаза (Н2О2 + 2ГЛHS → 2Н2О + ГЛSSГЛ). При хроническом злоупотреблении алкоголем истощение детоксицирующих механизмов вторично форсирует ПОЛ и приводит ко второй волне повреждения фосфолипидов клеточных мембран, торможению метаболической активности гепатоцитов и запуску воспаления. Воспаление и фиброз печени на фоне алкогольной жировой инфильтрации также потенцирует гипоксия гепатоцитов, которая при опьянении развивается вследствие замедления кровотока в венах бассейнов нижней полой и портальной вен и наиболее выражена в центре печеночной дольки.

Однако и у злоупотребляющих алкоголем развитие ЖБП также в значительной степени обусловлено ожирением и пищевым дисбалансом. Доказано, что ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами ЖБП [DIONIS, 1989]. По данным исследования DIONIS, стеатоз печени имел место у 16% контрольной группы, 46% постоянно выпивающих >60 мг чистого этанола в сутки, 76% - больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Согласно нашим данным, такие больные постоянно употребляют алкоголь в режиме бытового пьянства и в некоторых возрастных группах составляют до 50% от числа всех мужчин, госпитализированных в терапевтические отделения стационаров крупных городов в связи с обострением ССЗ [9].

Токсические факторы в развитии ЖБП

В 8-10% случаев ЖБП развивается под влиянием хронической интоксикации, ассоциированной с приемом психоактивных веществ и лекарственных средств, а также перманентным воздействием факторов окружающей среды: воздуха, питьевой воды и продуктов питания, загрязненных органическими соединениями и тяжелыми металлами.

Одним из наиболее патогенных веществ является органическое соединение хлора - диоксин. Источниками диоксина для человека являются воздух и вода, зараженные вследствие:

• сжигания мусора, содержащего ПВХ и другие полимеры;
• неконтролируемого применения пестицидов и гербицидов;
• неочищенного выброса химических и нефтеперерабатывающих предприятий и целлюлозного производства;
• неправильной утилизации синтетических трансформаторных масел (совол, совтол);
• применения хлористых отбеливателей и клинеров в быту.

Диоксин является сильнейшим окислителем и способен прямо поражать фосфолипиды клеточных мембран и ассоциированные с мембранами ферменты, что нарушает трансмембранный транспорт в печени и всех тканях организма. Направленным ингибирующим влиянием на ферменты, ассоциированные с клеточными мембранами гепатоцита, обладают и соединения ртути, которые попадают в окружающую среду из промышленных отходов. Органические соединения ртути также липофильны и накапливаются в жирах. Особенно опасно заражение ртутью питьевой воды и водоемов, поскольку в результате деятельности водных микроорганизмов происходит образование высокотоксичной метил-ртути, которая может в больших концентрациях накапливаться в рыбе (тунце и меч-рыбе). В настоящее время рассматривают три источника заражения органическими соединениями ртути: рыба, амальгамные пломбы и детские вакцины. Доказано, что, накапливаясь в организме, метил-ртуть непосредственно повреждает клеточные мембраны и митохондрии гепатоцитов, в которых происходит угнетение активности фермента цитохромоксидазы вплоть до развития митохондриальной цитопатии, которая сегодня расценивается как предиктор таких осложнений поздних токсикозов беременности, как HELLP-синдром и острая жировая гепатопатия беременности. В связи с этим, по данным FDA, для беременных максимальная допустимая недельная доза мяса щуки или тунца не должна превышать 100 г в неделю. Кроме того, органические соединения ртути необратимо связывают глутатион, что в целом уменьшает возможности II фазы метаболизма ксенобиотиков в печени.

И все-таки 90% экотоксинов в мегаполисе - вещества, входящие в автовыхлопы: диоксид азота, оксид углерода, диоксид серы, тетраэтилсвинец. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях "высокого и очень высокого" загрязнения воздуха: в 1 кубометре содержится 6-7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца. После Пекина и Мехико Москва находится на 3-м месте по частоте летальных исходов, ассоциированных с экологическим загрязнением: ежегодно в Москве от грязного воздуха умирают 3-3,5 тыс. горожан - в 4 раза больше, чем от автоаварий [Авалиани С., Ревич Б., 2009]. В патогенезе развития ЖБП особенно важна роль органических соединений свинца, в частности тетраэтилсвинца, важнейшим источником которого является этилированный бензин: в Евросоюзе он был запрещен с 1 января 2000 г., а Россия и Китай отказались от его использования в 2001 г., но некоторое количество этилированного бензина повсеместно до сих пор производится. В США вытеснение этилированного бензина было завершено к 1986 г., и уже в 1994 г. содержание свинца в крови американцев снизилось на 78%.

Отравление атмосферы свинцом является глобальным феноменом: только в США в атмосферу ежегодно его выбрасывается 200 тыс. т, а суммарный выброс солей свинца в Мировой океан достигает 430-650 тыс. т в год. В среднем у взрослого человека концентрация свинца в крови и тканях составляет 25 мг/100 мл, при том что для возникновения клинических признаков хронического отравления необходимо около 80 мг/100 мл. Попадая внутрь организма с воздухом и водой, органические соединения свинца включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в печени, почках, нервной системе, костном мозге и клетках крови.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз - ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и СYP450, в частности, СУР 1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец также способен вызывать митохондриальную цитопатию, приводящую к нарушению трансмембранного транспорта веществ и снижению уровня метаболической активности в гепатоците. Кроме того, соли свинца способны прямо нарушать детоксикацию токсинов, желчных кислот и продуктов ПОЛ, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы - ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии ЖБП, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени холестерин и липиды, уменьшая при этом синтез желчных кислот из холестерина.

