Взаимосвязь между клинической эффективностью лечения спазмолитиками и изменениями двигательной активности и висцеральной чувствительности у пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки

Халиф И.Л., Quigley E.M.М., Макарчук П.А., Головенко О.В., Подмаренкова Л.Ф., Джанаев И.А.

Введение

Синдром раздраженной толстой кишки (СРТК) является одной из наиболее важных клинических проблем в современной гастроэнтерологии. Этиология данного заболевания точно не известна. К числу возможных причин данного заболевания относят психологические и эмоциональные факторы, а также хронический стресс [1]. В последние годы появились данные о том, что в развитии СРТК могут играть роль кишечные инфекции, пищевая непереносимость, активация иммунной системы и нарушения микрофлоры толстой и тонкой кишки [2-3]. Важнейшее значение в развитии СРТК играют нарушения двигательной функции кишки и ее повышенная чувствительность [5-7]. При этом необходимо отметить, что взаимосвязь между этими факторами и клиническими проявлениями заболевания, а также его течением окончательно не установлена [7,8].

В этой связи в настоящее время диагностика СРТК основана на клинических проявлениях, а точнее на их сочетаниях. К примеру, согласно одному из наиболее широко применяемых клинических определений, "Римским критериям" II и III [9,10], СРТК определяют как наличие болей или дискомфорта в животе в течение не менее чем 12 нед. за последние 3-12 мес., которые связаны с дефекацией или облегчаются после нее и которые могут сопровождаться также изменениями частоты и консистенции стула.

В "Римских критериях II" боль является центральным звеном определения СРТК, в этой связи значительные усилия были приложены к тому, чтобы выяснить природу этой боли. Повышенная висцеральная чувствительность (ПВЧ), под которой понимают повышение чувствительности к периферическим стимулам (механическим, тепловым, химическим или иным), проявляющееся болью, двигательными и/или секреторными нарушениями в ответ на подпороговые стимулы [6,11-13], многими считается ключевым компонентом развития боли при СРТК. Висцеральная гиперальгезия (явление, при котором обычно неощущаемые стимулы становятся болезненными) является одним из проявлений ПВЧ. В настоящее время ПВЧ рассматривают в качестве основного механизма, влияющего на возникновение и интенсивность болевого синдрома и двигательных нарушений при СРТК [6].

Патогенез ПВЧ при СРТК окончательно не установлен. Предполагается, что важную роль играют нейромодулирующие пептиды, такие как серотонин [14]. При повышении давления в просвете толстой кишки энтерохромаффинные клетки, располагающиеся в эпителии, начинают вырабатывать и выделять серотонин, который в результате активации 5-НТ3-рецепторов, располагающихся на чувствительных нервных окончаниях, вызывает появление нервных импульсов [15]. В коре полушарий эти импульсы приводят к появлению различных ощущений, включая боль. В то же время активация 5-НТ- и 5-НТ1-рецепторов, располагающихся на нейронах подслизистого нервного сплетения, усиливает перистальтику и способствует секреции [14,16].

Существуют и другие факторы, способные влиять на развития ПВЧ, включая дисбаланс в системе, контролирующей приходящие болевые импульсы на уровне спинальных интернейронов, а также снижение интенсивности нисходящих анти-болевых импульсов от коры полушарий [15,17].

Понимание важности ПВЧ стало причиной поиска медикаментозных препаратов, способных влиять на нее, подавляя таким образом боль. В настоящее время наиболее широко применяемыми препаратами, предназначенными для снижения боли при СРТК, являются спазмолитики, влияющие на гладкомышечную ткань кишки. В прошлом было принято считать, что эти препараты оказывали действие в результате угнетения мышечных "спазмов", в то же время их действие на ПВЧ до настоящего времени не изучено.

Целью настоящего исследования было изучение в динамике взаимоотношений между болью, двигательной активностью и висцеральной чувствительностью у пациентов с СРТК, получающих лечение миогенными спазмолитиками.

Методы

• Характеристики обследованных пациентов

Исследование включало 118 пациентов с СРТК (согласно "Римским критериям II") [9]. Средний возраст пациентов составил 33,8±10,4 года, 85 (67,4%) из них были женщинами. У 43 пациентов преобладающим симптомом СРТК был запор, у 25 - диарея и у 50 пациентов - боль и вздутие живота. Ни один из пациентов не получал лечения спазмолитическими препаратами до начала исследования.