Среди длительно действующих токсических факторов в развитии ЖБП к настоящему времени менее всего изучено влияние психоактивных веществ (ПАВ) и лекарственных средств. Между тем употребление ПАВ вносит свою лепту в патоморфоз и "омоложение" ЖБП. Гепатотоксическое действие ПАВ, в частности кокаина, других психостимуляторов, высоких доз кофеина и ингибиторов обратного захвата серотонина, проявляется у молодых людей, ведущих так называемый клубный образ жизни. Установлено, что стеатогепатит развивается у 60% постоянно принимающих кокаин [Шерлок Ш., Дули Дж. М., 1999] вследствие прямого токсического влияния его метаболитов, а также неблагоприятного лекарственного взаимодействия между кокаином, "экстази", опиатами, энергетиками и алкоголем. Прием кокаина также способен нарушать метаболизм целого ряда лекарственных препаратов, играющих самостоятельную роль в развитии ЖБП: амиодарона, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и антибиотиков.

Гепатотоксичность ПАВ усиливается на фоне характерного для этой категории пациентов пищевого дисбаланса: молодые люди, ориентированные на соблюдение низкозкокалорийной диеты, образуют целевую аудиторию для продвижения новых пищевых технологий с низким содержанием в продуктах питания полноценного белка и природных незаменимых жиров в противовес увеличению количества рафинированных углеводов и гидрогенизированных жиров. Впрочем, сегодня этот процесс, наряду с загрязнением атмосферы и питьевой воды, можно рассматривать как фактор глобального влияния. С другой стороны, значение новых пищевых технологий пока неоднозначно - ведь одновременно они приводят к уменьшению в рационе доли животного жира и к значительному, часто "подневольному" росту потребления продуктов из сои, действие которых на печень позитивно, поскольку соя является надежным источником эссенциальных фосфолипидов и полиненасыщенных жирных кислот.

Частота развития первичной ЖБП вследствие прямого влияния лекарственной терапии не превышает 5%, и препараты, способные привести к этому в режиме монотерапии, известны.

Например, тяжелые формы стеатоза печени могут развиться на фоне лечения амиодароном, системными глюкокортикоидами, верапамилом, нифедипином, ацетилсалициловой кислотой, изониазидом, рифампицином, тетрациклином. Риск ЖБП увеличивается при полифармакотерапии в случае одновременного приема препаратов, обладающих неблагоприятным лекарственным взаимодействием с точки зрения конкуренции за ферменты цитохрома Р-450 или транспортеры, обеспечивающие поступление веществ в гепатоцит или их перемещение в цитозоле. Из-за генетической неоднородности пациентов в отношении указанных ферментов в некоторых случаях неблагоприятное лекарственное взаимодействие может приводить к подавлению нужного фермента цитохрома Р-450 или конкуренции за него, что приводит к значительному увеличению концентрации принятых лекарственных препаратов. Например, амиодарон, изониазид и диклофенак могут существенно увеличивать концентрации принимаемых одновременно и обладающих гепатотоксичностью НПВП, сартанов, бисопролола, сульфонамидов. Таким образом, на молекулярном уровне хроническая экологическая интоксикация и употребление ПАВ одновременно включают целый ряд механизмов, приводящих к перегрузке гепатоцита липидами и прогрессированию ЖБП. Важнейшими среди них вляются:

• повреждение фосфолипидов клеточных мембран и инфильтрация мембран холестерином;
• дисфункция митохондрий и нарушение энергетики гепатоцита;
• истощение антиоксидантов и активизация ПОЛ.

Безусловно, влиянию экологической интоксикации в той или иной степени подвержены все жители городов, однако их роль в развития ЖБП проявляется индивидуально. С практической точки зрения важно помнить, что пациенты с ожирением, сахарным диабетом, злоупотребляющие алкоголем и больные вирусным гепатитом С обладают наименьшей резистентностью к длительному действию экотоксинов. Группу высокого риска в отношении развития ЖБП также образуют люди, чья трудовая деятельность связана с длительным воздействием рассмотренных выше неблагоприятных факторов окружающей среды или профессиональми вредностями аналогичного действия: например, сотрудники дорожно-постовой службы, дорожные рабочие, сотрудники мусоросжигающих предприятий и др.

Лечение ЖБП

Лечение должно начинаться с выявления и элиминации причин развития ЖБП. У пациента с ССЗ, ожирением, сахарным диабетом или метаболическим синдромом терапия ЖБП требует модификации образа жизни и/или назначения направленного фармакологического лечения инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии в соответствии с широко известными клиническими рекомендациями. Выполнение указанных клинических рекомендаций у пациентов с ССЗ является приоритетом и в случаях, когда в развитии ЖБП не подвергается сомнению роль злоупотребления алкоголем или длительного влияния других токсических факторов. У этих пациентов препараты метаболического и гепатопротекторного действия могут применяться как терапия "прикрытия" с целью коррекции побочных эффектов комбинированного фармакологического лечения атерогенной дислипидемии и уменьшения последствий токсического воздействия.

Основной целью фармакологического лечения ЖБП на фоне ССЗ является "липидный квартет": специфический вариант дислипидемии, при котором происходит увеличение содержания в плазме ремнантных хиломикронов, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП и уменьшение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [5,6,8]. Этот фенотип дислипидемии обладает высокой атерогенностью и маркирует перегрузку организма липидами на фоне инсулинорезистентности. Однако ни один из применяемых сегодня методов фармакологического лечения атерогенной дислипидемии не позволяет добиться адекватной коррекции всех составляющих "липидного квартета". Более того, поскольку у пациента с морбидным ожирением и ЖБП метаболические пути, обеспечивающие утилизацию и выведение избытка липидов, испытывают чрезмерную нагрузку задолго до формирования инсулинорезистентности, воздействие на отдельные ключевые этапы метаболизма липидов приводит к развитию нежелательных побочных эффектов лечения: нарушению печеночно-клеточной функции или развитию желчно-каменной болезни (ЖКБ).

В случае диагностики ЖБП у пациентов без ССЗ и алкогольного анамнеза, имеющих генетически опосредованные нарушения жирового обмена, лечение атерогенной дислипидемии организуют в соответствии с клиническими рекомендациями по первичной профилактике ССЗ. Напротив, при выявлении ЖБП у молодых пациентов без ССЗ с высоким уровнем стресса и активации симпато-адреналовой системы, а также у злоупотребляющих алкоголем или находящихся под влиянием других интоксикаций, лечение целесообразно начинать с назначения препаратов метаболического и гепатопротекторного действия: антиоксидантов, эссенциальных фосфолипидов и других липотропных средств. Лекарственную терапию ЖБП в общей практике вообще не следует проводить только у больных с вирусным гепатитом С, циррозом печени и нарушением печеночно-клеточной функции любой этиологии.

Фармакологическая коррекция метаболизма триглицеридов

При неалкогольной ЖБП фармакологическая коррекция уровня ТГ в плазме является ключом к нормализации метаболизма липидов, поскольку уменьшение триглицеридемии приводит к пропорциональному уменьшению титров ЛПНОП и атерогенности, обусловленной как высоким содержанием ремнантных частиц, так и ЛПНП. Будучи транспортной формой ТГ, ЛПОНП содержат не более 7% холестерина и около 13% эфиров холестерина с жирными кислотами и высокой собственной атерогенностью не обладают. Тем не менее роль ЛПОНП в атерогенезе является важнейшей: именно ЛПОНП через образование липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) служат основным субстратом для образования высокоатерогенных ЛПНП, которые содержат 37% эфиров холестерина с жирными кислотами и 8% свободного холестерина в связи с фосфолипидами. In vivo уменьшение содержания ТГ и ЛПОНП в плазме, и в меньшей степени - в печени происходит при увеличении энергетических затрат (физической нагрузке, переохлаждении, тиреотоксикозе) организма при одновременном ограничении калорийности пищи. Однако при ЖБП добиться снижения уровня ТГ физиологическим путем можно только после планомерного снижения веса тела и коррекции инсулинорезистентности. Альтернативным физиологическим путем уменьшения содержания ТГ в печени является окисление жирных кислот гепатоцитами как субстрата; для образования простагландинов, простациклинов и тромбоксанов [Murray R.K. et al., 1988 , Greger R., 1996], которое, правда, может привести к кетоацидозу, избыточный синтез простагландинов - к провоспалительной готовности и тромбофилии.

Для фармакологического снижения уровня ТГ применяют фибраты, производные никотиновой кислоты и препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты класса ω-3 [10]. Фибраты (гемфиброзил, фенофибрат) являются агонистами PPAR - ядерных рецепторов-пролифераторов пироксисом - органелл клеток, регулирующих окисление жирных кислот в гепатоцитах и жировой ткани. В пероксисомах β-окисление жирных кислот происходит в модифицированном виде, его продуктами в данном случае являются ацетил-КoA и H2O2. Этот путь окисления не сопряжен с фосфорилированием и образованием ATP и включается при диете, богатой жирами. В физиологических условиях этот метаболический путь также обеспечивает расщепление жирных кислот с очень длинной цепью (например. C20, C22), поскольку ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями. Таким образом, фибраты стимулируют резервный путь липолиза посредством активации липопротеинлипаз печени и крови и ингибирования синтеза жирных кислот в печени и жировой ткани.

Согласно результатам крупных рандомизированных исследований HHS (Helsinki Heart Study) и VA-HIT study (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial), длительная терапия гемифиброзилом, способна значимо уменьшить количество сердечно-сосудистых осложнений [11]. Через 18 лет после лечения гемифиброзилом риск смерти от ИБС у пациентов HHS был на 23% ниже, чем в контрольной группе [12]. В исследовании VA-HIT, включавшем около 30% больных с сахарным диабетом, трехлетняя терапия гемфиброзилом при вторичной профилактике привела к уменьшению частоты коронарных осложнений на 22% и снижению уровня ТГ на 31% [13]. В этом исследовании снижение риска коронарной смерти (на 71%) и смерти от всех причин (на 33%) было наиболее впечатляющим именно у больных с выраженным ожирением и гипертриглицеридемией [14]. В ряде других исследований: BIP (Bezafipate Infarction Prevention) и FIELD (Fenofipate Intervention and Event Lowering in Diabetes) другие фибраты также продемонстрировали способность на 30-50% снижать уровень ТГ плазмы и на 10% - уровень ЛПНП, на 10-20% увеличивая содержание ЛПВП, демонстрируя наибольшую эффективность именно у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 [15]. При изучении зависимости этих изменений от типа дислипидемии было установлено, что у пациентов со IIa типом гемфиброзил вызывает большее снижение концентрации холестерина ЛПНП, чем у пациентов с IIb типом, а в случае IV типа наблюдается даже увеличение уровня холестерина ЛПНП. Содержание ТГ уменьшается наиболее сильно у пациентов с IV типом, а уровень холестерина ЛПВП повышается примерно одинаково у всех больных. Клофибрат оказался наиболее эффективен у больных с III типом гиперлипидемии. Однако на фоне лечения фибратами больных развиваются выраженные нежелательные побочные эффекты лечения, обусловленные мобилизацией тканевого холестерина и усилением экскреции желчных кислот: у 10-15% больных развиваются боли в животе, метеоризм, диарея, кожный зуд и сыпь, нарушение печеночных проб. У людей, принимающих клофибрат, в два раза чаще развивается ЖКБ. Помимо образования желчных камней, другим существенным следствием побочного действия клофибрата является развитие миозита, риск которого резко возрастает при одновременном лечении статинами. Клофибрат усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и у больных диабетом, получающих сульфанилированные производные мочевины,может стать причиной гипогликемии [15].