Контрольная группа включала 45 здоровых людей. Средний возраст в этой группе составил 32,6±6,2 года, 20 были мужчинами и 25 - женщинами.

• Методики обследования

Интенсивность болей в начале исследования и после лечения оценивали с применением визуальных аналоговых шкал. Пациентов просили отметить интенсивность ощущаемой ими боли на 20-сантиметровой линии, при этом 0 соответствовал отсутствию боли и 20 - непереносимой боли.

Висцеральную чувствительность в обеих группах исследовали путем оценки реакции на раздувание ректального баллона. Процедуру проводили натощак утром, вечером до процедуры выполняли клизму с введением 1 л жидкости. Латексный баллон, соединенный со шприцем посредством катетера, вводили в прямую кишку и постепенно надували, вводя по 10 мл с минутными интервалами.

При этом оценивали субъективную реакцию пациента на раздувание баллона. Минимальное давление в баллоне, при котором пациент отмечал дискомфорт или боль, считали пороговым. Двигательную активность толстой кишки исследовали у всех пациентов до начала лечения с применением баллонной манометрии. Перед исследованием опорожняли прямую кишку путем введения клизмы, прием препаратов, способных повлиять на двигательную активность толстой кишки, прекращали не менее чем за два дня до исследования. Многоканальный датчик, включающий в себя пять баллонов объемом 2 мл, располагающихся на расстоянии 5 см друг от друга, вводили в толстую кишку под контролем сигмоскопии. Во время исследования пациент лежал на левом боку с коленями, прижатыми к грудной клетке. Запись показаний начинали через 15-20 мин после введения датчика и продолжали в течение 2 ч.

Все данные, полученные при исследовании чувствительности и двигательной активности, отражались на мониторе и в дальнейшем были проанализированы с применением системы Polygraf (Medtronic, USA-Denmark).

Контрольные данные в отношении двигательной активности были взяты из более ранних исследований толстой кишки у здоровых добровольцев, проведенных в Государственном научном центре колопроктологии (Москва, Россия) [18].

• Протокол исследования

После проведения исходных измерений 96 из 118 пациентов согласились участвовать в исследовании, были распределены (таким образом, чтобы в каждой группе было равное количество) в одну из 5 групп, которые получали один из представленных ниже препаратов:

• пероральный гиосцин - 60 мг/сут. (20 мг 3 раза/сут.) (n=37),
• суппозиторий гиосцина - 30 мг 1 раз/сут. (n=21),
• пероральный дротаверин - 240 мг/сут. (80 мг 3 раза/сут.) (n=30),
• таблетки кальция глюконата (0,5 г 3 раза/сут.) (n=16) в качестве контроля для пероральных препаратов,
• календула (Calendula Officinalis L., препарат растительного происхождения) - один суппозиторий в день (n=14) в качестве контроля для тех, кто получал суппозитории.

Специалисты, проводившие обследование, не знали, какие препараты получали пациенты.

Исследования чувствительности и двигательной активности были проведены повторно в каждой из групп по окончании периода лечения. Так же как и исходно, все исследования проводили утром натощак, последнюю дозу препарата пациенты получали вечером, предшествовавшим исследованиям.

Анализ данных

Двигательная активность толстой кишки была представлена типичными сигналами волнообразной формы, которые могут быть расценены как сегментарные, перистальтические и пропульсивные. Эти типы различаются амплитудой, характером распространения и временными характеристиками; кроме того, пропульсивные волны имеют отличительные особенности. Сегментарные сокращения характеризуются низкой амплитудой и не распространяются. Особенностями перистальтических волн являются их распространение, высокая амплитуда и средняя продолжительность. Пропульсив­ные волны были редки, что может быть связано с предшествовавшим опорожнением прямой кишки, однако их легко было определить по высокой амплитуде, большой длительности (примерно 30 с) и тенденцией к распространению. Эти волны соответствуют высокоамплитудным распространяющимся сокращениям кишки.