Гиполипидемическое действие никотиновой кислоты проявляется при приеме более 3 г/сут. Как и фибраты, ниацин уменьшает содержание ЛПОНП, ТГ и холестерина. Механизм действия ниацина связан с блокированием катаболизма apoA-I и блокадой в печени ключевого фермента синтеза ТГ: diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) - в процессе образования ЛПОНП [16]. Ниацин также значимо уменьшает липолиз в жировой ткани [17]. Терапия ниацином в дозе 3-5 г в сутки обеспечивает снижение ЛПНП на 10-20%, ТГ - на 20-40%, а повышение ЛПВП на 15-30%. Эти изменения обусловлены уменьшением скорости синтеза ЛПОНП из-за уменьшения липолиза и не сопровождаются интенсификацией превращения ЛПОНП в ЛПНП, как у пациентов с IV типом гиперлипопротеинемии при приеме фибратов. Эффективность ниацина в отношении снижения ЛПОНП, ТГ и повышения ЛПВП была показана еще в стартовавшем в 1966 г. масштабном исследовании CDP (Coronary Drug Project). У больных, получавших ниацин для вторичной профилактики ИБС, через 6 и через 15 лет, частота коронарных событий и коронарной смерти оставалась на 11% ниже, чем в контрольной группе [18,19]. Ниацин применялся бы гораздо более широко, если бы не побочные эффекты. Самым серьезным побочным эффектом никотиновой кислоты и ее производных является резкое расширение сосудов кожи лица и верхней части тела с чувством жара, которое приводит к низкой комплайентности больных и которое нельзя полностью устранить приемом лекарственных форм с медленным рассасыванием. Кроме того, длительная терапия большими дозами пролонгированного ниацина (эндурацином) у 10-15% ассоциируется с высокой гепатотоксичностью и риском декомпенсации сахарного диабета и подагры [20].

Фармакологическая коррекция метаболизма холестерина

Холестерин по своей химической структуре представляет собой липофильный спирт, который в организме может присутствовать как в свободной форме, в форме эфиров с жирными кислотами, так и в связи с липопротеидами класса В в составе ЛПНП. Последние являются основной транспортной формой холестерина, которая служит как для доставки эфиров холестерина к клеткам, так и для удаления избыточного свободного холестерина из плазмы крови, преимущественно - в печень, где он утилизируется.

Роль холестерина в патогенезе ЖБП и атеросклероза является "продолжением" его биологической роли как вещества, вместе с фосфолипидами образующего клеточные мембраны всех животных организмов. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур и создает условия для функционирования ассоциированных с мембраной ферментов. Высшим животным холестерин также необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. Синтез холестерина во всех клетках, имеющих ядро, происходит из мевалоната (который образуется из ацетилкоэнзима-А - конечного продукта β-окисления жирных кислот) в эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле при помощи фермента ГМГ-КoA-редуктазы. При содержании в пище более 2% холестерина синтез эндогенного холестерина в печени ингибируется по механизму обратной связи. Синтез эндогенного холестерина также подавляют хиломикроны и ЛПНП, однако полного прекращения синтеза никогда не происходит. При повреждении фосфолипидов клеточных мембран на фоне хронической интоксикации, а также при избытке свободный пищевой холестерин может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов. Увеличение содержания холестерина в клеточных мембранах нарушает их пластичность и функциональную активность. Именно образование этого резервного компартмента свободного холестерина коррелирует с выраженностью атеросклероза, а также приводит к "старению" клеточных мембран. Таким образом, борьба с циркуляцией свободного холестерина для высших млекопитающих и человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПНП и транспортировки в печень для утилизации. В норме содержание холестерина очень тонко регулируется и определяется потребностями организма. Например, большая, но ограниченная во времени нагрузка на центральную нервную систему приводит к закономерной активации липолиза и росту концентрации жирных кислот, увеличению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот, и, следовательно, увеличению содержания в крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма. Этот процесс приводит к стойкой гиперлипидемии только в том случае, если:

• вследствие хронического стресса или возрастной инволюции активация симпатической нервной системы и потребность в увеличении содержания холестерина становится постоянной;
• нарушается механизм выведения избытков липидов и холестерина.

Характерно, что симпатическая активация также формирует и пищевое поведение, направленное на употребление продуктов с высоким содержанием жиров и холестерина, что и приводит к ожирению. Образуется сердечно-сосудистый континуум: при стойкой симпатической активации и ожирении развивается артериальная гипертония, атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, которые приводят к ЖБП.

Длительная активация симпатической нервной системы может приводить к атерогенной дислипидемии и ЖБП даже и тогда, когда поступление липидов и холестерина с пищей крайне ограничено, как это было, например, у жителей блокадного Ленинграда во время Великой Отечественной войны. По-видимому, близкий механизм формирования ЖБП имеет место при нервной анорексии, диетическом голодании или голодании на фоне приема центральных аноректиков (сибутрамина). Аналогичные метаболические сдвиги вызывают все факторы, так или иначе ассоциированые с активацией симпатической нервной системы: эмоциональный стресс, курение, злоупотребление кофе, отсутствие физической нагрузки, употребление мягкой воды, лишенной кальция и магния, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах. Вопрос в другом - почему у одних людей это приводит к атеросклерозу и сахарному диабету, а у других нет? Сегодня доказано, что "слабым" и генетически детерминированным звеном в цепочке мобилизации холестерина плазмы является недостаточная активность тканевых ЛПНП-рецепторов печени к циркулирующим ЛПНП и ЛППП. Захват циркулирующих ЛПНП тканями, и прежде всего печенью, происходит посредством их связывания с ЛПНП-рецепторами, находящимися на поверхности синусоидальной мембраны гепатоцитов. Принципиальное значение количества и функционального ЛПНП-рецепторов для утилизации избытков холестерина была впервые показана pown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 г. получили Нобелевскую премию. Авторы впервые показали, что при наследственной гиперлипидемии II и III типа и при вторичных дислипидемиях II-IV фенотипа имеет место либо генетически детерминированый дефект строения ЛПНП-рецепторов, либо их блокада вследствие перегрузки липидами. Кроме того, при ожирении и атерогенном питании количество ЛПНП-рецепторов по механизму обратной связи уменьшается в связи с избытком холестерина.

Терапия статинами - ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, фермента, обеспечивающего конечный этап синтеза холестерина, - остается единственным эффективным методом снижения уровня ЛПНП [21]. Во множестве рандомизированных исследований показана высокая эффективность статинов в отношении уменьшения концентраций холестерина ЛПНП и снижения частоты коронарных событий и внезапной коронарной смерти (на 25-40%) [22]. Терапия статинами показана всем больным с высоким фатальным риском по шкале SCORE уровнями ЛПНП >2,5 ммоль/л для риска > 5%, уровнем ЛПНП >3,0 для риска <5% [23]. Однако подобная терапия практически не влияет на уровень ЛПОНП и триглицеридов, кроме того, в 5-10% случаев сопровождается развитием диспепсии и преходящими нарушениями печеночных проб, а в 0,5% случаев - миопатией и развитием рабдомиолиза, риск которых увеличивается при назначении в комбинациях с фибратами и ниацином больным с "липидным квартетом". У пациентов с ЖБП, получающих статины, также повышен риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия при одновременном лечении амиодароном, клопидогрелом, глюкокортикоидами и другими широко применяемыми лекарственными средствами [24].

Блокаторы всасывания холестерина

Относительно недавно в медицинской практике появились препараты, уменьшающие абсорцию холестерина из тонкой кишки, в частности эзетимиб. Препарат блокирует белок-транспортер из системы ABC, переносящий холестерин с поверхности слизистой оболочки тонкой кишки в энтероциты, который располагается на поверхности ворсинок [33,34]. Таким образом, эзетимиб обеспечивает обратный ток пищевого холестерина в просвет кишечника. В исследованиях на мышах было показано, что терапия эзетимибом приводит к замедлению развития атеросклероза и уменьшению выраженности атеросклероза сонных артерий [15,35]. В рандомизированных исследованиях было показано, что назначение эзетимиба одновременно со статинами (розувастатином) является более эффективным в отношении снижения риска коронарной смерти и смерти от всех причин, чем монотерапия статинами [34]. Кроме того, назначение эзетимиба в комбинации позволяет уменьшить дозы статинов, что улучшает общий профиль безопасности лечения гиперхолестеринемии. Препарат также обладает низким потенциалом неблагоприятного лекарственного взаимодействия с фибратами, дигоксином, варфарином и оральными контрацептивами.

Фармакологическая коррекция состава желчи и метаболизма желчных кислот

После захвата циркулирующих ЛПНП они транспортируются в лизосомы гепатоцитов, где из эфиров образуется свободный холестерин, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь.

У человека экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков холестерина, в течение суток в организме образуется от 500 до 1000 мл желчи, в которой содержится около 82% воды, 12% минеральных солей желчных кислот, 4% лецитина и других фосфолипидов и около 1% холестерина. Остальная масса приходится на конъюгированный билирубин, белки, нейтральные стероиды и другие метаболиты, электролиты, слизь. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится около до 1 г продуктов метаболизма холестерина в сутки. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Свободный или этерифицированный холестерин секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 [25].

Поскольку холестерин нерастворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и фосфолипидов, в частности фосфатидилхолина (лецитина). Соли желчных кислот и лецитин также активно секретируются в желчные канальцы специальными переносчиками. При этом секрецию желчных кислот осуществляют два транспортера (BSEP - насос солей желчных кислот через каналикулярную мембрану гепатоцитов, и натрий-зависимый SLC10A2). Вода и неорганические ионы в желчь секретируются по осмотическому градиенту или в результате работы бикарбонатного насоса, который стимулирует холецистокинин. Секреция в желчь холестерина, желчных кислот, лецитина и воды - это взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при недостаточной активности любого из указанных транспортеров (например, при первичном поражении холангиоцитов, лекарственном или инфекционном холестазе). Однако при нормальном соотношении этих компонентов желчные кислоты активно эмульгируют холестерин, а фосфатидилхолин обеспечивает его растворимость путем полярной ориентации молекул и образования мицелл. Та часть, которая не может быть солюбилизирована солями желчных кислот, входит в состав более крупных липидных частиц - везикул, состоящих из фосфатидилхолина и холестерина: соли желчных кислот присутствуют в них в следовых количествах.

При ЖБП, особенно в пожилом возрасте, желчь всегда пересыщается холестерином, поскольку увеличение массы жира на 1 кг уже приводит к приросту суточной экскреции холестерина приблизительно на 20 мг, а при увеличении массы жира на 10 кг печень ежесуточно экскретирует столько холестерина, сколько содержится в одном курином яйце. Полагают также, что при ЖБП увеличению литогенности желчи способствуют, по меньшей мере, два дополнительных фактора: 1) недостаточная секреция фосфолипидов, вследствие чего образуются дефектные перенасыщенные холестерином везикулы, из которых легко образуются кристаллы холестерина; 2) нарушение синтеза первичных желчных кислот из холестерина и изменение пропорции первичных/вторичных желчных кислот в сторону увеличения пула малорастворимой дезоксихолевой кислоты. В действительности факторов, способных увеличить литогенность желчи у больных с ЖБП, как и в общей популяции, значительно больше. Но, так или иначе, в Европе частота ЖКБ у больных с ССЗ в 1,5 раза превышает среднюю в популяции [26]. С другой стороны, у больных с ЖКБ чаще, чем в популяции, выявляют клинически значимые дислипидемию и атеросклероз магистральных артерий и аорты [27]. Безусловно, у женщин с ССЗ, как и в общей популяции, ЖКБ встречается чаще, чем у мужчин, однако у женщин с ЖКБ почти в два раза чаще встречается ишемическая болезнь сердца [28].

На всем протяжении кишечника реабсорбируется около 98% желчных кислот, около 50% экскретированного в желчь и до 90% экзогенного холестерина. Оставшееся количество под действием микрофлоры толстой кишки превращается в стеролы, либо выводится с фекалиями, потому что связано с плохо растворимыми желчными кислотами (например, с литохолевой).