При оценке двигательной активности определяли следующие показатели:

а. тонус кишечной стенки, который рассчитывали по формуле

Тонус = 1/А,

где А - это амплитуда дыхательных волн в мм рт.ст.;

б. средняя амплитуда и длительность волн двигательной активности;

в. взаимоотношения между формами волн (сегментарных, перистальтических и пропульсивных);

г. индекс двигательной активности, который рассчитывали по следующей формуле:

Индекс = SA*t/T,

где А = амплитуда волны, t = длительность волны, Т = длительность регистрации и S - сумма А*t.

д. Время появления и интенсивность 1-й и 2-й фаз гастроколональных волн.

Статистический анализ

Для сравнения значений до и после лечения использовали t-тест Стьюдента или тесты Вилкоксона или Манн - Уитни для параметрических и непараметрических данных соответственно. При выполнении множественных сравнений проводили коррекцию по Бонферрони.

Результаты

Все пациенты, прошедшие рандомизацию, завершили 2-недельный курс лечения. Ни один больной не выбыл вследствие развития побочных эффектов или по каким-либо иным причинам, в действительности мы не отметили каких-либо побочных эффектов лечения.

• Исходные симптомы и реакция на лечение

Как и следовало ожидать, наиболее высокие болевые показатели были отмечены исходно у пациентов с СРТК с преобладанием болей и вздутия живота. Среди подобных пациентов исходная интенсивность боли, оцененная по визуальной аналоговой шкале, составила 13 (при максимуме 20), у пациентов с преобладанием диареи - 10 и при преобладании запора - 8 баллов. Существенное снижение интенсивности болей было отмечено только среди больных с СРТК с преобладанием диареи в результате лечения гиосцином в пероральной форме или в виде суппозитория.

• Чувствительность прямой кишки

Исходные данные. В контрольной группе пороговое значение для возникновения дискомфорта или боли составило 43,6±3,2 мм рт.ст., что согласуется с данными других исследований [6]. В группе пациентов с СРТК данный показатель был значительно ниже, составив 24,08 мм рт.ст. Кроме того, нами были отмечены различия в пороговом давлении среди пациентов с разными формами СРТК, при этом данный показатель был достоверно (p<0,05) ниже среди больных с преобладанием диареи по сравнению с теми, у кого преимущественно отмечался запор или боль и вздутие живота: 19,66±4,2 vs 33,82±4,78 vs 28,17±6,7 мм рт.ст. соответственно.

Изменения на фоне лечения. После лечения пероральным гиосцином в группе пациентов с преобладанием боли и вздутия живота было отмечено повышение порога чувствительности до 34,64±4,8 мм рт.ст., и 32% пациентов достигли нормального порога чувствительности (>40 мм рт.ст.). В группе пациентов с преобладанием запора порог чувствительности вырос до 35,4±2,6 мм рт.ст., при этом ни один из пациентов не достиг нормального уровня. Наиболее выраженным эффект был среди пациентов с преобладанием диареи: у 58% больных из этой группы порог чувствительности достиг нормального уровня (p<0,05).

В результате лечения дротаверином в группе пациентов с преобладанием болей и вздутия живота порог чувствительности вырос до 34,22±4,1 мм рт.ст. В группе пациентов с преобладанием запоров порог чувствительности достоверно не изменился. У больных с преобладанием диареи порог чувствительности повысился до 36,9±2,42.

Прием плацебо (глюконат кальция) сопровождался незначительным увеличением порога чувствительности у двоих больных СРТК с преобладанием болей и вздутия живота и у одного с преобладанием диареи.

Лечение гиосцином в форме суппозитория среди пациентов с преобладанием болей и вздутия живота привело к увеличению порога чувствительности до 33,96±4,6 и у 23% этот показатель достиг нормальных значений (>40 мм рт.ст.). Среди больных с преобладанием запоров увеличение данного показателя было незначительным до 34,22±3,64 мм рт.ст., а в группе с преобладанием диареи, напротив, существенным, до 36,84±3,8 мм рт.ст. При этом ни один из пациентов в этих группах не достиг нормального уровня чувствительности.

Среди пациентов, получавших суппозитории календулы, изменений или тенденций к изменению чувствительности прямой кишки выявлено не было.

Двигательная активность толстой кишки. Среди больных с СРТК были выявлены признаки гиперсегментарной гипокинезии в 67% случаев, гипотонической гипокинезии в 24% и антиперистальтических комплексов в 9% случаев. Мы не обнаружили каких-либо различий в двигательных параметрах как между разными типами СРТК, так и до и после лечения в группах, получавших различные препараты.