Кишечно-печеночная циркуляция солей желчных кислот протекает настолько эффективно, что суточная потеря желчных кислот с фекалиями составляет не более 500-1000 мг. В точном соответствии с утерянным количеством желчные кислоты синтезируются заново, и это тоже существенный путь утилизации холестерина [25]. Первичные желчные кислоты - у человека это холевая и хенодезоксихолевая кислоты - синтезируются из холестерина в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов при помощи фермента 7-гидроксилазы (СУР7А1), а затем конъюгируются с глицином или таурином и активно секретируются в желчные канальцы. Вторичные и третичные желчные кислоты: дезоксихолевая, литохолевая, урсодезоксихолевая кислоты и небольшие количества других - образуются из первичных желчных кислот под действием бактерий в толстой кишке. Синтез первичных желчных кислот очень тонко регулируется по механизму обратной связи посредством взаимодействия со специфическим ядерным рецептором FXRα, в свою очередь, регулирующим активность СУР7А1. Этот механизм предотвращает накопление желчных кислот, обладающих высокой токсичностью, в гепатоцитах и плазме. Сегодня точно установлено, что высокая степень реабсорбции желчных кислот из кишечника, как это бывает после приема жирной пищи, приводит к подавлению FXRα и уменьшению их синтеза, а также накоплению в гепатоците ЛПНП, при одновременном уменьшении содержания в печени ТГ, ЛПОНП и ЛПВП. Напротив, уменьшение всасывания желчных кислот из тонкой кишки (при голодании, после операций на повздошной кишке и мальабсорбции) стимулирует FXRα и приводит к ускорению их синтеза, что одновременно уменьшает содержание ЛПНП и увеличивает содержание ЛПВП, ЛПОНП и ТГ в печени [29].

Уменьшение энтеро-гепатической циркуляции желчных кислот приводит к такому же уменьшению содержания ЛПНП, которого можно добиться назначением статинов. В результате ингибирование секреции снимается, активируется СУР7А1 и для синтеза новых желчных кислот печени требуется значительно большее количество холестерина. Гепатоциты увеличивают количество ЛПНП-рецепторов и захват циркулирующих ЛПНП, что приводит к снижению титров ЛПНП, увеличению ЛПОНП и ТГ в плазме. В 1980-х гг. в клиническую практику был выпущен первый представитель нового класса препаратов - секвестрантов желчных кислот, холестирамин. Он (также колестипол и колесевелам) способен на 40% уменьшать всасывание желчных кислот и на 15-26% снижать уровень ЛПНП в плазме [30]. Кишечно-печеночную циркуляцию можно резко ограничить и хирургическим способом - путем выключения из пищеварения подвздошной кишки, места преимущественной реабсорбции желчных кислот и холестерина. В современной практике этот метод вытесняет применение секвестрантов желчных кислот и становится все более популярным у пациентов с ЖБП и морбидным ожирением, прибегающим к хирургии для уменьшения веса. Однако, по данным масштабных исследований, терапия секвестрантами и выключение повздошной кишки приводит к 18-28%-ному приросту содержания ТГ и ЛПОНП в печени и плазме. Широкое применение этих методов также ограничено рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых лидируют тяжелые запоры, развитие дефицита жирорастворимых витаминов, приводящее к остепорозу и сухости кожи. Побочные эффекты приводят к низкой комплайентности больных, но более важно другое: секвестранты не только неэффективны для коррекции триглицеридемии, но и усиливают ее [31].

Расшифровка регуляции синтеза желчных кислот, привела к появлению большого количества исследований, в которых было показано что взаимодействие с FXRα находится на перекрестке метаболизма желчных кислот и липидов. При этом наиболее физиологичные и ценные с точки зрения коррекции ТГ изменения в липидном паттерне происходят в результате стимуляции, а не блокады FXRα. Установлено, что стимуляция FXRα желчными кислотами, как и терапия фибратами, одновременно включает несколько механизмов, приводящих к утилизации ТГ. Стимуляция FXRα приводит к увеличению количества PPAR - ядерных рецепторов-пролифераторов пероксисом, увеличению тканевых рецепторов к ЛПОНП и росту активности липопротеидлипазы крови [32]. В целом ряде исследований надежду на фармакологическую коррекцию жировой инфильтрации и инсулинорезистенности при ожирении связывают с селективной стимуляцией FXRα, которая сможет привести к коррекции триглицеридемии без подавления синтеза желчи. По данным исследований, в эксперименте селективная стимуляция FXRα способна приводить к липолизу и активации межуточного жирового обмена посредством стимуляции тиреоидных гормонов.

В качестве возможных модуляторов FXRα сегодня активно рассматривают различные желчные кислоты. В большинстве ранее проведенных исследований свойственные человеческой желчи первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая), которые являются сильными агонистами FXRα, назначались для лечения ксантоматоза, коррекции дислипидемии и растворения холестериновых желчных камней. Во всех исследованиях терапия большими дозами холевой или хенодезоксихолевой кислоты оказалась эффективной, но сопровождалась гепатотоксичностью, развитием кожного зуда и была запрещена к применению в клинической практике. В широких клинических исследованиях урсодезоксихолевая кислота - слабый агонист FXRα - оказалась единственной желчной кислотой, применение которой для лечения холестаза и желчных камней оказалась эффективным и безопасным. Было установлено, что назначение урсодезоксихолевой кислоты ведет к образованию в желчи слоистой жидкокристаллической фазы, что увеличивает растворимость холестерина. При хорошей сократительной функции желчного пузыря и не обызвествленных желчных камнях диаметром до 15 мм лечение урсодезоксихолевой кислотой в течение 2 лет в дозе 10-13 мг на 1 кг веса в сутки позволяет добиться растворения камней у 50-60% больных. Лечение наиболее эффективно при камнях диаметром менее 5 мм, которые растворяются более чем у 70% больных. Кроме того, позднее выяснилось, что урсодезоксихолевая кислота, как и хенодезоксихолевая при длительном лечении способна подавлять активность ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к уменьшению синтеза холестерина. К сожалению, терапия урсодезоксихолевой кислотой не приводит к существенной коррекции уровня ТГ и ЖБП, вызванных ожирением и инсулинорезистентностью.

Многообещающие перспективы по коррекции "липидного квартета" открывает появление нового класса препаратов - коньюгатов жирных и желчных кислот (fatty acid bile acid conjugate - FABAC). Одним из первых FABAC, предложенным для увеличения солюбилизации холестерина в желчи и растворения желчных камней был Aramchol (аrachidylamido cholanoic acid), представляющий собой новую молекулу, искусственно соединяющую негомологичную для человека холановую желчную кислоту и арахидоновую жирную кислоту. В эксперименте на инбредных мышах, получающих обогащенную жирами литогеную диету, назначение Aramchol в дозе 25 мг на 1 кг веса в сутки (примерно соответствует средним терапевтическим дозам урсодезоксихолевой кислоты 14 мг на 1 кг веса в сутки) в течение 2 мес. привело к растворению желчных камней у всех экспериментальных животных. Терапия не приводила к изменению липидного спектра желчи, а увеличение солюбилизации холестерина желчи происходило за счет увеличения содержания в желчи желчных кислот [36,37]. Растворение желчных камней при назначении Aramchol происходило быстрее, чем на фоне терапии урсодезоксихолевой кислотой и не обладало токсичностью, как при терапии хенодезоксихолевой кислотой. В эксперименте на животных, получающих литогенную диету, Aramchol также оказался эффективен в отношении предотвращения и лечения ЖБП. В эксперименте было установлено, что на фоне атерогеной диеты Aramchol обладает плейотропным действием на обмен липидов и холестерина и вызывает:

• увеличение вывода холестерина из фибробластов путем стимуляции транспортеров системы АСВ, но не апоА1;
• увеличение активности CYP7A и стимуляцию синтеза желчных кислот;
• снижение активности ГМК-КоА-редуктазы и уменьшение синтеза холестерина [38].

Механизмы влияния FABAC на печеночный метаболизм ТГ и холестерина требуют дальнейшего изучения, однако важно, что Aramchol, который содержит искусственную желчную кислоту, не включается в энтеро-гепатическую циркуляцию и, таким образом, не подавляет FXRα и синтез желчных кислот из холестерина, а стимулирует его. В отличие от секвестрантов FABAC не приводят к увеличению содержания в печени ТГ, а также имеют ресурс по уменьшению реабсорбции из кишечника холестерина, связанного с желчными кислотами. Вероятно, близким механизмом действия обладают и природные негомологичные для человека вторичные и третичные желчные кислоты (из медвежьей, барсучьей, бычьей желчи), исторически применяемые для растворения желчных камней [39]. Например, в сравнении с человеческой бычья желчь, как и желчь всех травоядных, содержит больше вторичных и третичных желчных кислот, в частности стерохолевую и дегидрохолевую, токсичность которых невысока. Важно также, что эти негомологичные желчные кислоты при приеме внутрь не реабсорбирутся или реабсорбируются незначительно и, таким образом, не включаются в энтерогепатическую циркуляцию. Таким образом, выверенный народной медициной метод лечения желчных камней желчью травоядных животных на сегодняшнем уровне знаний о пересечении метаболизма желчных кислот и липидов, вероятно, мог бы получить строго научное объяснение. Без сомнения, такие исследования будут проведены в ближайшем будущем, но и сегодня препараты, содержащие бычью желчь, в медицинской практике присутствуют и активно применяются для лечения и профилактики ЖКБ, коррекции диспепсии, ассоциированной с билиарной недостаточностью [40,41]. В частности, Фестал у больных с ЖБП любой этиологии:

• обладает холеретическим и спазмолитическим действием и приводит к профилактике ЖКБ;
• способствует коррекции дислипидемии и выведению холестерина из организма;
• корректирует нарушение переваривания жиров, в том числе при переедании, длительной иммобилизации и в пожилом возрасте, на фоне лекарственной терапии;
• нормализует обмен жирорастворимых витаминов и стероидов.

Терапия антиоксидантами и эссенциальными фосфолипидами

Назначение антиоксидантов (a-токоферол, аскорбиновая кислота, каротиноиды, полифеноны, а также препараты, содержащие ЭФЛ и незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты) способно компенсировать дефицит детоксицирующих ферментов и нивелировать последствия ПОЛ, что означает противодействие прогрессированию ЖБП при любой комбинации этиологических факторов жировой инфильтрации. Однако среди традиционно применяемых антиоксидантов особое место занимают ЭФЛ, лечебное действие которых не ограничивается ролью "ловушки перекисей". В ряде исследований, проведенных в 80-90-е гг. XX в., было доказано, что терапия ЭФЛ, получаемыми из фосфолипидов сои, содержащими незаменимые для человека жирные кислоты, способна привести к восстановлению целостности клеточных мембран, поврежденных алкоголем, другими токсинами и продуктами ПОЛ. Более того, в работах Сh. Liber (1994) в эксперименте с павианами было впервые показано, что терапия ЭФЛ оказывает выраженное тормозящее действие на развитие алкогольной ЖБП непосредственно на фоне длительной алкогольной интоксикации. В 2005 г. это гепатопротективное действие терапии ЭФЛ было доказано и для человека.

Оказалось, что, восстанавливая нормальное содержание фосфатидилхолина и жирных кислот, терапия ЭФЛ вытесняет из клеточных мембран избыточный холестерин, что приводит к увеличению их вязкости и "текучести", а также восстановлению активности ассоциированных с мембранами ферментов и общего метаболического потенциала печени. Все препараты ЭФЛ, применяемые в настоящее время, содержат фосфатидилхолин, получаемый из сои, однако различаются по его содержанию, а также наличию других лекарственных компонентов. Наибольшее количество ЭФЛ в отсутствии каких-либо других компонентов, способных вызывать непереносимость лечения, содержит препарат Эссенциале форте Н.