Обсуждение

В данном плацебо-контролируемом исследовании была изучена взаимосвязь между клиническими эффектами двух фармакологических препаратов (гиосцина и дротаверина), а также их действием на двигательную активность и чувствительность кишки. Эти препараты принято считать спазмолитиками. Эффективность гиосцина в отношении снижения интенсивности болей при СРТК была показана в крупном плацебо-контролируемом исследовании [19], в то время как дротаверин, являющийся производным папаверина, и родственные ему вещества, такие как алверин, нашли широкое применение в качестве спазмолитических средств в акушерстве, урологии и гастроэнтерологии [20]. Основным результатом настоящего исследования стали данные о том, что оба препарата не оказывали существенного влияния на двигательную активность прямой и толстой кишки, хотя при этом оказывали благотворное клиническое действие. Гиосцин прежде всего изменял не двигательную активность кишки, а висцеральную чувствительность. Показатели двигательной активности кишки на фоне лечения менялись мало, и лишь в отдельных случаях была отмечена нормализация внутрикишечного давления, причем эти изменения не коррелировали с клинической картиной. Таким образом, данные баллонной кимографии не позволяли оценить эффективность проведенного лечения.

Исследования висцеральной чувствительности, напротив, оказались весьма информативными, повышения порога чувствительности совпадали со снижением клинической выраженности болей у пациентов.

Также следует отметить, что чем ниже был исходный порог чувствительности, тем более выраженным было его изменение вследствие лечения, что может быть объяснением низкой эффективности различных методов лечения СРТК у пациентов с преобладанием запоров. Вполне возможно, что причины повышенной висцеральной чувствительности могут различаться при разных формах СРТК, что определяет различия в эффективности лечения.

Результаты исследования висцеральной чувствительности в значительной степени зависят от того, каким методом ее оценивают. Можно предполагать, что значение имеет не только материал, из которого изготовлен баллон, но также и методика наполнения последнего. Медленное постепенное наполнение позволяет прямой кишке адаптироваться к изменениям, в то время как введение с перерывами определенных порций такой возможности не предоставляет, что может объяснять большую частоту нарушений чувствительности, выявленную в исследованиях, в которых применяли вторую методику ее оценки [21,22]. Более того, в работе Lembo и соавт., применявших методику постепенного заполнения баллона, не было выявлено различий между больными СРТК и контрольной группой [7]. Кроме особенностей собственно методики, на результаты исследования также оказывают влияние индивидуальные характеристики обследуемых, их подготовка к исследованию [23] и психологические факторы. Все это затрудняет разработку "идеальной" методики и препятствует изучению роли висцеральной гиперчувствительности в патогенезе СРТК [12]. В настоящее время метод пошагового наполнения баллона является наиболее широко применяемым в клинической практике. При этом следует отметить, что показатели порогового значения чувствительности, полученные в настоящем исследовании, согласуются с данными Bouin и соавт., которые, основываясь на большом клиническом материале, показали, что пороговое значение 40 мм рт.ст. обладает высокой чувствительностью (90,7%) и специфичностью (71,8%) в различении больных СРТК и здоровых людей [6].

Мы понимаем, что наше исследование имело ряд недостатков. Мы не применяли рандомизации, в то же время характеристики каждой группы указывают на то, что обследованные пациенты репрезентативно представляли общую популяцию больных СРТК. Кроме того, специалисты, проводившие обследования, не знали, какое лечение получали пациенты. Все это должно было снизить влияние отсутствия рандомизации на наши результаты. Также возможно, что действие принимаемых препаратов позволяло пациентам различить их, однако это нам представляется маловероятным, т.к. единственный эффективный препарат, гиосцин, обладает низкой биодоступностью и его концентрации в плазме крови находятся ниже уровней определения [24].

Таким образом, в настоящем исследовании признаки висцеральной гиперчувствительности были выявлены у всех пациентов с СРТК, однако самым низким порог чувствительности был среди пациентов с преобладанием диареи. Наиболее выраженный эффект на порог чувствительности оказывал пероральный прием гиосцина в группе пациентов с преобладанием диареи. В то же время ни один из исследованных препаратов не оказывал существенного действия на двигательную активность толстой кишки. В этой связи мы полагаем, что висцеральная гиперчувствительность, а не двигательные нарушения являются точкой приложения эффектов препаратов, относимых к группе спазмолитиков, при СРТК.