У больных неалкогольной ЖБП назначение ЭФЛ не только приводит к нормализации обмена липидов, улучшению метаболизма и транспорта холестерина и ТГ из гепатоцита, но и к улучшению растворимости избытков холестерина, секретируемых в желчь, и профилактике ЖКБ. Таким образом, назначение ЭФЛ и препаратов, содержащих желчные кислоты, при ЖБП может применяться как "терапия прикрытия" побочных эффектов коррекции атерогенной дислипидемии, а также уменьшения гепатотоксичности при лечении глюкокортикоидами, НПВП, туберкулостатиками, употреблении ПАВ и существенном влиянии экотоксинов.

Литература
1. The Future of CVD. Atlas, 2004:1-25. www.who.int/healthinfo/global_burden_disease.
2. Yusuf S. Global Burden of Cardiovascular Diseases. Circulation, 2001;104:2746-2753.
3. Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):262-5.
4. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S99-S112
5. Friis-Liby I, Aldenborg F, Jerlstad P et al. High prevalence of metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol. 2004 Sep;39(9):864-9. Dyslipidemia, with elevated triglycerides and/or hypercholesterolemia, was now present in 65 patients (81%). Twenty-two patients (27%) had hypertension compared to 9 (11%) at diagnosis. Fifty-four patients (68%) were light to moderately overweight with body mass index (BMI) 25-30 kg/m.
6. Clark JM, The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol. 2006 Mar;40 Suppl 1:S5-10.
7. Ong JP, Elariny H, Collantes R et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obes Surg. 2005 Mar;15(3):310-5.
8. Neuschwander-Tetri B A., Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology, 2003. 37(5):1202 - 1219.
9. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В. Вовк Е.И.. Окончательный диагноз. М,. ГЭОТАР, 2008.
10. Angelico F, Burattin M, Alessandri C, Del Ben M, Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD005166. DOI: 10.1002/14651858.CD005166.pub2.
11. Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middleaged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987, 317:1237-1245.
12. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992, 85:37-45.
13. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999, 341:410-418/
14. Rehm J., Taylor B., Patra J. Volume of alcohol consumption, patterns of drinking and burden of disease in the European region 2002. Addiction 2006; 101: 1086-95).
15. Tenenbaum A, Fisman E Z, Motro M, Adler Y. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovascular Diabetology 2006, 5:20.
16. Ganji SH, Tavintharan S, Zhu D et al.Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res 2004, 45:1835-1845.
17. Tunaru S, Kero J, Schaub A et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med 2003, 9:352-355.
18. The Coronary Drug Project Research Group: The Coronary DrugProject: Design, Methods, and Baseline Results. Circulation 1973, 47:1-50.
19. Canner PL, Furberg CD, McGovern ME. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary DrugProject). Am J Cardiol 2006, 97:477-479.
20. McCormack PL, Keating GM. Prolonged-release nicotinic acid: a review of its use in the treatment of dyslipidaemia. Drugs 2005, 65:2719-2740.
21. Brown MS, Goldstein JL. A RECEPTOR-MEDIATED PATHWAY FOR CHOLESTEROL HOMEOSTASIS. Nobel lecture, 9 December, 1985. en.wikipedia.org.
22. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. Blood Lipids and Coronary Heart Disease. Second Edition. New York, 2000.
23. Перова Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Кардиология, 2004, 1:76-82.
24. Сычев Д.А. и соавторы. Клиническая фармакотгенетика, Гэотар, 2007.
25. Marschall HU, Einarsson C. Gallstone disease. Journal of Internal Medicine, 2007 261; 529-542.
26. Trijs C, Knupschild P, Brombaher P. Serum lipida and gallstones: a case-control study. Gastroenterology, 1990. 99(3):843-849).
27. Медведева В.Н., Курицина С.И., Медведев В.Н. Атеросклероз брюшной аорты и сонных артерий и его корреляция с содержанием липидов в сыворотке крови при желчно-каменной болезни. Кардиология, 2003, 16(6):41-55).
28. Шилов АМ, Лоранская ИД, Михайлова АХ, Тарасенко ОФ. Влияние патологии желчевыводящих путей на риск развития ишемической болезни сердца. РМЖ, 2008, 16 (25):1695-1698).
29. Houten SM, Watanabe M, Auwerx J. New EMBO Member’s Review. Endocrine functions of bile acids. The EMBO Journal (2006) 25, 1419-1425.
30. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II: The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984,251:365-374.
31. Insull W Jr: Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J2006, 99:257.
32. Claudel T; Staels B; KuipersF. The Farnesoid X Receptor . A Molecular Link Between Bile Acid and Lipid and Glucose Metabolism. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005;25:2020-2030.
33. EvozskayaToth PP, Davidson MH: Cholesterol absorption blockade with ezetimibe. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 2005,5:455-462.
34. Sudhop T,I, von Bergmann K: Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002, 106:1943-1948.
35. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, Tetzloff G: Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the development of atherosclerosis in ApoE knockout mice. Arterioscler ThrombVasc Biol 2001, 21:2032-2038.
36. Gilat T,Leikin-Frenkel A,Goldiner I et al. Dissolution of Cholesterol Gallstones in Mice by the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate. HEPATOLOGY, 2002,Vol. 35, No. 3:597-600.
37. Gilat T, Leikin-Frenkel A, Goldiner I et al. Prevention of Diet-Induced Fatty Liver in Experimental аnimals By the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate (FABAC). HEPATOLOGY, 2003,Vol. 38, No. 2: 436 - 442.
37. Goldiner I, Leikin-Frenkel A, Gilat T, Konikoff FM, Groen AK. ABCA1 dependent but Apo A1 independent cholesterol and phosphatidylcholineefflux mediated by FABAC. 25th ELC (European Lipoprotein Club) Annual Meeting, September 9-12, 2002.
39. Целебные свойства продуктов жизнедеятельности. http://mewo.ru
40. Максимов В.А Современный взгляд на процессы желчеобразования и желчевыделения, www.SOLVAY-PHARMA.RU.
41. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчевыводящих путей. М., 2001. 264 с.