Литература
1. Drossman DA, Creed FH, Olden KW, Svediund J, Toner BB, Whitehead WE. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45 (Suppl 2): 1125-30.
2. McKcndrick MW, Read NW. Irritable bowel syndrome-post salmonella infection. J Infect 1994; 29: 1-3.
3. Neal KR, Hebden J, Spiller RC. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the irritable bowel syndrome: postal survey of patients. BMJ 1997; 314: 779-782.
4. Quigley EM. Irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease: interrelated diseases? Chin J Dig Dis 2005; 6: 122-132.
5. Quigley EM. Disturbances of motility and visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: biological markers or epiphenomenon. Gastroenterol Clin North Am 2005;34:221-233.
6. Bouin M, Plourde V, Boivin M, et ah Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity, and predictive values of pain sensory thresholds. Gastroenterology 2002; 122: 1771-1777.
7. Lembo T, Munakata J, Mertz H, et al. Evidence for the hypersensitivity of lumbar splanchnic affercnts in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1994; 107: 1686-1696.
8. Sheptulin AA. Modern notions on irritable bowel syndrome. Russian Med Magazine 2001; 9: 538-542.
9. Thompson WG, Longsireth GF, Drossman D A, Heaton KW, Irvine EJ, Muller-Lissner SA. Functional bowel disorders and functional abdominal pain.. Gut 1999; 45 (Suppl 2): 1143-47.
10. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130:1480-1491.
11. Whitehead WE, Holtkotter B, Enck P, et al. Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1990; 98: 1187-1192.
12. Mertz H, Naliboff B, Munakata J, Niazi N, Mayer EA. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome, Gastroenterology 1995; 109:40-52.
13. Whitehead WE, Crowell MD, Davidoff AL, Palsson OS, Schuster MM. Pain from rectal distension in women with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1997; 42: 796-804.
14. Gershon MD. Importance of serotonergic mechanisms in gastrointestinal motility and sensation. In: Camilleri M, Spiller RC, eds. Irritable bowel syndrome; diagnosis and treatment. Philadelphia. WB Saunders Co. 2002, pp.95-116.
15. Mertz H. Altered CNS processing of visceral pain in IBS. In: Camilleri M and Spiller RC eds. Irritable bowel syndrome; diagnosis and treatment. Philadelphia WB Saunders Co 2002, pp.55-68.
16. Bharueha AE, Camilleri M, Haydock S, et al. Effects of a serotonin 5-HT(4) receptor antagonist SB-207266 on gastrointestinal motor and sensory function in humans. Gut 2000; 47: 667-674.
17. Baranskaya EK. Abdominal pain; clinical approach to a patient and algorithm of the treatment. Phannateca 2005; 14: 49-57,
18. Podmarenkova LF. Pathways of development of motor and cumulative functions of the rectum in normal and when the sphincter apparatus is disturbed. PhD Thesis, University of Moscow, 2000.
19. Mucllcr-Lissner S, Tytgat GN, et al. Placebo- and paracetamolcontrolled study on the efficacy and tolerability of hyoscinc butylbromide in the treatment of patients with recurrent crampy abdominal pain. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1741-1748.
20. Gupta B, Nellore V, Mittal S. Drotaverine hydrochloride versus hyoscine-N-butylbromide in augmentation of labor. Int J Gynaecol Obstet2008; 100:244-247.
21. Naliboff BD, Munakata J, Fullerton S, et al. Evidence for two distinct perceptual alterations in irritable bowel syndrome. Gut 1997; 41:505-512.
22. Lembo T, Naliboff B, Munakata J, et al. Symptoms and visceral perception in patients with pain-predominant irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1320-1326.
23. Delvaux M. Do we need to perform rectal distention tests to diagnose IBS in clinical practice? Gastroenterology 2002; 122: 2075-2078.
24. Tytgat GN. Hyoscine butylbromide: a review of its use in the treatment of abdominal cramping and pain. Drugs 2007; 67: 1343-1357.